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tem acompanhado o crescimento da despesa em sa&#250;de<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo este investimento na sa&#250;de traduz&#8208;se numa melhoria dos seus indicadores&#44; onde se destaca o aumento da esperan&#231;a m&#233;dia de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o obstante&#44; existe uma maior consciencializa&#231;&#227;o de que os recursos em sa&#250;de dispon&#237;veis para os procedimentos m&#233;dicos&#44; incluindo a terap&#234;utica farmacol&#243;gica&#44; s&#227;o cada vez mais limitados&#46; Como tal&#44; as avalia&#231;&#245;es econ&#243;micas visam racionalizar estes recursos direcionando&#8208;os eficientemente para onde s&#227;o mais necess&#225;rios&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; neste contexto que surge a an&#225;lise custo&#8208;efetividade&#44; uma ferramenta que visa comparar o custo de uma interven&#231;&#227;o de sa&#250;de com os ganhos em sa&#250;de esperados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Esta interven&#231;&#227;o pode ser entendida como qualquer atividade que usa recursos financeiros ou humanos e que tem como objetivo melhorar a sa&#250;de&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fibrilha&#231;&#227;o auricular &#40;FA&#41; &#233; a arritmia mais frequente na pr&#225;tica clinica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; O peso que esta patologia representa&#44; em termos de morbilidade e mortalidade&#44; mas tamb&#233;m em termos econ&#243;micos&#44; &#233; substancial&#46; A preven&#231;&#227;o do acidente vascular cerebral &#40;AVC&#41; pela administra&#231;&#227;o de anticoagulantes &#233; um dos principais objetivos no tratamento de doentes com FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; A FA est&#225; associada a um estado pr&#243;&#8208;tromb&#243;tico&#44; resultante da estase sangu&#237;nea intra&#8208;auricular e de doen&#231;a card&#237;aca estrutural&#44; conduzindo a uma predisposi&#231;&#227;o para a forma&#231;&#227;o de trombos&#44; particularmente no ap&#234;ndice auricular esquerdo&#46; Este estado pr&#243;&#8208;tromb&#243;tico predisp&#245;e ao embolismo card&#237;aco&#44; fazendo com que os doentes tenham um risco cerca de cinco vezes superior de AVC e embolismo sist&#233;mico&#44; em compara&#231;&#227;o com os indiv&#237;duos sem FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; A terap&#234;utica com anticoagulantes &#233; a pedra angular para a preven&#231;&#227;o e tratamento das doen&#231;as tromboemb&#243;licas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Os novos anticoagulantes orais &#40;ACO&#41; representam um novo paradigma&#44; j&#225; que apresentam uma maior facilidade de uso&#44; bem como perfis farmacol&#243;gicos mais favor&#225;veis&#46; T&#234;m ainda um in&#237;cio de a&#231;&#227;o mais r&#225;pido e uma resposta anticoagulante mais previs&#237;vel&#44; conseguindo eliminar a necessidade de serem monitorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram realizados ensaios cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> com quatro agentes para a preven&#231;&#227;o do AVC em doentes com FA n&#227;o valvular&#44; que revelaram uma diminui&#231;&#227;o ou taxas semelhantes de tromboembolismo&#44; hemorragia grave e efeitos adversos quando comparados com varfarina ou aspirina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;12</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resultado&#44; uma aplica&#231;&#227;o ampla destes novos agentes pode conduzir a um aumento significativo dos doentes corretamente anticoagulados&#44; muitos dos quais n&#227;o recebiam sequer qualquer terap&#234;utica devido &#224;s inconveni&#234;ncias e desvantagens dos antagonistas da vitamina K &#40;AVK&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todavia&#44; sem meios adequados de controlo do n&#237;vel de coagula&#231;&#227;o&#44; a seguran&#231;a e efic&#225;cia da aplica&#231;&#227;o destes novos f&#225;rmacos a longo prazo&#44; o tratamento de doentes com m&#250;ltiplas comorbilidades e polimedicados&#44; exigir&#225; estudos observacionais mais extensos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A falta de ant&#237;dotos&#44; de testes laboratoriais fi&#225;veis&#44; de evid&#234;ncia de seguran&#231;a na pr&#225;tica cl&#237;nica do mundo real e o custo elevado t&#234;m sido apontados como limita&#231;&#245;es importantes &#224; sua utiliza&#231;&#227;o generalizada&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo <span class="elsevierStyleBold">A</span> Review of Cost E<span class="elsevierStyleBold">FF</span>ectiveness of Novel <span class="elsevierStyleBold">OR</span>al Anticoagulant <span class="elsevierStyleBold">D</span>rugs &#40;AFFORD&#41; &#233; uma revis&#227;o sistem&#225;tica dos estudos de custo&#8208;efetividade dos novos ACO na preven&#231;&#227;o do AVC na FA&#44; com descri&#231;&#227;o dos resultados principais&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Identifica&#231;&#227;o de estudos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A identifica&#231;&#227;o de estudos foi conseguida atrav&#233;s do uso de uma frase de pesquisa&#44; &#171;&#40;&#91;adults AND humans&#93; AND &#91;&#171;new oral anticoagulants&#187; OR &#171;new oral anticoagulation&#187; OR &#171;novel oral anticoagulants&#187; OR &#171;novel oral anticoagulation&#187; OR &#171;newer oral anticoagulants&#187; OR &#171;newest oral anticoagulants&#187; OR &#171;new generation oral anticoagulants&#187; OR &#171;oral direct thrombin inhibitor&#42;&#187; 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que foram analisados pela leitura dos resumos e dos manuscritos&#44; quando apropriado&#44; com o objetivo de selecionar os estudos realizados em popula&#231;&#245;es adultas que comparassem os novos ACO e os anticoagulantes tradicionais&#44; atrav&#233;s de uma an&#225;lise de custo&#8208;efetividade&#46; Foram exclu&#237;dos 414 estudos que n&#227;o reuniam as condi&#231;&#245;es descritas e 52 estudos publicados somente sob a forma de resumo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s elimina&#231;&#227;o dos estudos duplicados foram selecionados 23 artigos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m destes&#44; foram selecionados mais quatro estudos publicados sob a forma de artigo que n&#227;o apareceram na pesquisa nas bases de dados&#44; quando se utilizou aquela frase de pesquisa&#46; Tr&#234;s estudos foram encontrados nas refer&#234;ncias bibliogr&#225;ficas dos manuscritos analisados e outro foi encontrado em pesquisas anteriores no <span class="elsevierStyleItalic">Pubmed&#46;</span></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Colheita de dados</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados colhidos relativos ao modelo farmacoecon&#243;mico inclu&#237;ram&#58; 1&#41; o pa&#237;s&#59; 2&#41; as compara&#231;&#245;es prim&#225;rias &#8211; o novo ACO estudado e as doses&#44; o anticoagulante comparador e os respetivos custos di&#225;rios&#59; 3&#41; a estrutura do modelo e assun&#231;&#245;es&#44; como modelos progenitores&#44; a perspetiva do estudo&#59; 4&#41; os resultados do modelo incluindo o custo incremental&#44; os anos de vida ajustados para a qualidade &#40;AVAQ&#41; e o r&#225;cio custo&#8208;efetividade incremental &#40;RCEI&#41;&#44; o limite pr&#233;&#8208;fixado &#224; disponibilidade a pagar &#40;LPFDP&#41; por ano de vida ou por AVAQ ganho e as an&#225;lises de sensibilidade&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Avalia&#231;&#227;o da qualidade dos estudos</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A qualidade dos estudos foi avaliada pelos investigadores&#44; atrav&#233;s da disponibilidade dos dados pr&#233;&#8208;definidos nos modelos dos estudos selecionados&#44; que est&#227;o inclu&#237;dos nos crit&#233;rios da escala <span class="elsevierStyleItalic">Quality of Health Economic Studies</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A natureza descritiva da presente revis&#227;o sistem&#225;tica n&#227;o se enquadrou numa an&#225;lise estat&#237;stica formal&#46; As caracter&#237;sticas e os resultados dos modelos farmacoecon&#243;micos selecionados foram apresentados de forma qualitativa&#44; com suporte nos valores de custo incremental&#44; AVAQ&#44; RCEI&#44; LPFDP e percentagem nas an&#225;lises de sensibilidade&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para cada f&#225;rmaco foram calculadas as m&#233;dias e os desvios padr&#227;o dos RCEI por AVAQ&#44; ap&#243;s convers&#227;o em euros&#44; quando apropriado&#44; utilizando a taxa cambial em 16&#47;05&#47;2014&#58; 1 d&#243;lar americano &#40;USD&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7321 euros&#59; 1 d&#243;lar canadiano &#40;CAD&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6736 euros&#59; 1 libra esterlina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2267 euros&#59; 1 franco su&#237;&#231;o &#40;CFH&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;819 euros&#59; 1 rand sul&#8208;africano &#40;ZAR&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0708 euros&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos 27 estudos selecionados na pesquisa efetuada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;40</span></a>&#44; a maioria &#233; oriunda da Europa&#44; com 11 estudos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;18&#44;19&#44;21&#44;22&#44;24&#44;26&#8211;29&#44;33</span></a> e dos Estados Unidos da Am&#233;rica &#40;EUA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;20&#44;31&#44;32&#44;34&#8211;36&#44;38&#44;39</span></a>&#44; com dez estudos&#46; Com origem no Canad&#225; foram encontrados tr&#234;s estudos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;27&#44;30</span></a> e ainda dois da China<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;30</span></a> e outro da &#193;frica do Sul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As perspetivas mais seguidas nestes estudos foram do ponto de vista do sistema de sa&#250;de &#40;11 estudos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19&#44;21&#44;24&#44;26&#44;29&#44;33&#44;35</span></a>&#44; do pagador &#40;nove estudos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25&#8211;27&#44;30&#44;33&#44;37&#44;39&#44;40</span></a> e da sociedade &#40;tr&#234;s estudos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;36&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O modelo escolhido pela grande maioria dos estudos &#40;93&#37;&#41; foi o modelo de Markov<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;17&#44;19&#8211;21&#44;23&#8211;40</span></a>&#46; Al&#233;m deste modelo&#44; um estudo utilizou um modelo de simula&#231;&#227;o discreta de eventos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> e foi realizado um estudo observacional prospetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O dabigatrano foi o f&#225;rmaco mais estudado nesta indica&#231;&#227;o espec&#237;fica e foi analisado individualmente em 67&#37; dos estudos apurados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;31</span></a>&#46; O apixabano foi analisado de forma particular em tr&#234;s estudos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a> e o rivaroxabano em dois<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Todos os restantes compararam pelo menos dois dos novos anticoagulantes com a varfarina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;40</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O comparador mais utilizado foi a varfarina&#44; na sua dose ajustada&#44; sendo que a maior parte considerou o impacto da variabilidade no controlo do INR nos seus resultados&#46; Apenas os estudos de Pletscher et al&#46;&#44; que utilizou o fenprocoumon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; e o de Lee et al&#46;&#44; que utilizou a aspirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; n&#227;o utilizaram a varfarina como comparador&#46; O primeiro estudo utilizou o fenprocoumon por ser o AVK mais utilizado na Su&#237;&#231;a&#44; pa&#237;s de onde &#233; oriundo este estudo&#46; O segundo estudo baseou&#8208;se nos resultados do ensaio cl&#237;nico AVERROES&#44; que comparou o apixabano com a aspirina em doentes com FA intolerantes aos AVK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em geral&#44; todos os estudos apontaram para a exist&#234;ncia de custo&#8208;efetividade por parte dos novos ACO&#44; uma vez que os RCEI ficaram bastante abaixo dos LPFDP&#44; tra&#231;ados pelos autores do estudo&#44; mas em geral concordantes com os definidos pelos sistemas de sa&#250;de espec&#237;ficos&#44; como limite para a comparticipa&#231;&#227;o ou reembolso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; A m&#233;dia dos RCEI por AVAQ foram de 30 405<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 101 euros para o dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 17 566<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 902 euros para o dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 8102<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3252 euros para o dabigatrano ajustado &#224; idade&#44; 11 897<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3341 euros para o apixabano e 17 960<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 005 euros para o rivaroxabano&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A tend&#234;ncia que se observou nos estudos em que o dabigatrano foi analisado em separado &#233; que este anticoagulante na dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg foi mais custo&#8208;efetivo&#44; apesar da variabilidade verificada nas diversas an&#225;lises de sensibilidade&#46; O mesmo se observou na dose ajustada &#224; idade &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x&#47;dia para os doentes com idade inferior a 80 anos e 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x&#47;dia para os restantes&#41; que demonstrou custo&#8208;efetividade em todas as an&#225;lises que a inclu&#237;ram<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17&#44;21&#44;25&#8211;27&#44;29&#44;40</span></a>&#46; A dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al&#233;m de ter&#44; regra geral&#44; um custo incremental mais elevado&#44; n&#227;o foi custo&#8208;efetiva em 43&#37; dos modelos que a analisaram em separado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;23&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi tamb&#233;m inclu&#237;da na revis&#227;o sistem&#225;tica uma an&#225;lise custo&#8208;efetividade realizada em Portugal&#44; sobre a utiliza&#231;&#227;o do dabigatrano na preven&#231;&#227;o do AVC na FA&#44; que utilizou nos seus c&#225;lculos&#44; quer dados econ&#243;micos quer custos de terap&#234;utica praticados no nosso pa&#237;s&#46; Esta an&#225;lise concluiu de forma clara que a utiliza&#231;&#227;o do dabigatrano na pr&#225;tica cl&#237;nica portuguesa &#233; custo&#8208;efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No caso do rivaroxabano&#44; como anteriormente referido&#44; foram analisados dois estudos&#44; um norte&#8208;americano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> e outro belga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; e ambos mostraram que este agente foi custo&#8208;efetivo na maioria das simula&#231;&#245;es realizadas nas an&#225;lises de sensibilidade&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No que se refere aos tr&#234;s estudos espec&#237;ficos do apixabano&#44; todos realizados nos EUA&#44; este associou&#8208;se a poupan&#231;a no modelo que o comparou com a aspirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> e noutro modelo que usou a varfarina como comparador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; No terceiro modelo revelou custo&#8208;efetividade em 62&#37; das simula&#231;&#245;es nas an&#225;lises de sensibilidade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos estudos em que os tr&#234;s novos ACO foram comparados em simult&#226;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a>&#44; os resultados apontam para que o apixabano seja o mais custo&#8208;efetivo&#44; seguido pelo dabigatrano e rivaroxabano&#46; Nos modelos de Coyle et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> e de Harrington et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> a conclus&#227;o &#233; suportada pelo custo incremental e pela an&#225;lise da sensibilidade&#46; No modelo de Deitelzweig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> o custo incremental foi negativo para os tr&#234;s ACO&#44; indicando gera&#231;&#227;o de poupan&#231;a&#44; mas o valor foi mais elevado para o apixabano&#46; No modelo de Kansal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> para a realidade canadiana o dabigatrano foi mais custo&#8208;efetivo do que o rivaroxabano &#40;RCEI 6889CAN&#47;AVAQ vs&#46; 22475CAN&#47;AVAQ&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discuss&#227;o</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os novos ACO mostraram ter vantagens farmacol&#243;gicas quando comparados com os anticoagulantes tradicionais&#44; que se traduziram geralmente em benef&#237;cios cl&#237;nicos nos numerosos ensaios em diversos cen&#225;rios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;12</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A presente revis&#227;o sistem&#225;tica surge num contexto em que esta inova&#231;&#227;o farmacol&#243;gica se come&#231;a a manifestar com uma utiliza&#231;&#227;o mais ampla destes novos agentes na pr&#225;tica clinica&#46; Por serem terap&#234;uticas mais dispendiosas&#44; acarretam um maior peso em termos de custos para os sistemas de sa&#250;de e para os seus benefici&#225;rios&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo AFFORD pretende agregar os estudos de an&#225;lise econ&#243;mica dos novos ACO publicados&#44; para perceber se h&#225; custo&#8208;efetividade&#44; ou seja&#44; se os ganhos em sa&#250;de superam o custo desta nova terap&#234;utica&#46; Este estudo inclui pela primeira vez na metodologia de uma revis&#227;o sistem&#225;tica de an&#225;lises de custo efetividade&#44; o c&#225;lculo da m&#233;dia da sua vari&#225;vel mais importante&#44; o ICER por AVAQ&#44; ap&#243;s convers&#227;o em euros dos estudos referidos a outras moedas&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estes estudos s&#227;o oriundos de diferentes partes do globo&#44; estando representados pa&#237;ses da Am&#233;rica&#44; Europa&#44; &#193;frica e &#193;sia&#44; que apresentam diferentes modelos econ&#243;micos&#44; diferentes perspetivas econ&#243;micas para a sua realiza&#231;&#227;o&#44; diversos comparadores&#44; pre&#231;os vari&#225;veis das terap&#234;uticas&#44; diferentes formas de apresenta&#231;&#227;o do resultado final e ainda diversos limites de disponibilidade para pagar&#46; Por este motivo&#44; um dos desafios na avalia&#231;&#227;o comparativa dos diferentes modelos consistiu na variabilidade das metodologias utilizadas&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar desta variabilidade&#44; os resultados s&#227;o consistentes e demostraram custo&#8208;efetividade dos novos ACO face &#224;s terap&#234;uticas convencionais mais utilizadas&#44; neste caso a varfarina na preven&#231;&#227;o do AVC na FA&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesta revis&#227;o sistem&#225;tica&#44; os novos ACO que mais se destacam s&#227;o o dabigatrano e o apixabano&#46; O primeiro &#233; o que possui maior n&#250;mero de estudos&#44; relacionado com o facto de ser o mais antigo&#46; &#201; importante mencionar que os resultados dos estudos agora analisados est&#227;o intimamente relacionados com os resultados dos ensaios cl&#237;nicos&#46; No estudo RE&#8208;LY&#44; a utiliza&#231;&#227;o do dabigatrano na FA mostrou superioridade da dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg em termos de efic&#225;cia e da dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg na seguran&#231;a&#44; em compara&#231;&#227;o com a varfarina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; O dabigatrano na dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg e na dose ajustada &#224; idade foi sempre custo&#8208;efetivo e mostrou superioridade em percentagem elevada&#44; acima de 80&#37;&#44; nas simula&#231;&#245;es das an&#225;lises de sensibilidade&#46; O apixabano mostrou superioridade&#44; tanto em efic&#225;cia como em seguran&#231;a&#44; no estudo ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; em compara&#231;&#227;o com a varfarina&#44; e no estudo AVERROES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; em compara&#231;&#227;o com a aspirina&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; dif&#237;cil comparar os resultados dos estudos que analisam os tr&#234;s f&#225;rmacos em separado&#44; porque s&#227;o an&#225;lises realizadas a partir de estudos e de ensaios cl&#237;nicos com metodologias diferentes&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os modelos estudados na preven&#231;&#227;o do AVC na FA adotaram diferentes perspetivas&#44; como pagador&#44; sistema de sa&#250;de ou sociedade&#46; As perspetivas do pagador e do sistema de sa&#250;de podem ser consideradas perspetivas coincidentes&#44; uma vez que a perspetiva do pagador pode incluir companhias de seguros&#44; entidades patronais ou o pr&#243;prio governo que &#233; quem gere o sistema de sa&#250;de na maior parte dos pa&#237;ses&#46; J&#225; a perspetiva da sociedade &#233; mais ampla porque considera o benef&#237;cio para a comunidade como um todo&#46; Teoricamente&#44; todos os custos diretos e indiretos s&#227;o inclu&#237;dos na avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica realizada a partir de uma perspetiva social<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A presente revis&#227;o sistem&#225;tica inclui tr&#234;s estudos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a> em que os novos ACO foram analisados em simult&#226;neo&#44; o que permitiu estabelecer uma hierarquia em termos de desempenho farmacoecon&#243;mico&#46; Embora sejam an&#225;lises tamb&#233;m diferentes entre si&#44; todas apontam um resultado id&#234;ntico&#58; os novos ACO s&#227;o custo&#8208;efetivos e o apixabano &#233; o mais custo&#8208;efetivo&#44; seguido do dabigatrano e do rivaroxabano&#46; No estudo de Deitelzweig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> &#233; referido que os tr&#234;s t&#234;m um custo incremental negativo pelo que geram poupan&#231;a&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro ponto comum entre a maior parte destes estudos &#233; o do modelo utilizado na an&#225;lise econ&#243;mica&#46; O modelo de Markov foi empregue em mais de 90&#37; dos estudos analisados e consiste num modelo estat&#237;stico que permite simular a evolu&#231;&#227;o dos doentes em ciclos de tempo at&#233; ao fim da sua vida&#46; Em cada ciclo temporal &#233; aplicada uma determinada probabilidade de ocorr&#234;ncia mutuamente exclusiva dos eventos mais importantes para a popula&#231;&#227;o em estudo&#46; Podem ser utilizados diferentes desenhos deste modelo e tamb&#233;m diferentes adapta&#231;&#245;es consoante a realidade de cada pa&#237;s ou consoante a orienta&#231;&#227;o do pr&#243;prio estudo econ&#243;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo AFFORD tem tamb&#233;m algumas limita&#231;&#245;es que devem ser referidas&#46; Desde logo as compara&#231;&#245;es indiretas entre os novos ACO devem ser encaradas com reserva devido &#224;s diferentes metodologias utilizadas nos ensaios cl&#237;nicos de efic&#225;cia e seguran&#231;a&#46; Tamb&#233;m n&#227;o existem guias internacionais padronizadas para a realiza&#231;&#227;o de an&#225;lises econ&#243;micas&#44; o que coloca obst&#225;culos a uma avalia&#231;&#227;o comparativa e precisa entre os diferentes modelos econ&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Esta padroniza&#231;&#227;o &#233; necess&#225;ria&#44; pois a preocupa&#231;&#227;o crescente com a conten&#231;&#227;o de custos e racionaliza&#231;&#227;o dos recursos em sa&#250;de&#44; origina uma prolifera&#231;&#227;o de an&#225;lises econ&#243;micas que&#44; para poderem ser compar&#225;veis&#44; devem obedecer a regras universais&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outra limita&#231;&#227;o importante que pode ser apontada ao AFFORD &#233; o facto de alguns autores dos estudos inclu&#237;dos nesta revis&#227;o sistem&#225;tica serem funcion&#225;rios dos laborat&#243;rios de onde s&#227;o oriundos os f&#225;rmacos estudados&#44; o que gera potenciais conflitos de interesse&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclus&#227;o</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em conclus&#227;o&#44; o estudo AFFORD demostrou que os novos ACO s&#227;o custo&#8208;efetivos em compara&#231;&#227;o com as estrat&#233;gias antitromb&#243;ticas convencionais&#44; apesar de o seu elevado custo&#46; Esta ela&#231;&#227;o &#233; verdadeira quer nos mais diversos contextos geogr&#225;ficos e sociais quer adotando diferentes metodologias de an&#225;lise farmacoecon&#243;mica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investiga&#231;&#227;o n&#227;o se realizaram experi&#234;ncias em seres humanos e&#47;ou animais&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflito de interesses</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pa&#237;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Novo ACO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pre&#231;o novo ACO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pre&#231;o comparador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Perspetiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">LPFDP e an&#225;lise de sensibilidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Freeman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 45 372<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQDabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;80&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 51 229<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;80&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kansal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 4831<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&#47;AVAQ &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80 anosRCEI&#58; 7&#46;090<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&#47;AVAQ &#8211;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&#47;AVAQProbabilidade do dabigatrano ser o mais custo&#8208;efetivo&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80 anos&#58; 98&#37;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80 anos&#58; 63&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Shah et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 21 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 150 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQDabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg n&#227;o &#233; custo&#8208;efetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 20 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 86 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#233; custo&#8208;efetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sorensen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canad&#225;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 2178<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CADRCEI&#58; 10 440<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQDabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;82&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 4210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CADRCEI&#58; 29 994<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;42&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 1655<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD041<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;81&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pink et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Modelo de simula&#231;&#227;o de eventos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 43 074<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&#47;AVAQDabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dominante vs&#46; 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; 76&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 23 082<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dominante vs&#46; varfarina&#58; 94&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gonz&#225;lez&#8208;Juanatey et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espanha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 4851<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI&#58; 17 581<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQDabigatrano dominante&#58;96&#44;4&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adcock et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sociedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 12 286<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQDabigatrano dominante para custo di&#225;rio &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Langkilde e Overgaard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dinamarca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 1866<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI &#8211; 6950<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQDabigatrano &#233; custo&#8208;efetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ali e Bailey<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg e 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudo observacional prospetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo dos ACO para prevenir um AVC&#47;ano&#58; varfarina 6219<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&#59; dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 28 086&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163; e dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 25 181<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#163;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">You et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">China&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 16 909<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; dominado pelo dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQDabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;1&#44;6&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 7057<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 13 810<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;50&#44;6&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Wouters et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&#233;lgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 879<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI&#58; 2807<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47; AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQDabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;99&#44;85&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bergh et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#193;frica do Sul&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 19 037<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZARRCEI&#58; 93 290<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ZAR&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Davidson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Su&#233;cia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sociedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 2212<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI&#58; 7742<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQDabigatrano &#233; custo&#8208;efetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pletscher et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Su&#237;&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fenprocoumon 2&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 25 108<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&#47;AVAQProbabilidade do dabigatrano ser o mais custo&#8208;efetivo&#58; 84&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 9702<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Probabilidade do dabigatrano ser o mais custo&#8208;efetivo&#58; 95&#44;8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 10 215<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CFH&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Probabilidade do dabigatrano ser o mais custo&#8208;efetivo&#58; 97&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Andrikopoulos et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gr&#233;cia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 4996<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI&#58;16 653<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 4218<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI&#58; 11 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQDabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#233; custo&#8208;efetivo em 87&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Miguel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Portugal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sociedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 2978<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI&#58; 8409<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQDabigatrano &#233; custo&#8208;efetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">China&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;3&#8208;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; 68 333<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;evento prevenido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;03&#8208;0&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RCEI&#58; dabigatrano dominante &#40;&#8211;34 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;evento prevenido&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kamel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 9000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 25 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQDabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;87&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&#47; sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 5912<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI &#8211; 27 498<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQRivaroxabano custo&#8208;efetivo&#58;80&#44;1&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kleintjens et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B&#233;lgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 828<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;RCEI&#58; 8809<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47; AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAQRivaroxabano custo&#8208;efetivo&#58;87&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aspirina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 9151<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI &#8211; 16 205<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQApixabano custo&#8208;efetivo&#58;87&#44;5&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sistema de sa&#250;de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; &#8211;8934<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQApixabano custo&#8208;efetivo&#58;80&#44;1&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kamel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sociedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 3200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 11 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQApixabano custo&#8208;efetivo&#58;62&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Coyle et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canad&#225;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov &#43; meta&#8208;an&#225;lise&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo Incremental&#58; 4184<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CADRCEI&#58; 66 354<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQDabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;1&#44;6&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 2866<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CADRCEI&#58; 20 797<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;50&#44;8&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 3396<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CADRCEI&#58; 55 757<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxabano custo&#8208;efetivo&#58;2&#44;1&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 3346<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CADRCEI&#58; 24&#46;312<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano custo&#8208;efetivo&#58;44&#44;1&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Harrington et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sociedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 4906<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 3190<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQDabigatrano custo&#8208;efetivo&#58;40&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 925<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 11 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxabano custo&#8208;efetivo&#58;14&#44;9&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 7513<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USDRCEI&#58; 15 026<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano custo&#8208;efetivo&#58;45&#44;1&#37; das simula&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deitelzweig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EUA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; &#8211;179<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rivaroxabano 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; &#8211;89<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Apixabano 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; &#8211;485<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>USD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kansal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canad&#225;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dabigatrano ajustado &#224; idade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pagador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Markov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Custo incremental&#58; 1579<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;doenteRCEI&#58; 6889<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CAD&#47;AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação da revista
Vol. 34. Núm. 3.
Páginas 179-191 (março 2015)
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Vol. 34. Núm. 3.
Páginas 179-191 (março 2015)
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Revisão sistemática das análises custo‐efetividade dos novos anticoagulantes orais na prevenção do acidente vascular cerebral na fibrilhação auricular
Systematic review of cost‐effectiveness analyses of novel oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation
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João Ferreiraa,
Autor para correspondência
joao.ferreira.pd@gmail.com

Autor para correspondência.
, Ana Mircob
a Farmacêutico, Lisboa, Portugal
b Serviços Farmacêuticos, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal
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Tabelas (1)
Tabela 1. Características e resultados dos estudos de custo‐efetividade dos novos ACO na prevenção do AVC na FA
Resumo
Introdução e objetivos

Os novos anticoagulantes orais são opções emergentes para a prevenção e tratamento das doenças tromboembólicas. São cada vez mais usados na prática clínica pela facilidade do seu uso e pelos seus benefícios clínicos, mas a sua utilização mais generalizada carece de demonstração de custo‐efetividade. O objetivo do estudo A Review of Cost EFFectiveness of Novel ORal Anticoagulant Drugs (AFFORD) consistiu na realização de uma revisão sistemática dos estudos de custo‐efetividade dos novos anticoagulantes orais na prevenção do acidente vascular cerebral (AVC) na fibrilhação auricular não valvular (FA).

Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática da literatura nas bases de dados Pubmed, Embase, Scopus, Cochrane e Web of Knowledge para identificar todos os estudos de custo‐efetividade dos novos anticoagulantes orais na prevenção do AVC na FA.

Resultados

A pesquisa selecionou 27 estudos, 18 com dabigatrano, três com apixabano, dois com rivaroxabano e quatro com pelo menos dois destes fármacos. Os rácios custo‐efetividade incremental por anos de vida ajustados para qualidade foram de 30 405±16 101 euros para o dabigatrano 110mg, 17 566±16 902 euros para o dabigatrano 150mg, 8102±3252 euros para o dabigatrano ajustado à idade, 11 897±3341 euros para o apixabano e 17 960±12 005 euros para o rivaroxabano.

Conclusões

A presente revisão sistemática demonstra que os novos anticoagulantes orais são custo‐efetivos para a prevenção do AVC na FA.

Palavras‐chave:
Novos anticoagulantes orais
Apixabano
Dabigatrano
Edoxabano
Rivaroxabano
Custo‐efetividade
Fibrilhação auricular
Abstract
Introduction and Objectives

Novel oral anticoagulants are emerging options for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. They are increasingly used in clinical practice due to their simplicity of use and clinical benefits, but an important step is to evaluate their cost‐effectiveness. The aim of the AFFORD study (A Review of Cost EFFectiveness of Novel ORal Anticoagulant Drugs) was to perform a systematic review of cost‐effectiveness studies of novel oral anticoagulants for stroke prevention in non‐valvular atrial fibrillation (AF).

Methods

A systematic review of the literature was conducted by searching the PubMed, Embase, Scopus, Cochrane and Web of Knowledge databases to identify all cost‐effectiveness studies of novel oral anticoagulants for stroke prevention in AF.

Results

The search identified 27 studies, 18 with dabigatran, three with apixaban, two with rivaroxaban and four with at least two of these drugs. The incremental cost‐effectiveness ratios were 30 405±16 101 euros per quality‐adjusted life‐year (QALY) for dabigatran 110 mg, 17 566±16 902 euros/QALY for dabigatran 150 mg, 8102±3252 euros/QALY for age‐adjusted dabigatran, 11 897±3341 euros/QALY for apixaban and 17 960±12 005 euros/QALY for rivaroxaban.

Conclusion

The present systematic review demonstrates that novel oral anticoagulants are cost‐effective for stroke prevention in AF.

Keywords:
Novel oral anticoagulants
Apixaban
Dabigatran
Edoxaban
Rivaroxaban
Cost‐effectiveness
Atrial fibrillation
Abreviaturas
ACO

Anticoagulantes orais

AVAQ

Ano de vida ajustado para qualidade

AVC

Acidente vascular cerebral

AVK

Antagonistas da vitamina K

CAD

Dólar canadiano

CFH

Franco suíço

FA

Fibrilhação auricular

LPFDP

Limite pré‐fixado à disponibilidade a pagar

PIB

Produto interno bruto

RCEI

Rácio custo‐efetividade incremental

USD

Dólar americano

ZAR

Rand sul‐africano

Texto Completo
Introdução

As despesas em saúde têm crescido a um ritmo superior ao da criação de riqueza na maior parte dos países desenvolvidos. Em Portugal, a despesa do Estado em saúde per capita cresceu de 0,3 euros em 1972 para 989,4 euros em 20121. A despesa total passou de 2,8 em 1972 para 10 403,5 milhões de euros em 2012. Esta despesa correspondeu a 0,2% do produto interno bruto (PIB) em 1972 e cresceu para 6,3% do PIB em 2012. A despesa do Estado com medicamentos, que correspondeu a cerca de 17% da despesa total em saúde em 2010, tem acompanhado o crescimento da despesa em saúde1.

Todo este investimento na saúde traduz‐se numa melhoria dos seus indicadores, onde se destaca o aumento da esperança média de vida2.

Não obstante, existe uma maior consciencialização de que os recursos em saúde disponíveis para os procedimentos médicos, incluindo a terapêutica farmacológica, são cada vez mais limitados. Como tal, as avaliações económicas visam racionalizar estes recursos direcionando‐os eficientemente para onde são mais necessários.

É neste contexto que surge a análise custo‐efetividade, uma ferramenta que visa comparar o custo de uma intervenção de saúde com os ganhos em saúde esperados3. Esta intervenção pode ser entendida como qualquer atividade que usa recursos financeiros ou humanos e que tem como objetivo melhorar a saúde.

A fibrilhação auricular (FA) é a arritmia mais frequente na prática clinica4. O peso que esta patologia representa, em termos de morbilidade e mortalidade, mas também em termos económicos, é substancial. A prevenção do acidente vascular cerebral (AVC) pela administração de anticoagulantes é um dos principais objetivos no tratamento de doentes com FA5. A FA está associada a um estado pró‐trombótico, resultante da estase sanguínea intra‐auricular e de doença cardíaca estrutural, conduzindo a uma predisposição para a formação de trombos, particularmente no apêndice auricular esquerdo. Este estado pró‐trombótico predispõe ao embolismo cardíaco, fazendo com que os doentes tenham um risco cerca de cinco vezes superior de AVC e embolismo sistémico, em comparação com os indivíduos sem FA5. A terapêutica com anticoagulantes é a pedra angular para a prevenção e tratamento das doenças tromboembólicas6. Os novos anticoagulantes orais (ACO) representam um novo paradigma, já que apresentam uma maior facilidade de uso, bem como perfis farmacológicos mais favoráveis. Têm ainda um início de ação mais rápido e uma resposta anticoagulante mais previsível, conseguindo eliminar a necessidade de serem monitorizados6.

Foram realizados ensaios clínicos de fase III com quatro agentes para a prevenção do AVC em doentes com FA não valvular, que revelaram uma diminuição ou taxas semelhantes de tromboembolismo, hemorragia grave e efeitos adversos quando comparados com varfarina ou aspirina7–12.

Como resultado, uma aplicação ampla destes novos agentes pode conduzir a um aumento significativo dos doentes corretamente anticoagulados, muitos dos quais não recebiam sequer qualquer terapêutica devido às inconveniências e desvantagens dos antagonistas da vitamina K (AVK)4,5.

Todavia, sem meios adequados de controlo do nível de coagulação, a segurança e eficácia da aplicação destes novos fármacos a longo prazo, o tratamento de doentes com múltiplas comorbilidades e polimedicados, exigirá estudos observacionais mais extensos6. A falta de antídotos, de testes laboratoriais fiáveis, de evidência de segurança na prática clínica do mundo real e o custo elevado têm sido apontados como limitações importantes à sua utilização generalizada.

O estudo A Review of Cost EFFectiveness of Novel ORal Anticoagulant Drugs (AFFORD) é uma revisão sistemática dos estudos de custo‐efetividade dos novos ACO na prevenção do AVC na FA, com descrição dos resultados principais.

MétodosIdentificação de estudos

A identificação de estudos foi conseguida através do uso de uma frase de pesquisa, «([adults AND humans] AND [«new oral anticoagulants» OR «new oral anticoagulation» OR «novel oral anticoagulants» OR «novel oral anticoagulation» OR «newer oral anticoagulants» OR «newest oral anticoagulants» OR «new generation oral anticoagulants» OR «oral direct thrombin inhibitor*» OR «new oral thrombin inhibitor*» OR «oral factor Xa inhibitor*» OR «orally active factor Xa inhibitor» OR «orally active thrombin inhibitor» OR rivaroxaban* OR dabigatran* OR apixaban* OR edoxaban*] AND [«cost‐effectiveness analysis» OR «cost‐effectiveness study» OR «cost‐effective» OR «cost‐effectiveness»] AND [«atrial fibrillation])», que foi utilizada em cinco bases de dados diferentes e consensuais no meio científico – Pubmed, Embase, Scopus, Cochrane e Web of Knowledge – para que pudessem ser encontrados estudos que estivessem integrados no objetivo deste estudo.

Pela pesquisa descrita anteriormente foram obtidos 533 estudos (Figura 1), que foram analisados pela leitura dos resumos e dos manuscritos, quando apropriado, com o objetivo de selecionar os estudos realizados em populações adultas que comparassem os novos ACO e os anticoagulantes tradicionais, através de uma análise de custo‐efetividade. Foram excluídos 414 estudos que não reuniam as condições descritas e 52 estudos publicados somente sob a forma de resumo.

Figura 1.

Resultados da identificação de estudos.

(0.15MB).

Após eliminação dos estudos duplicados foram selecionados 23 artigos.

Além destes, foram selecionados mais quatro estudos publicados sob a forma de artigo que não apareceram na pesquisa nas bases de dados, quando se utilizou aquela frase de pesquisa. Três estudos foram encontrados nas referências bibliográficas dos manuscritos analisados e outro foi encontrado em pesquisas anteriores no Pubmed.

Colheita de dados

Os dados colhidos relativos ao modelo farmacoeconómico incluíram: 1) o país; 2) as comparações primárias – o novo ACO estudado e as doses, o anticoagulante comparador e os respetivos custos diários; 3) a estrutura do modelo e assunções, como modelos progenitores, a perspetiva do estudo; 4) os resultados do modelo incluindo o custo incremental, os anos de vida ajustados para a qualidade (AVAQ) e o rácio custo‐efetividade incremental (RCEI), o limite pré‐fixado à disponibilidade a pagar (LPFDP) por ano de vida ou por AVAQ ganho e as análises de sensibilidade.

Avaliação da qualidade dos estudos

A qualidade dos estudos foi avaliada pelos investigadores, através da disponibilidade dos dados pré‐definidos nos modelos dos estudos selecionados, que estão incluídos nos critérios da escala Quality of Health Economic Studies13.

Análise estatística

A natureza descritiva da presente revisão sistemática não se enquadrou numa análise estatística formal. As características e os resultados dos modelos farmacoeconómicos selecionados foram apresentados de forma qualitativa, com suporte nos valores de custo incremental, AVAQ, RCEI, LPFDP e percentagem nas análises de sensibilidade.

Para cada fármaco foram calculadas as médias e os desvios padrão dos RCEI por AVAQ, após conversão em euros, quando apropriado, utilizando a taxa cambial em 16/05/2014: 1 dólar americano (USD)=0,7321 euros; 1 dólar canadiano (CAD)=0,6736 euros; 1 libra esterlina=1,2267 euros; 1 franco suíço (CFH)=0,819 euros; 1 rand sul‐africano (ZAR)=0,0708 euros.

Resultados

Dos 27 estudos selecionados na pesquisa efetuada (Tabela 1)14–40, a maioria é oriunda da Europa, com 11 estudos15,18,19,21,22,24,26–29,33 e dos Estados Unidos da América (EUA)14,16,20,31,32,34–36,38,39, com dez estudos. Com origem no Canadá foram encontrados três estudos17,27,30 e ainda dois da China23,30 e outro da África do Sul25.

Tabela 1.

Características e resultados dos estudos de custo‐efetividade dos novos ACO na prevenção do AVC na FA

Estudo  País  Novo ACO  Preço novo ACO  Comparador  Preço comparador  Perspetiva  Modelo  Resultados  LPFDP e análise de sensibilidade 
Freeman et al.14  EUA  Dabigatrano 110mg  8USD  Varfarina  1,07USD  Sistema de saúde  Markov  RCEI: 45 372USD/AVAQ  50 000USD/AVAQDabigatrano custo‐efetivo:80% das simulações 
    Dabigatrano 150mg  8USD          RCEI: 51 229USD/AVAQ  Dabigatrano custo‐efetivo:80% das simulações 
Kansal et al.15  GB  Dabigatrano ajustado à idade*  2,52£  Varfarina  0,04£  Sistema de saúde  Markov  RCEI: 4831£/AVAQ <80 anosRCEI: 7.090£/AVAQ –≥80 anos  20 000£/AVAQProbabilidade do dabigatrano ser o mais custo‐efetivo<80 anos: 98%>80 anos: 63% 
Shah et al.16  EUA  Dabigatrano 110mg  8,88USD  Varfarina  0,49USD  Sistema de saúde  Markov  Custo incremental: 21 300USDRCEI: 150 000USD/AVAQ  50 000USD/AVAQDabigatrano 110mg não é custo‐efetivo 
    Dabigatrano 150mg  8,88USD          Custo incremental: 20 700USDRCEI: 86 000USD/AVAQ  Dabigatrano 150mg é custo‐efetivo 
Sorensen et al.17  Canadá  Dabigatrano ajustado à idade*  3,2CAD  Varfarina  0,6CAD  Sistema de saúde  Markov  Custo incremental: 2178CADRCEI: 10 440CAD/AVAQ  30 000CAD/AVAQDabigatrano custo‐efetivo:82% das simulações 
    Dabigatrano 110mg  3,2CAD          Custo incremental: 4210CADRCEI: 29 994CAD/AVAQ  Dabigatrano custo‐efetivo:42% das simulações 
    Dabigatrano 150mg  3,2CAD          Custo incremental: 1655CAD041USD/AVAQ  Dabigatrano custo‐efetivo:81% das simulações 
Pink et al.18  GB  Dabigatrano 110mg  2,52£  Varfarina  0,11£  ‐  Modelo de simulação de eventos  RCEI: 43 074£/AVAQ  20 000£/AVAQDabigatrano 150mg dominante vs. 110mg: 76% das simulações 
    Dabigatrano 150mg            RCEI: 23 082£/AVAQ  Dabigatrano 150mg dominante vs. varfarina: 94% das simulações 
González‐Juanatey et al.19  Espanha  Dabigatrano 150mg  3,03€  Varfarina  0,05€  Sistema de saúde  Markov  Custo incremental: 4851€RCEI: 17 581€/AVAQ  30 000€/AVAQDabigatrano dominante:96,4% das simulações 
Adcock et al.20  EUA  Dabigatrano 150mg  8USD  Varfarina  ND  Sociedade  Markov  RCEI: 12 286USD/AVAQ  50 000USD/AVAQDabigatrano dominante para custo diário <13USD 
Langkilde e Overgaard21  Dinamarca  Dabigatrano ajustado à idade*  2,63€  Varfarina  0,26€  Sistema de saúde  Markov  Custo incremental: 1866RCEI – 6950€/AVAQ  30 000€/AVAQDabigatrano é custo‐efetivo 
Ali e Bailey22  GB  Dabigatrano 110mg e 150mg  2,4£  Varfarina  0,08£  ND  Estudo observacional prospetivo  Custo dos ACO para prevenir um AVC/ano: varfarina 6219£; dabigatrano 110mg 28 086,5£ e dabigatrano 150mg 25 181£  ND 
You et al.23  China  Dabigatrano 110mg  8USD  Varfarina  1USD  Pagador  Markov  Custo incremental: 16 909USDRCEI: dominado pelo dabigatrano 150mg  50 000USD/AVAQDabigatrano custo‐efetivo:1,6% das simulações 
    Dabigatrano 150mg  8USD          Custo incremental: 7057USDRCEI: 13 810USD/AVAQ  Dabigatrano custo‐efetivo:50,6% das simulações 
Wouters et al.24  Bélgica  Dabigatrano 150mg  2,68€  Varfarina  0,32€  Sistema de saúde  Markov  Custo incremental: 879€RCEI: 2807€/ AVAQ  20 000€/AVAQDabigatrano custo‐efetivo:99,85% das simulações 
Bergh et al.25  África do Sul  Dabigatrano ajustado à idade*  24,66ZAR  Varfarina  1,2ZAR  Pagador  Markov  Custo incremental: 19 037ZARRCEI: 93 290ZAR/AVAQ  ND 
Davidson et al.26  Suécia  Dabigatrano ajustado à idade*  2,82€  Varfarina  2,12€  Sociedade  Markov  Custo incremental: 2212€RCEI: 7742€/AVAQ  50 000€/AVAQDabigatrano é custo‐efetivo 
Pletscher et al.27  Suíça  Dabigatrano 110mg  4CFH  Fenprocoumon 2,25mg  0,21CFH  Pagador  Markov  RCEI: 25 108CFH/AVAQ  50 000CFH/AVAQProbabilidade do dabigatrano ser o mais custo‐efetivo: 84% 
    Dabigatrano 150mg  4CFH          RCEI: 9702CFH/AVAQ  Probabilidade do dabigatrano ser o mais custo‐efetivo: 95,8% 
    Dabigatrano ajustado à idade*  4CFH          RCEI: 10 215CFH/AVAQ  Probabilidade do dabigatrano ser o mais custo‐efetivo: 97,7% 
Andrikopoulos et al.28  Grécia  Dabigatrano 110mg  2,72€  Varfarina  0,04€  Pagador  Markov  Custo incremental: 4996€RCEI:16 653€/AVAQ   
    Dabigatrano 150mg  2,72€          Custo incremental: 4218€RCEI: 11 400€/AVAQ  50 000€/AVAQDabigatrano 150mg é custo‐efetivo em 87% das simulações 
Miguel et al.29  Portugal  Dabigatrano ajustado à idade*  2,53€  Varfarina  0,08€  Sociedade  Markov  Custo incremental: 2978€RCEI: 8409€/AVAQ  30 000€/AVAQDabigatrano é custo‐efetivo 
Chang et al.30  China  Dabigatrano  2,3‐2,5USD  Varfarina  1,3USD  Pagador  Markov  RCEI: 68 333USD/evento prevenido  ND 
    Dabigatrano  1,7USD  Varfarina  0,03‐0,04USD      RCEI: dabigatrano dominante (–34 350USD/evento prevenido)   
Kamel et al.31**  EUA  Dabigatrano 150mg  6,75USD  Varfarina  1,04USD  ND  Markov  Custo incremental: 9000USDRCEI: 25 000USD/AVAQ  50 000USD/AVAQDabigatrano custo‐efetivo:87% das simulações 
Lee et al.32  EUA  Rivaroxabano  6,8USD  Varfarina  1,06USD  Pagador/ sistema de saúde  Markov  Custo incremental: 5912USDRCEI – 27 498USD/AVAQ  50 000USD/AVAQRivaroxabano custo‐efetivo:80,1% das simulações 
Kleintjens et al.33  Bélgica  Rivaroxabano  2,70€  ‐  0,31€  Pagador  Markov  Custo incremental: 828€RCEI: 8809€/ AVAQ  35 000€/AVAQRivaroxabano custo‐efetivo:87% das simulações 
Lee et al.34  EUA  Apixabano  6,8USD  Aspirina  0,02USD  Sistema de saúde  Markov  Custo incremental: 9151USDRCEI – 16 205USD/AVAQ  50 000USD/AVAQApixabano custo‐efetivo:87,5% das simulações 
Lee et al.35  EUA  Apixabano  6,87USD  Varfarina  0,2USD  Sistema de saúde  Markov  Custo incremental: –8934USD  50 000USD/AVAQApixabano custo‐efetivo:80,1% das simulações 
Kamel et al.36  EUA  Apixabano  7USD  Varfarina  ND  Sociedade  Markov  Custo incremental: 3200USDRCEI: 11 400USD/AVAQ  50 000USD/AVAQApixabano custo‐efetivo:62% das simulações 
Coyle et al.37  Canadá  Dabigatrano 110mg  ND  Varfarina  ND  Pagador  Markov + meta‐análise  Custo Incremental: 4184CADRCEI: 66 354CAD/AVAQ  50 000CAD/AVAQDabigatrano custo‐efetivo:1,6% das simulações 
    Dabigatrano 150mg            Custo incremental: 2866CADRCEI: 20 797CAD/AVAQ  Dabigatrano custo‐efetivo:50,8% das simulações 
    Rivaroxabano            Custo incremental: 3396CADRCEI: 55 757CAD/AVAQ  Rivaroxabano custo‐efetivo:2,1% das simulações 
    Apixabano            Custo incremental: 3346CADRCEI: 24.312CAD/AVAQ  Apixabano custo‐efetivo:44,1% das simulações 
Harrington et al.38  EUA  Dabigatrano 150mg  7,3USD  Varfarina  0,35USD  Sociedade  Markov  Custo incremental: 4906USDRCEI: 3190USD/AVAQ  50 000USD/AVAQDabigatrano custo‐efetivo:40% das simulações 
    Rivaroxabano  7,29USD          Custo incremental: 925USDRCEI: 11 150USD/AVAQ  Rivaroxabano custo‐efetivo:14,9% das simulações 
    Apixabano  10,34USD          Custo incremental: 7513USDRCEI: 15 026USD/AVAQ  Apixabano custo‐efetivo:45,1% das simulações 
Deitelzweig et al.39  EUA  Dabigatrano 150mg  ND  Varfarina  ND  Pagador  Markov  Custo incremental: –179USD  ND 
    Rivaroxabano 10mg            Custo incremental: –89USD  ND 
    Apixabano 5mg            Custo incremental: –485USD  ND 
Kansal et al.40  Canadá  Dabigatrano ajustado à idade*  ND  Varfarina  ND  Pagador  Markov  Custo incremental: 1579CAD/doenteRCEI: 6889CAD/AVAQ  30 000CAD/AVAQ 
    Rivaroxabano  ND          Custo incremental: 1732CAD/doenteRCEI: 22 475CAD/AVAQ   
*

Subgrupo de doentes com idade superior a 75 anos ou insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ≥30ml/min e <50ml/min).

**

Dólares canadianos.

As perspetivas mais seguidas nestes estudos foram do ponto de vista do sistema de saúde (11 estudos)14,19,21,24,26,29,33,35, do pagador (nove estudos)23,25–27,30,33,37,39,40 e da sociedade (três estudos)20,36,38.

O modelo escolhido pela grande maioria dos estudos (93%) foi o modelo de Markov14–17,19–21,23–40. Além deste modelo, um estudo utilizou um modelo de simulação discreta de eventos18 e foi realizado um estudo observacional prospetivo22.

O dabigatrano foi o fármaco mais estudado nesta indicação específica e foi analisado individualmente em 67% dos estudos apurados14–31. O apixabano foi analisado de forma particular em três estudos34–36 e o rivaroxabano em dois32,33. Todos os restantes compararam pelo menos dois dos novos anticoagulantes com a varfarina37–40.

O comparador mais utilizado foi a varfarina, na sua dose ajustada, sendo que a maior parte considerou o impacto da variabilidade no controlo do INR nos seus resultados. Apenas os estudos de Pletscher et al., que utilizou o fenprocoumon27, e o de Lee et al., que utilizou a aspirina34, não utilizaram a varfarina como comparador. O primeiro estudo utilizou o fenprocoumon por ser o AVK mais utilizado na Suíça, país de onde é oriundo este estudo. O segundo estudo baseou‐se nos resultados do ensaio clínico AVERROES, que comparou o apixabano com a aspirina em doentes com FA intolerantes aos AVK31.

Em geral, todos os estudos apontaram para a existência de custo‐efetividade por parte dos novos ACO, uma vez que os RCEI ficaram bastante abaixo dos LPFDP, traçados pelos autores do estudo, mas em geral concordantes com os definidos pelos sistemas de saúde específicos, como limite para a comparticipação ou reembolso (Figura 2). A média dos RCEI por AVAQ foram de 30 405±16 101 euros para o dabigatrano 110mg, 17 566±16 902 euros para o dabigatrano 150mg, 8102±3252 euros para o dabigatrano ajustado à idade, 11 897±3341 euros para o apixabano e 17 960±12 005 euros para o rivaroxabano.

A tendência que se observou nos estudos em que o dabigatrano foi analisado em separado é que este anticoagulante na dose de 150mg foi mais custo‐efetivo, apesar da variabilidade verificada nas diversas análises de sensibilidade. O mesmo se observou na dose ajustada à idade (150mg 2x/dia para os doentes com idade inferior a 80 anos e 110mg 2x/dia para os restantes) que demonstrou custo‐efetividade em todas as análises que a incluíram15,17,21,25–27,29,40. A dose de 110mg além de ter, regra geral, um custo incremental mais elevado, não foi custo‐efetiva em 43% dos modelos que a analisaram em separado16,23,37.

Foi também incluída na revisão sistemática uma análise custo‐efetividade realizada em Portugal, sobre a utilização do dabigatrano na prevenção do AVC na FA, que utilizou nos seus cálculos, quer dados económicos quer custos de terapêutica praticados no nosso país. Esta análise concluiu de forma clara que a utilização do dabigatrano na prática clínica portuguesa é custo‐efectiva29.

No caso do rivaroxabano, como anteriormente referido, foram analisados dois estudos, um norte‐americano32 e outro belga33, e ambos mostraram que este agente foi custo‐efetivo na maioria das simulações realizadas nas análises de sensibilidade.

No que se refere aos três estudos específicos do apixabano, todos realizados nos EUA, este associou‐se a poupança no modelo que o comparou com a aspirina34 e noutro modelo que usou a varfarina como comparador35. No terceiro modelo revelou custo‐efetividade em 62% das simulações nas análises de sensibilidade36.

Nos estudos em que os três novos ACO foram comparados em simultâneo37–39, os resultados apontam para que o apixabano seja o mais custo‐efetivo, seguido pelo dabigatrano e rivaroxabano. Nos modelos de Coyle et al.37 e de Harrington et al.38 a conclusão é suportada pelo custo incremental e pela análise da sensibilidade. No modelo de Deitelzweig et al.39 o custo incremental foi negativo para os três ACO, indicando geração de poupança, mas o valor foi mais elevado para o apixabano. No modelo de Kansal et al.40 para a realidade canadiana o dabigatrano foi mais custo‐efetivo do que o rivaroxabano (RCEI 6889CAN/AVAQ vs. 22475CAN/AVAQ).

Discussão

Os novos ACO mostraram ter vantagens farmacológicas quando comparados com os anticoagulantes tradicionais, que se traduziram geralmente em benefícios clínicos nos numerosos ensaios em diversos cenários clínicos7–12.

A presente revisão sistemática surge num contexto em que esta inovação farmacológica se começa a manifestar com uma utilização mais ampla destes novos agentes na prática clinica. Por serem terapêuticas mais dispendiosas, acarretam um maior peso em termos de custos para os sistemas de saúde e para os seus beneficiários.

O estudo AFFORD pretende agregar os estudos de análise económica dos novos ACO publicados, para perceber se há custo‐efetividade, ou seja, se os ganhos em saúde superam o custo desta nova terapêutica. Este estudo inclui pela primeira vez na metodologia de uma revisão sistemática de análises de custo efetividade, o cálculo da média da sua variável mais importante, o ICER por AVAQ, após conversão em euros dos estudos referidos a outras moedas.

Estes estudos são oriundos de diferentes partes do globo, estando representados países da América, Europa, África e Ásia, que apresentam diferentes modelos económicos, diferentes perspetivas económicas para a sua realização, diversos comparadores, preços variáveis das terapêuticas, diferentes formas de apresentação do resultado final e ainda diversos limites de disponibilidade para pagar. Por este motivo, um dos desafios na avaliação comparativa dos diferentes modelos consistiu na variabilidade das metodologias utilizadas.

Apesar desta variabilidade, os resultados são consistentes e demostraram custo‐efetividade dos novos ACO face às terapêuticas convencionais mais utilizadas, neste caso a varfarina na prevenção do AVC na FA.

Nesta revisão sistemática, os novos ACO que mais se destacam são o dabigatrano e o apixabano. O primeiro é o que possui maior número de estudos, relacionado com o facto de ser o mais antigo. É importante mencionar que os resultados dos estudos agora analisados estão intimamente relacionados com os resultados dos ensaios clínicos. No estudo RE‐LY, a utilização do dabigatrano na FA mostrou superioridade da dose de 150mg em termos de eficácia e da dose de 110mg na segurança, em comparação com a varfarina7,8. O dabigatrano na dose de 150mg e na dose ajustada à idade foi sempre custo‐efetivo e mostrou superioridade em percentagem elevada, acima de 80%, nas simulações das análises de sensibilidade. O apixabano mostrou superioridade, tanto em eficácia como em segurança, no estudo ARISTOTLE11, em comparação com a varfarina, e no estudo AVERROES10, em comparação com a aspirina.

É difícil comparar os resultados dos estudos que analisam os três fármacos em separado, porque são análises realizadas a partir de estudos e de ensaios clínicos com metodologias diferentes.

Os modelos estudados na prevenção do AVC na FA adotaram diferentes perspetivas, como pagador, sistema de saúde ou sociedade. As perspetivas do pagador e do sistema de saúde podem ser consideradas perspetivas coincidentes, uma vez que a perspetiva do pagador pode incluir companhias de seguros, entidades patronais ou o próprio governo que é quem gere o sistema de saúde na maior parte dos países. Já a perspetiva da sociedade é mais ampla porque considera o benefício para a comunidade como um todo. Teoricamente, todos os custos diretos e indiretos são incluídos na avaliação económica realizada a partir de uma perspetiva social3.

A presente revisão sistemática inclui três estudos37–39 em que os novos ACO foram analisados em simultâneo, o que permitiu estabelecer uma hierarquia em termos de desempenho farmacoeconómico. Embora sejam análises também diferentes entre si, todas apontam um resultado idêntico: os novos ACO são custo‐efetivos e o apixabano é o mais custo‐efetivo, seguido do dabigatrano e do rivaroxabano. No estudo de Deitelzweig et al.39 é referido que os três têm um custo incremental negativo pelo que geram poupança.

Outro ponto comum entre a maior parte destes estudos é o do modelo utilizado na análise económica. O modelo de Markov foi empregue em mais de 90% dos estudos analisados e consiste num modelo estatístico que permite simular a evolução dos doentes em ciclos de tempo até ao fim da sua vida. Em cada ciclo temporal é aplicada uma determinada probabilidade de ocorrência mutuamente exclusiva dos eventos mais importantes para a população em estudo. Podem ser utilizados diferentes desenhos deste modelo e também diferentes adaptações consoante a realidade de cada país ou consoante a orientação do próprio estudo económico29.

O estudo AFFORD tem também algumas limitações que devem ser referidas. Desde logo as comparações indiretas entre os novos ACO devem ser encaradas com reserva devido às diferentes metodologias utilizadas nos ensaios clínicos de eficácia e segurança. Também não existem guias internacionais padronizadas para a realização de análises económicas, o que coloca obstáculos a uma avaliação comparativa e precisa entre os diferentes modelos económicos41. Esta padronização é necessária, pois a preocupação crescente com a contenção de custos e racionalização dos recursos em saúde, origina uma proliferação de análises económicas que, para poderem ser comparáveis, devem obedecer a regras universais.

Outra limitação importante que pode ser apontada ao AFFORD é o facto de alguns autores dos estudos incluídos nesta revisão sistemática serem funcionários dos laboratórios de onde são oriundos os fármacos estudados, o que gera potenciais conflitos de interesse.

Conclusão

Em conclusão, o estudo AFFORD demostrou que os novos ACO são custo‐efetivos em comparação com as estratégias antitrombóticas convencionais, apesar de o seu elevado custo. Esta elação é verdadeira quer nos mais diversos contextos geográficos e sociais quer adotando diferentes metodologias de análise farmacoeconómica.

Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animais

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Direito à privacidade e consentimento escrito

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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