A indução de períodos transitórios de isquemia-reperfusão provoca a libertação e/ou produção de várias substâncias pelo tecido isquémico. Diversos fatores têm sido implicados (Tabela 1), não havendo ainda consenso quanto à importância relativa de cada um. Dependendo do local onde se origina o estímulo (tecidos renal, mesentérico ou músculo esquelético) podem estar envolvidas substâncias e mecanismos de proteção diferentes, o que impede a extrapolação dos dados obtidos com um determinado protocolo experimental para os restantes23. Por exemplo, o hexametónio, um antagonista colinérgico, anula o pré-condicionamento induzido pela isquemia mesentérica8 mas não altera o pré-condicionamento causado pela isquemia renal8 ou do músculo esquelético24.

Estes mediadores vão induzir cardioproteção por mecanismos neuronais e/ou humorais, existindo evidências científicas para ambos.

A hipótese neuronal considera que substâncias produzidas no território remoto submetido a isquemia atuam localmente em vias neuronais aferentes. Estas ativam várias vias eferentes induzindo cardioproteção. A favor de um envolvimento de vias neuronais está a demonstração de que o membro sujeito a pré-condicionamento tem de ser enervado, uma vez que o corte do nervo femoral anula ou atenua a proteção conferida pela isquemia transitória do membro inferior25,26. Também o antagonismo dos recetores nicotínicos e a reserpina (fármaco que inibe a captação de neurotransmissores para as vesículas sinápticas) têm um efeito atenuante sobre o PIRM11,14. Os neurónios do núcleo motor dorsal do nervo vago parecem ter um papel fundamental na cardioproteção ao mediar um «reflexo remoto de pré-condicionamento». A ativação deste grupo pré-ganglionar vagal, mesmo sem isquemia muscular, é suficiente para reproduzir o efeito do pré-condicionamento remoto27.

A hipótese humoral, por seu lado, defende que o estímulo isquémico leva à produção de várias substâncias que, entrando em circulação, atingem o miocárdio e exercem aí o seu efeito protetor. A apoiar esta hipótese está a necessidade de reperfusão do órgão à distância antes do início da isquemia coronária para haver proteção8,28. Este facto sugere a existência de um washout de substâncias que têm que atingir o coração através da circulação antes de ocorrer o evento isquémico.

Estudos com transplantes cardíacos em modelos animais também apoiam a hipótese humoral. Em porcos submetidos a PIRM antes de receberem um coração de dador a limitação da área de enfarte após enfarte agudo do miocárdio (EAM) mantém-se no miocárdio transplantado29. Como, neste caso, o coração não recebe enervação extrínseca, é provável que se mantenha em circulação um fator humoral que atua no coração transplantado. Além disso, em preparações experimentais em que é removido o coração do organismo, se este for perfundido com plasma de coelhos sujeitos a PIRM, observa-se um efeito cardioprotetor com redução significativa da área de enfarte30, o que apoia a hipótese de existir uma substância no plasma que causa citoproteção.

Finalmente, independentemente do mecanismo responsável, existe ainda um fenómeno de «memória protetora» no miocárdio uma vez que depois de explantado o coração mantém o efeito do PIRM a que foi sujeito in vivo19.

O primeiro ensaio clínico a utilizar o pré-condicionamento isquémico remoto envolveu crianças submetidas a cirurgia de correção de cardiopatias congénitas48. Neste estudo, a indução de quatro ciclos de isquemia no membro inferior, através da insuflação de um braçal durante cinco minutos seguida de cinco minutos de reperfusão, permitiu uma redução dos níveis de troponina I no pós-operatório, uma menor necessidade de agentes inotrópicos e uma menor resistência das vias respiratórias.

Posteriormente, num ensaio clínico randomizado com a aplicação de um protocolo de PIRM semelhante desta vez a 57 indivíduos submetidos a cirurgia de revascularização coronária eletiva, foram obtidos resultados semelhantes, com uma redução dos níveis de troponina T nas primeiras 72horas do pós-operatório49.

Desde então, vários estudos foram efetuados em cirurgia de revascularização coronária (com e sem circulação extracorporal), cirurgia de reparação de aneurismas da aorta abdominal, cirurgia de substituição valvular e intervenção coronária percutânea (resumo dos principais estudos clínicos na Tabela 2). O endpoint principal na maioria dos casos foi o nível de libertação de troponina no período pós-operatório, que se associa a pior prognóstico a curto e longo prazo50,51 e se correlaciona com a área de enfarte52,53.

Contudo, os resultados de todos estudos que aplicaram PIRM não são uniformes, o que pode ser explicado pelas diferenças no protocolo utilizado (local escolhido para pré-condicionamento, número de ciclos, tempo de isquemia/reperfusão), a idade do doente, as comorbilidades associadas, a medicação concomitante e o regime anestésico utilizado durante a cirurgia.

As diferenças nos protocolos de pré-condicionamento e nas populações envolvidas nos ensaios clínicos tornam difícil a comparação entre estes, o que impediu a elaboração de um protocolo de pré-condicionamento capaz de induzir cardioproteção máxima. Num dos estudos, envolvendo doentes com angina estável e doença coronária de um vaso submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) eletiva, a indução prévia de isquemia bilateral dos membros superiores até induziu um aumento da libertação de CK-MB e de troponina I, principalmente nos indivíduos não medicados com estatinas54. Este facto poderá ter sido devido a um aumento do estado inflamatório após a isquemia esquelética que, na ausência de estatinas, potenciou (em vez de proteger) a lesão de isquemia-reperfusão no miocárdio. Além disso, a utilização de isquemia bilateral simultânea dos membros superiores parece ser um estímulo demasiado intenso, e não benéfico, para o organismo, porque a maioria dos outros estudos têm utilizado como estímulo desencadeador a isquemia de apenas um membro. Também é provável que, dadas as diferentes massas musculares dos membros superiores e inferiores, a potência do estímulo desencadeada por cada um deles seja diferente55.

A idade do doente pode ser uma limitação à aplicação desta técnica. Com o envelhecimento, os cardiomiócitos sofrem alterações que resultam na diminuição da função contráctil e perda de mecanismos de cardioproteção53. Assim, o tecido cardíaco perde a sensibilidade ao pré-condicionamento56,57, o que poderá vir a limitar a sua aplicabilidade aos doentes com mais de 65 anos58.

Também as comorbilidades dos doentes podem influenciar a eficácia do pré-condicionamento. Por exemplo, num doente com angina estável os períodos transitórios de isquemia despoletados pelo esforço desencadeiam um mecanismo de pré-condicionamento «natural» a nível cardíaco. De facto, é interessante verificar que dados de vários estudos demonstraram que doentes com angina nas 48horas que antecedem o enfarte têm melhor prognóstico que os restantes58,59. Desta forma, em teoria, nos doentes com angina estável a indução adicional de pré-condicionamento remoto pode não trazer benefícios adicionais. O mesmo será verdade para indivíduos com doença arterial periférica, patologia que simula o pré-condicionamento remoto.

A diabetes mellitus tipo 2 induz um estado crónico basal de resistência à lesão de isquemia-reperfusão. Este fenómeno deve-se ao aumento de proteínas glicosiladas que modulam, entre outras, a função mitocondrial. Uma das consequências é a supressão do PTPM o que, como referido anteriormente, é também um efeito do PIRM. Como contrapartida a cardioproteção adicional induzida pelo pré-condicionamento é atenuada pois envolve os mesmos mecanismos subcelulares. Assim, em doentes diabéticos, o PIRM parece não induzir cardioproteção adicional59.

Os fármacos utilizados pelos doentes também influenciam o efeito do PIRM. As sulfonilureias, por exemplo, são antidiabéticos orais que atuam por inibição dos canais KATP+ mitocondriais. O uso destes fármacos está associado a maior mortalidade após EAM60, o que pode ser decorrente da interrupção do efeito do pré-condicionamento nos cardiomiócitos61 pois, como referido anteriormente, envolve a abertura dos mesmos canais. A exposição crónica a estes agentes hipoglicemiantes torna o miocárdio insensível ao pré-condicionamento61. As novas sulfonilureias, como a gliclazida, mais específicas para as células β pancreáticas, parecem não causar alterações da mortalidade cardiovascular62.

O regime anestésico utilizado durante a cirurgia também pode influenciar a indução de PIRM. Kottenberg et al.63 compararam grupos de doentes sujeitos a PIRM com diferentes regimes anestésicos durante cirurgia coronária com circulação extracorporal. Não encontraram diferenças quando o agente anestésico utilizado para manutenção era propofol, mas quando era aplicado o isoflurano observou-se uma redução dos valores de troponina I. Esta observação é consistente com os dados que sugerem que os agentes anestésicos voláteis têm efeitos pré-condicionantes intrínsecos64. Assim, é possível que a cardioproteção só se torne evidente após um efeito aditivo/sinérgico entre a isquemia esquelética e a anestesia utilizada ou então que seja anulada pelo propofol.

Uma meta-análise recente sobre a aplicação do PIRM na cirurgia cardíaca confirmou uma redução dos níveis de troponina no pós-operatório, embora com uma elevada heterogeneidade, que também pode ser explicada pelo grau de ocultação. Nos estudos com dupla ocultação, esta redução dos marcadores de necrose cardíaca no pós-operatório não foi tão marcada65. Uma outra meta-análise englobando nove ensaios clínicos e 704 doentes, mostrou uma redução estatisticamente significativa da libertação de troponina, mesmo após excluídos fatores de confundimento como o uso de agentes anestésicos voláteis66.

Para estudos futuros é necessário esclarecer vários aspetos do PIRM, nomeadamente o protocolo de pré-condicionamento recomendado (duração, número de ciclos e local do estímulo isquémico a utilizar). Além disso, até ao momento só foram testados os benefícios da resposta imediata e não da resposta tardia.

Com base na análise dos vários estudos clínicos realizados, na Figura 2 propomos um modelo de indução de PIRM que pode ser aplicado a indivíduos que irão ser submetidos a cirurgia cardíaca.

Figura 2.

Exemplo de um protocolo para aplicação de pré-condicionamento isquémico remoto (figura elaborada com recurso ao Servier Medical Art). I: isquemia; PAs: pressão arterial sistólica; R: reperfusão.

(0.31MB).

Para se esclarecer definitivamente os benefícios clínicos do pré-condicionamento isquémico está atualmente em curso um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, com dupla ocultação (estudo RIPHeart67), que pretende incluir cerca de 2000 doentes submetidos a cirurgia cardíaca tendo como endpoint primário determinar se o PIRM pode reduzir a mortalidade total.

O conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos no PIRM pode levar ao desenvolvimento de fármacos que possam reproduzir o seu efeito e, desta forma, criar uma nova estratégia terapêutica para preservar o tecido cardíaco submetido a isquemia. Um dos fármacos alvo de investigação é o diazóxido, um ativador dos canais KATP+ mitocondriais que mostrou, em modelos laboratoriais, reduzir o tamanho de enfarte do miocárdio uma vez que a sua administração antes de um episódio de isquemia atrasa a morte dos cardiomiócitos68. A aplicação deste fármaco em ensaios clínicos, no contexto de pré-condicionamento, ainda é limitada uma vez que existe apenas um ensaio clínico publicado, que mostrou que a administração de diazóxido, aquando da cardioplegia na cirurgia coronária, é segura e melhora a função mitocondrial69.

Contudo, existem já no mercado fármacos que, em parte, devem o seu efeito à ativação dos mecanismos subcelulares do pré-condicionamento isquémico. Um exemplo é o nicorandilo, utilizado na prática clínica como antianginoso. O nicorandilo apresenta um mecanismo de ação duplo: por um lado é um dador de NO, induzindo a vasodilatação das artérias coronárias epicárdicas, por outro abre os canais KATP+ mitocondriais, dilatando os vasos coronários de resistência. No estudo IONA, o tratamento da angina estável com nicorandilo permitiu uma redução do endpoint combinado de mortalidade cardiovascular, enfarte do miocárdio e hospitalização70, o que não parece ser explicado simplesmente pelo seu efeito vasodilatador. É provável que o nicorandilo, através da abertura dos canais KATP+ mitocondriais, faça pré-condicionamento do miocárdio e reduza a lesão de isquemia-reperfusão71.

Uma área aliciante para o uso de PIRM é a transplantação cardíaca. Antes de ser transplantado, o órgão é sujeito a períodos variáveis de isquemia ocorrendo também lesão de isquemia-reperfusão no recetor72. Ensaios pré-clínicos demonstram que, mesmo que o pré-condicionamento seja realizado no recetor antes do transplante, a cardioproteção é transferida para o órgão29.

Apesar dos mecanismos fisiopatológicos conhecidos sugerirem que, teoricamente, o PIRM será uma técnica viável a utilizar antes do transplante, não existem ainda ensaios clínicos a analisar esta questão.