Segundo os dados da Organização Mundial de Saúde, as patologias do foro oncológico constituem, na atualidade, a segunda maior causa de morte no mundo1. Os enormes e contínuos desenvolvimentos verificados a nível terapêutico nas últimas décadas permitiram um aumento da sobrevida destes doentes; todavia, os efeitos adversos causados pelos quimioterápicos, nomeadamente a nível cardíaco, passaram a constituir uma importante causa de morbimortalidade. Estima‐se que a taxa de mortalidade entre doentes oncológicos que desenvolvem cardiotoxicidade seja elevada, com valores superiores a 60% a dois anos2; no entanto, o prognóstico pode ser positivamente alterado se houver uma prevenção e uma deteção precoce.

As antraciclinas como a doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina são os quimioterápicos mais usados na terapêutica farmacológica do cancro e constituem uma reconhecida causa de cardiotoxicidade (Tabela 1). Os efeitos agudos ou subagudos que se podem manifestar sob a forma de alterações eletrocardiográficas, arritmias ventriculares e supraventriculares, perturbação da condução cardíaca (bloqueios auriculoventriculares ou bloqueios de ramo), disfunção ventricular, aumento do peptídeo natriurético cerebral (BNP) (marcador do aumento da pré‐carga e de insuficiência cardíaca [IC]), miocardite e pericardite, podem ocorrer desde o início do tratamento até duas semanas após o término do mesmo. Estes eventos são relativamente incomuns e, na sua maioria, revertem uma semana após a suspensão do tratamento. Já a cardiotoxicidade crónica pode ser de início precoce, se decorrer no período de um ano após o término da quimioterapia, ou de início tardio, se ocorrer depois deste período. Em qualquer um dos casos, pode verificar‐se disfunção ventricular sistólica ou diastólica (Tabela 2), que poderá evoluir para cardiomiopatia grave e, inclusivamente, ser causa de morte3. Embora alguns estudos sugiram a possibilidade de, através das lesões agudas no miocárdio4, se prever o risco de desenvolvimento e gravidade de disfunção ventricular, ainda não está esclarecida a relação entre a toxicidade aguda e a crónica. A questão do diagnóstico de disfunção cardíaca relacionada com a terapêutica oncológica, que tem sido abordada em algumas publicações3,5, baseia‐se, sobretudo, na avaliação de: sintomatologia de IC, exame físico e parâmetros de função ventricular esquerda; uma dessas publicações5 poderá ser considerada referência nesta área.

Existe uma proposta de classificação para a cardiomiopatia associada ao uso de quimioterápicos, que divide os agentes antineoplásicos em dois tipos: o tipo I, onde se encontram inseridos fármacos, como as antraciclinas, que provocam essencialmente lesões irreversíveis dependentes da dose utilizada, e o tipo II, que abrange agentes como o trastuzumab, que não se encontra dependente da dose utilizada e que é, habitualmente, reversível após a descontinuação do tratamento6. Este segundo tipo não será objeto de abordagem neste artigo.

Neste trabalho, propomo‐nos a abordar possíveis estratégias a aplicar em doentes submetidos a tratamento com antraciclinas, para prevenir ou minorar os seus principais efeitos adversos a nível do cardíaco.

Dada a cardiotoxicidade das antraciclinas, todos os doentes candidatos à instituição de um tratamento quimioterápico devem ser avaliados do ponto de vista cardíaco para estabelecer um padrão basal cardiovascular, que permita a comparação durante o regime terapêutico. Esta avaliação deve incluir: elaboração de história clínica e exame físico; realização de um eletrocardiograma (avaliação do ritmo cardíaco e deteção de sinais de isquemia); exame de imagem cardíaca, habitualmente ecocardiograma transtorácico com estudo Doppler completo (Tabelas 3 e 4). Nos casos em que o ecocardiograma não seja esclarecedor, recomenda‐se a realização de ressonância magnética cardíaca (RMC). Os níveis basais de troponinas também devem ser obtidos para futuras comparações5.

Durante os regimes terapêuticos é importante monitorizar os sinais e sintomas de cardiotoxicidade (Tabela 5). O eletrocardiograma de 12 derivações pode ser rotineiramente utilizado na monitorização de arritmias cardíacas decorrentes do efeito tóxico das antraciclinas. No que diz respeito ao acompanhamento e esclarecimento da etiologia de síncopes, que se presumem decorrentes de arritmias ou de bloqueios auriculoventriculares avançados, o recurso ao registo de Holter clássico (24h) ou ao registo de eventos poderá ser útil7. A monitorização da função cardíaca, nomeadamente com ecocardiograma, é aconselhada nos doentes que se encontram a cumprir regimes com antraciclinas. O global longitudinal strain (GLS), obtido através da metodologia 2D strain‐speckle tracking, tem‐se revelado um preditor mais sensível de IC do que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)8, uma vez que, durante o tratamento com antraciclinas, a alteração do primeiro precede a diminuição do segundo5. Não obstante, na prática clínica a fração de encurtamento e a FEVE têm sido os parâmetros mais amplamente utilizados9; no entanto, pela sua «fragilidade», a fração de encurtamento tem vindo a ser menos validada neste contexto. Estas medidas, por se encontrarem dependentes da pré e pós‐carga, não são tão sensíveis na deteção precoce da doença cardíaca pré‐clínica. Diversos estudos sugerem que a avaliação da função diastólica por eco‐Doppler pode constituir um método de deteção precoce de cardiotoxicidade10,11. Na presença de uma FEVE <53% e GLS abaixo do limite do normal (Tabela 6), e/ou níveis aumentados de troponinas, é aconselhável o encaminhamento para consulta de Cardiologia, para que seja efetuada uma avaliação conjunta do risco versus benefício do tratamento antineoplásico5. No decorrer do regime terapêutico com antraciclinas, considera‐se que uma diminuição da FEVE em relação ao valor basal se encontra associada ao aumento do risco de eventos cardíacos. Já no que diz respeito ao GLS, apesar de uma redução, relativa ao valor basal, de ‐8% parecer desprovida de significado, uma redução superior a ‐15% é, muito provavelmente, sinónimo de cardiotoxicidade5. No entanto, para comprovar o diagnóstico, torna‐se essencial a sua confirmação, por repetição do estudo duas a três semanas após primeira deteção. Com o uso da RMC é possível detetar alterações miocárdicas subtis e aumento do volume extracelular, achados consistentes com edema ou fibrose difusa. Apesar de este ser um método bastante sensível e reprodutível para a medição da função cardíaca e caraterização do tecido miocárdico, tem disponibilidade limitada e custo elevado12. Já a angiografia com radionuclídeos é um método disponível e reprodutível mas, como expõe os doentes a radiações ionizantes, contribuindo para um aumento da dose cumulativa de radiação, especialmente quando a medição periódica é requerida, e fornece informação limitada da função diastólica e da morfologia valvular, não deverá ser o método de eleição12. A biópsia endomiocárdica surge como o exame de maior sensibilidade e especificidade na deteção e monitorização dos efeitos adversos provocados pelas antraciclinas5. Com este método é possível visualizar‐se a perda de miofibrilas, a vacuolização do citoplasma, dilatação do retículo sarcoplasmático, aumento do número de lisossomas e edema das mitocôndrias12. No entanto, o caráter invasivo deste procedimento limita o seu uso na prática clínica. Os biomarcadores têm sido validados em diversos estudos, uma vez que constituem não só métodos específicos de deteção de dano cardiovascular, mas também permitem a determinação da extensão e reversibilidade do mesmo. Assim, enquanto o aumento dos níveis de troponina T e I é um indicador de lesão nos cardiomiócitos, os níveis de BNP e de porção N‐terminal do proBNP (NT‐proBNP) podem refletir um aumento do stress miocárdio13,14. Daí que, segundo a literatura, a elevação das troponinas pode ser considerada uma medida precoce de deteção de cardiotoxicidade, ao passo que o BNP parece ser menos consistente. Por último, refere‐se que, no caso de a dose de antraciclinas administradas exceder os 240mg/m2, é aconselhável a realização de avaliações cardíacas antes da administração de ciclos adicionais (Figura 1).

Figura 1.

Iniciação de um regime potencialmente associado a cardiotoxicidade por antraciclinas.

Eco2D: ecocardiograma 2D; Eco3D: ecocardiograma 3D; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; GLS: global longitudinal strain; LIN: limite inferior do normal.

(0.3MB).

A redução da cardiotoxicidade das antraciclinas associada à manutenção da eficácia terapêutica pode ser obtida através de medidas de prevenção não farmacológicas e farmacológicas.

Uma das opções para a redução dos efeitos adversos cardíacos das antraciclinas é a alteração da apresentação do fármaco ou a associação com outras substâncias, como, por exemplo, os derivados lipossomais31. Em estudos que compararam a eficácia da doxorrubicina com a doxorrubicina encapsulada em lisossomas, apesar de não se observarem diferenças na taxa de resposta tumoral, na sobrevida global ou no tempo livre de progressão, verificou‐se que a incidência de IC e de DSVE era inferior nos doentes tratados com a formulação lisossomal. Para além disso, este grupo apresentava menor incidência de outros efeitos adversos, nomeadamente de neutropenia, náuseas, vómitos e diarreia32. Dado o seu elevado custo, estes fármacos não são utilizados com frequência e a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a sua administração apenas para o cancro do ovário, sarcoma de Kaposi associado à síndrome da imunodeficiência adquirida e mieloma múltiplo após um ano de tratamento não responsivo a outros fármacos33.

A administração concomitante de dexrazoxane nos regimes terapêuticos antitumorais manifesta‐se como um mecanismo cardioprotetor, prevenindo o aumento das troponinas e reduzindo a incidência de IC34. Alguns autores atribuíam o efeito cardioprotetor deste quelante do ferro à redução da quantidade de ferro intracelular, o que poderia reduzir a formação de radicais livres induzida pela administração de antraciclinas34. No entanto, estudos efetuados com outros quelantes do ferro não se demostraram eficazes na cardioproteção35,36. Tem, também, sido sugerido que o efeito cardioprotetor do dexrazoxane se deve, não só à antagonização da formação do complexo de clivagem da topoisomerase II, como também à rápida degradação da topoisomerase II beta, sugerindo o envolvimento desta enzima na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina37. Quando se avaliou a eficácia da dexrazoxane num estudo com mais 200 crianças com LLA, verificou‐se que limitava a elevação da troponina T em ambos os sexos38, e que tinha efeito atenuador na redução da fração de encurtamento do VE e na manutenção do rácio espessura‐dimensão do VE a cinco anos, mas apenas em crianças do sexo feminino39. Mais recentemente, foram reportados três casos de adultos que realizavam tratamento antineoplásico para o cancro da mama em combinação com dexrazoxane e que desenvolveram leucemia mieloide aguda. No entanto, dois estudos comparativos, placebo versus dexrazoxane, em crianças com LLA seguidas durante cinco e dez anos, não revelaram diferenças na incidência de malignidade secundária40,41. Apesar disso, e tendo por base os efeitos adversos detetados, a FDA e a European Medicines Agency restringiram o uso de dexrazoxane a adultos do sexo feminino, com cancro da mama metastático, tratados com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300mg/m2 e que beneficiariam de tratamento adicional com antraciclinas42.

A cardioproteção conferida pelos bloqueadores‐beta (BB) sobre a toxicidade da quimioterapia parece advir do seu efeito antioxidante e das suas propriedades antiapoptóticas, sendo um exemplo de destaque o carvedilol43. Este fármaco tem mostrado resultados promissores na diminuição da incidência de cardiomiopatia induzida por antraciclinas, preservando a função sistólica e diastólica. Em crianças, o carvedilol limitou a elevação da troponina I e aumentou, quer a fração de encurtamento quer o pico sistólico de strain rate global44. Segundo alguns estudos, os BB e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), dos quais falaremos de seguida, poderiam prevenir a remodelação verificada na IC através da redução da resposta adrenérgica45,46. Contudo, não foram observados efeitos cardioprotetores, quer no tratamento com metoprolol quer no tratamento com enalapril47.

Os IECA e os antagonistas do recetor da angiotensina (ARA) têm mostrado propriedades cardioprotetoras, através de mecanismos potenciais, como a redução do stress oxidativo, a limitação da remodelação do ventrículo esquerdo (VE) e a diminuição da apoptose48. Em crianças, e quando administrado por pelo menos dois anos após o término do regime antineoplásico, o enalapril não demonstrou benefícios na limitação do stress telessistólico da parede ventricular esquerda, nem na diminuição da fração de encurtamento em crianças com DSVE provocada por antraciclinas49. Contrariamente, em adultos tratados com altas doses de antraciclinas, este fármaco revelou eficácia na prevenção da IC e na prevenção do declínio de parâmetros de avaliação da função cardíaca como a FEVE50. Estudos em ratos knock‐out para o gene do recetor tipo I da angiotensina tipo II evidenciaram que a doxorrubicina não provoca cardiotoxicidade neste animais e que a administração de ARA em ratos pode prevenir a cardiomiopatia induzida pela daunorrubicina48. Apesar de só serem conhecidos dois estudos aleatorizados abordando a função dos ARA, foi demonstrado que o valsartan é capaz de prevenir o prolongamento agudo do intervalo QT corrigido, a dilatação diastólica do VE e a elevação do BNP, durante uma semana de quimioterapia, embora sem efeitos na FEVE51 e que o telmisartan é capaz de prevenir a diminuição do pico de strain rate durante a administração de altas doses de antraciclinas52. No entanto, são necessários mais estudos, com tempo de seguimento superior, para que essa eficácia seja comprovada.

As estatinas têm mostrado propriedades antioxidantes e anti‐inflamatórias53. Estudos em modelos animais revelaram que a fluvastatina é capaz de atenuar o efeito cardiotóxico induzido pelas antraciclinas, reduzindo o stress oxidativo, aumentando a expressão da enzima antioxidante mitocondrial superóxido dismutase 2, contribuindo, assim, para menor inflamação cardíaca53. Num ensaio clínico, onde foi avaliada a eficácia do tratamento contínuo com estatinas em doentes com cancro da mama, em tratamento com antraciclinas, verificou‐se que a incidência de IC era inferior com o uso desses fármacos54. Noutro estudo efetuado em doentes com FEVE previamente normal, que foram submetidos a tratamento antineoplásico com antraciclinas, observou‐se, após seis meses, que a FEVE se mantinha inalterada nos doentes tratados com atorvastatina, em comparação com redução de 8% no grupo controlo55.

Deve, e como ideia final, ser salientado que a evidência da eficácia da prevenção farmacológica é, atualmente, ainda pouco consistente, pelo que a principal estratégia preventiva continua a residir na adequada avaliação prévia dos doentes e na monitorização, seleção e adaptação da dose da terapêutica antioncológica.

Após o desenvolvimento de sinais ou sintomas de IC ou da diminuição da FEVE, decorrentes da cardiotoxicidade, o tratamento deve ser feito com base nas guidelines das sociedades científicas56. Apesar da seleção do tratamento a ser aplicado nestas circunstâncias ser importante, um estudo demostrou que o fator preponderante no sucesso diz respeito ao intervalo de tempo decorrido entre o tratamento antineoplásico e o início da instituição da terapêutica para a IC, uma vez que, se este intervalo for superior a seis meses, parece não se verificar recuperação completa da FEVE57.

Encontram‐se, atualmente, em curso diversos estudos com o objetivo de avaliar o grau de proteção conferido por determinadas estratégias terapêuticas, farmacológicas ou não, na prevenção da toxicidade induzida por antraciclinas (Tabela 8). Será necessário, no entanto, um período de alguns anos para que sejam conhecidos os respetivos resultados. Torna‐se, ainda, premente a criação de guidelines, cientificamente reconhecidas, que orientem na avaliação e monitorização clínica destes doentes.

O aumento da sobrevida dos doentes submetidos a tratamentos antineoplásicos e o consequente incremento da incidência de cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas estimulam a necessidade de investigar e comprovar os exatos mecanismos que levam a efeitos adversos verificados a nível cardíaco, para que estes sejam evitados. A investigação adicional permitirá que planos de prevenção, específicos e validados, sejam estabelecidos.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.