Estudo retrospetivo, descritivo e correlacional do Centro Hospitalar Universitário do Algarve com doentes admitidos com o diagnóstico de SCA no serviço de Cardiologia de 1 de outubro de 2010 a 31 de agosto de 2014. O score CRUSADE foi calculado para cada doente e foi avaliada a capacidade de predição de hemorragia major intra‐hospitalar (HMIH). Foram avaliados os preditores de HMIH.

Foram incluídos 2818 doentes com o diagnóstico de síndrome coronária aguda com evolução inferior a 48h. O diagnóstico de EAM foi definido como a presença de dor torácica ou equivalente anginoso nas últimas 48h associada a alterações eletrocardiográficas isquémicas (desvios do segmento ST ou ondas T negativas) e elevação de troponina acima do valor de referência. O diagnóstico de angina instável foi definido pela presença de dor torácica ou equivalente anginoso associada ou não a alterações eletrocardiográficas isquémicas na ausência de elevação de troponina acima do valor de referência.

Foram excluídos os doentes com EAM após procedimentos de revascularização (EAM tipo 4 e 5) e com EAM tipo 2 (classificação de acordo com a redefinição de Enfarte do Miocárdio de 2007da Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force)11.

Na análise da capacidade preditiva do score CRUSADE, dos 2818 doentes foram excluídos 203 (7,2%) devido à impossibilidade de calcular o respetivo score.

Foram colhidos dados demográficos (idade e género), antecedentes pessoais relevantes (antecedentes de EAM, insuficiência cardíaca, intervenção coronária percutânea [ICP], cirurgia de revascularização miocárdica, hemorragia, angina de peito, doença pulmonar obstrutiva crónica [DPOC] e neoplasia), fatores de risco cardiovascular (hipertensão arterial [HTA], diabetes, dislipidemia e tabagismo atual). Foram avaliados dados relacionados com o internamento, nomeadamente dados clínicos na admissão (pressão arterial sistólica, frequência cardíaca e hematócrito), dados da coronariografia (acesso vascular e feitura de angioplastia), fração de ejeção ventricular esquerda, tipo de SCA (EAM com elevação do segmento ST, EAM sem elevação do segmento ST, EAM de localização indeterminada e angina instável), medicação administrada (ácido acetilsalicílico [AAS], clopidogrel, ticagrelor, enoxaparina, heparina não fracionada, fondaparinux, varfarina, inibidor das glicoproteínas IIb/IIIa.

A clearance de creatinina foi estimada com a fórmula de Cockcroft‐Gault.12

A doença vascular foi definida por antecedentes de doença arterial periférica e/ou acidente vascular cerebral.

Mortalidade intra‐hospitalar (MIH) foi definida como morte de qualquer causa ocorrida durante o internamento por SCA.

Os endpoints deste estudo correspondem à avaliação da capacidade preditiva do score CRUSADE de HMIH e à determinação dos preditores independentes de HMIH.

A hemorragia major intra‐hospitalar (HMIH) foi definida segundo a classificação de GUSTO como a ocorrência de hemorragia intracraniana ou hemorragia com compromisso hemodinâmico requerendo intervenção13. O score CRUSADE foi calculado para cada doente através das oito variáveis (hematócrito basal, taxa de filtração glomerular, frequência cardíaca na admissão, pressão arterial sistólica na admissão, sinais de insuficiência cardíaca na admissão, género, história de doença vascular e diabetes mellitus). Foram estabelecidas cinco categorias de risco de hemorragia grave durante o internamento segundo os pontos de corte e intervalos definidos pelos investigadores do CRUSADE7, designadamente muito baixo risco (pontuação inferior a 20), baixo (21 a 30 pontos), moderado (31 a 40 pontos), elevado (41 a 50 pontos) e muito elevado (superior a 50).

Foi efetuada análise descritiva para a caracterização do perfil amostral. As variáveis contínuas são apresentadas como média e desvio padrão. As variáveis categóricas são apresentadas em número (percentagem). Para cada doente foi calculado o score CRUSADE.

A capacidade preditiva do score CRUSADE na nossa população foi testada por análise da área abaixo da curva (AUC) Receiver Operating Characteristic (ROC)14 e a calibração do modelo pelo teste de Hosmer‐Lemeshow (H‐L)15. Com o teste H‐L, um modelo terá uma calibração adequada se o valor de p não for significativo.

Para averiguação da existência de associação entre variáveis de natureza categórica aplicou‐se o teste de qui‐quadrado, na presença de uma variável contínua aplicou‐se o teste t de Student.

Para aferição de preditores de hemorragia major intra‐hospitalar aplicou‐se uma regressão logística binária. Considerou‐se como nível de significância de 95% com um valor p inferior a 0,05. A análise estatística foi feita com o software IBM SPSS Statistics (version 20.0).

As características basais da população do estudo estão apresentadas na Tabela 1.

Foram incluídos 2818 doentes com SCA, 73,9% do género masculino, com idade média de 66 ± 13 anos. Na admissão hospitalar, os doentes tinham um hematócrito médio de 41±5%, frequência cardíaca média de 77±18 bpm, pressão arterial sistólica média de 139±30mmHg, taxa de filtração glomerular média de 81±37ml/min e 10,9% apresentavam sinais de insuficiência cardíaca. O diagnóstico de admissão mais frequente foi o EAM sem elevação de ST (48,4%), seguido do EAM com elevação de ST (44,4%). Foi feita coronariografia em 75,3% dos doentes, 91,5% através de acesso vascular radial e 58,3% foram submetidos a angioplastia coronária. Relativamente à terapêutica antitrombótica no internamento, 96,8% dos doentes receberam aspirina, 73% clopidogrel, 2,8% ticagrelor e 47,9% fondaparinux.

Durante o internamento, 113 (4,0%) doentes faleceram e 52 (1,8%) apresentaram HMIH.

A hemorragia estimada pelo score CRUSADE para a nossa população foi de 7,1%, valor estatisticamente diferente do que obtivemos (p<0,001) (Tabela 2). A incidência de HMIH nas diferentes categorias do score CRUSADE foi de 0,5% na de muito baixo risco (taxa estimada pelo score de 3,1%); 1,5% na de baixo (estimada de 5,5%); 1,6% na de moderado (estimada de 8,6%); 5,5% na de elevado (estimada de 11,9%) e 4,4% na de muito elevado (estimada de 19,5%) (Tabela 3). A capacidade preditiva do score CRUSADE na nossa população foi moderada, com uma área abaixo da curva ROC de 0,73 (Figura 1).

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Figura 1.

Curva Receiver Operating Characteristic (ROC) do score CRUSADE na predição de hemorragia major na nossa população.

(0.08MB).

O endpoint HMIH associou‐se às seguintes variáveis: idade mais avançada (p=0,01), HTA (p=0,029), angina de peito (p=0,01), hemorragia prévia (p <0,001), DPOC (p=0,021), neoplasia (p <0,001), frequência cardíaca mais elevada na admissão (p <0,001), menor valor de hemoglobina (p=0,005), acesso vascular femoral (p <0,001) e menor fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) na alta hospitalar (p <0,001). A HMIH associou‐se a maior mortalidade intra‐hospitalar (15,4% versus 3,8%; p <0,001) (Tabela 4).

Quando incluídas em análise multivariada todas as associações significativas previamente referidas, a idade mais avançada (p=0,027), o acesso vascular femoral (p=0,004), a frequência cardíaca mais elevada (p=0,047) e a toma de ticagrelor durante o internamento (p=0,027) foram preditores de HMIH (Tabela 5).

No nosso estudo, a taxa de HMIH foi de 1,8%. Na literatura, a incidência de HMIH varia entre 1‐10%, cuja variabilidade é secundária a vários fatores, como são exemplo diferenças nas características dos doentes, terapêuticas concomitantes e diferentes definições de hemorragia usadas3.

A taxa de HMIH obtida foi significativamente inferior à esperado pelo score CRUSADE (7,1%) para a nossa população (p <0,001). Quando comparadas as várias categorias de risco, verificou‐se que o score CRUSADE sobrestimou a taxa de HMIH em todas as categorias. Observaram‐se maiores diferenças nas categorias de risco mais elevadas (risco moderado, elevado e muito elevado). Esses resultados podem ser explicados pela evidência de que a taxa de HMIH nos doentes com SCA tem reduzido ao longo do tempo, apesar do uso de terapêuticas farmacológicas e de intervenção mais agressivas. Fox et al., entre 2000 e 2007, reportaram uma redução significativa nas taxas de hemorragia de 2,6% para 1,8% nos doentes com SCA (p <0,001)16. Vários fatores poderão ter contribuído para esses resultados, como são exemplo a melhoria da técnica da cateterização cardíaca, o uso de cateteres de menor calibre, o uso do acesso vascular radial, melhor seleção da terapêutica antitrombótica ou alteração do limiar para transfusão de concentrado eritrocitário16. É reconhecido que os doentes com HMIH apresentam pior prognóstico, com maior risco de mortalidade intra‐hospitalar16,17. No estudo de Spencer et al., com 40 087 doentes com SCA, a HMIH associou‐se a maior mortalidade intra‐hospitalar (21% versus 6%, p <0,001)17. No nosso estudo, a HMIH também se associou a maior mortalidade (15,4% versus 3,8%, p <0,001). A HMIH tem um impacto negativo no prognóstico dos doentes com SCA, é necessário implantar estratégias para a sua redução. Não obstante, vários preditores de hemorragia são também preditores de eventos isquêmicos, o que dificulta a obtenção da máxima eficácia anti‐isquémica com mínimo risco hemorrágico7,10.

Na nossa população, a capacidade preditora do score CRUSADE para HMIH foi aceitável, com uma área abaixo da curva ROC de 0,73. No entanto, esse resultado não é ótimo. Abu‐Assi et al. avaliaram a performance do score CRUSADE numa coorte de 4500 doentes com SCA e objetivaram um poder discriminatório de 0,80 na predição de hemorragia major9. Similarmente, Manzano‐Fernández et al. em 1587 doentes com SCA relataram um poder discriminatório de 0,791. Contrariamente, outras séries reportaram um pior poder discriminatório. Ariza‐Solé et al., em 1976 doentes com SCA, determinaram um poder discriminatório de 0,7018. Amador et al., em 516 doentes com SCA sem elevação de ST, objetivaram uma AUC de 0,6119. Em determinados subgrupos de populações, como são exemplo os doentes com idade superior a 75 anos, os que não fizeram coronariografia e os anticoagulados previamente, foi demonstrado que o score CRUSADE tem uma capacidade preditiva muito modesta com AUC inferiores a 0,709,20,21. Na verdade, relativamente aos doentes sob estratégia conservadora, o desempenho do CRUSADE foi modesto na população na qual foi desenvolvido o score, com uma AUC de 0,687. Desse modo, verifica‐se uma importante heterogeneidade no poder discriminatório do score CRUSADE nos doentes com SCA. Vários fatores podem contribuir para essas diferenças e dificultar a avaliação do risco hemorrágico, como são exemplo a idade, as comorbilidades, a terapêutica antitrombótica instituída, a estratégia escolhida (invasiva ou conservadora) ou o acesso vascular da coronariografia. É necessário desenvolver um score adequado à prática clínica atual que permita a correta, personalizada e acessível estratificação dos doentes com SCA.

No nosso estudo determinámos como preditores independentes de HMIH a idade mais avançada, a frequência cardíaca mais elevada na admissão, o acesso vascular via femoral e a toma de ticagrelor durante o internamento.

Como referido previamente, os doentes com SCA são heterogéneos o que condiciona a determinação de diferentes preditores em diferentes populações de doentes. O estudo de Mehran et al. com 17421 doentes com SCA determinou sete preditores de hemorragia, nomeadamente género feminino, idade avançada, creatinina sérica elevada, contagem de leucócitos, anemia e uso de heparina não fracionada com inibidor GP IIb/IIIa22. Moscucci et al., no registo GRACE com 24.045 doentes com SCA, identificaram como preditores género feminino, idade avançada, insuficiência renal e história prévia de hemorragia23. Nikolsky et al., além da idade, do género feminino e da insuficiência renal, determinaram a anemia pré‐existente, administração de heparina de baixo peso molecular nas 48h antes da ICP e o uso de balão intra‐aórtico como preditores de hemorragia24. Apesar de as diferenças na incidência e na definição de hemorragia entre os estudos, a idade, o género feminino e a insuficiência renal são variáveis frequentemente identificadas2,22,23. No nosso estudo, o ticagrelor foi preditor de HMIH. Esse resultado tem de ser interpretado no contexto de que apenas 2,8% dos doentes tomaram esse fármaco. No estudo PLATO25, a toma de ticagrelor demonstrou reduzir a mortalidade cerebrovascular e cardiovascular, o EAM e o AVC, mas associou‐se a maior taxa de hemorragia major não relacionada com cirurgia de revascularização miocárdica comparativamente ao clopidogrel (4,5% versus 3,8%; p=0,03) 25.

No nosso estudo, 91,5% dos doentes fizeram coronariografia por acesso vascular radial, valor que é superior a outras séries publicadas que avaliaram a aplicabilidade do CRUSADE e que reportaram taxas entre 64‐83,1%1,9,18,26. Na análise multivariada, o acesso vascular femoral foi preditor independente de HMIH (p=0,004), resultado que está de acordo com a evidência clínica mais recente27,28. No entanto, importa salientar que esse resultado tem de ser interpretado no contexto de que apenas 8,5% dos doentes fizeram coronariografia por acesso vascular femoral. Nos doentes submetidos a ICP, a hemorragia major periprocedimento é uma complicação possível com incidência de 1,7‐3,5% nas séries mais contemporâneas29–31. Várias séries mostraram que o acesso vascular radial está associado a menor taxa de complicações hemorrágicas periprocedimento comparativamente ao acesso femoral32–35. O estudo RIVAL reportou redução das complicações vasculares major nos doentes com SCA com o uso do acesso radial (1,4% versus 3,7%; p <0,0001)35. No entanto, relativamente à mortalidade os resultados não foram consistentes, tendo‐se verificado redução dela nos doentes com EAM com elevação de ST, mas não nos doentes com SCA sem elevação de ST35. Mais recentemente, o estudo MATRIX mostrou que o uso do acesso radial reduziu a taxa de complicações hemorrágicas e a mortalidade global dos doentes com SCA (EAM com elevação de ST e no EAM sem elevação de ST) comparativamente ao acesso femoral27. Nesse contexto, as guidelines europeias recomendam o uso do acesso vascular radial com classe de recomendação I, nível de evidência A10.

No nosso estudo, a elevada taxa de uso de acesso vascular radial poderá ter contribuído para uma menor taxa de HMIH observada na nossa população. A não inclusão do tipo de acesso vascular é uma limitação do score CRUSADE.

Quanto ao uso de inibidores de IGP IIb/IIIa, em 49% dos nossos doentes foi administrado esse fármaco, valor comparativamente superior a outras séries publicadas (5,7‐40,2%)1,9,18,19,37. Salienta‐se que na maioria dos nossos doentes apenas foi administrado bólus de eptifibatide durante a coronariografia, sem a perfusão do fármaco após angioplastia, facto que poderá ter contribuído para a reduzida taxa de complicações hemorrágicas periprocedimento. A evidência científica demonstrou que nos doentes com SCA sem elevação de ST submetidos a ICP o uso de IGP conduziu à redução de eventos isquémicos, principalmente através da redução reenfarte, embora com aumento da taxa de hemorragia6,38. O estudo HORIZONS‐AMI, ao demonstrar superioridade da bivalirudina sobre a heparina combinada com IGP IIb/IIIa nos doentes submetidos a ICP primária, com a redução significativa da taxa de hemorragia e redução da mortalidade a 30 dias, conduziu à diminuição do uso dos IGP IIb/IIIa39. Atualmente, as guidelines europeias apenas contemplam o uso dos IGP IIb/IIIa na SCA para situações de bailout ou na presença de complicações trombóticas (IIa,C)10,40. Contrariamente, as guidelines americanas defendem que em doentes com SCA sem elevação de ST de elevado risco e não adequadamente pré‐tratados com ticagrelor ou clopidogrel a administração de um IGP IIb/IIIa no momento da ICP é útil (I,A). Ainda no grupo de doentes com SCA sem elevação de ST de elevado risco, naqueles que foram tratados com heparina não fracionada e pré‐tratados adequadamente com clopidogrel ou ticagrelor, é razoável administrar IGP (IIa,B)6. Realça‐se que os nossos doentes fizeram preferencialmente um inibidor do recetor P2Y12 durante ou após a angioplastia, dado que também poderá ter contribuído para uma menor taxa de hemorragia major. Segundo as guidelines atuais, os doentes com SCA devem receber pré‐tratamento com um inibidor P2Y126,10,40. Contudo, no caso do SCA sem elevação de ST, a evidência científica recente tem questionado o pré‐tratamento41,42, como é exemplo o estudo ACCOAST42, que demonstrou que o pré‐tratamento com prasugrel não reduziu a taxa de eventos isquémicos e conduziu ao aumento da taxa de complicações hemorrágicas.

É reconhecido que a terapêutica antitrombótica, peça fundamental no tratamento anti‐isquémico da SCA, condiciona um maior risco hemorrágico. Os doentes com SCA constituem uma população muito heterogénea e consequentemente, para uma prescrição judiciosa, é necessário estratificar o seu risco isquémico e hemorrágico de modo a obter a mesma eficácia com redução dos efeitos indesejados31. No entanto, na última década, verificaram‐se modificações importantes na abordagem e na estratégia terapêutica dos doentes com SCA. Essas alterações podem ter modificado o valor preditivo dos scores de risco10. Desse modo, torna‐se premente desenvolver ferramentas para estratificar o risco hemorrágico com o objetivo de privilegiar estratégias que reduzam a taxa de hemorragia e consequentemente melhorem o prognóstico desses doentes9.