A insuficiência cardíaca crónica (ICC) tem uma elevada incidência e prevalência, que tem aumentado com o envelhecimento da população. A classificação apropriada da gravidade da doença tem tido importância crescente, dada a identificação de intervenções farmacológicas e de dispositivos implantáveis que mostraram melhorar a morbilidade e mortalidade. Neste campo incluem-se a inibição dos sistemas renina-angiotensina-aldosterona1,2 e adrenérgico3 e a utilização de sistemas de ressincronização e desfibrilhação implantáveis4. Apesar destes avanços, a paliação e o tratamento de sintomas permanecem frequentemente difíceis.

A classificação de gravidade clínica da ICC mais frequentemente utilizada é a da New York Heart Association (NYHA), que se divide em quatro classes funcionais (classes I a IV). Foi demonstrada a sua relevância na predição de eventos clínicos na ICC5. No entanto, a sintomatologia ligeira não é sinónima de disfunção cardíaca ligeira. Na verdade, a correlação entre a gravidade dos sintomas e o grau de disfunção ventricular é limitada6.

A avaliação clínica de doentes com sinais e sintomas sugestivos de ICC permanece difícil e pouco reprodutível. Estudos que avaliaram doentes referenciados para ecocardiografia demonstram uma alta taxa de falsos positivos7. Também foi demonstrado, no âmbito populacional, que até 60% de doentes com disfunção ventricular esquerda (DVE) permanecem assintomáticos, dificultando o seu diagnóstico8. É provável que estes doentes também possam beneficiar das estratégias de tratamento, devendo ser identificados e tratados mais precocemente9.

A fração de ejeção (FEj) tem sido frequentemente utilizada como variável prognóstica de doentes com ICC. No entanto, sabe-se que os doentes com disfunção sistólica, particularmente os que apresentam FEj entre 20 e 30%, podem ter um curso muito variável e alguns trabalhos têm sublinhado o papel das alterações hemodinâmicas, como o aumento das pressões de enchimento ventriculares esquerdas, na definição desse prognóstico10,11.

O objetivo deste estudo foi avaliar a correlação de variáveis clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas com a gravidade da apresentação clínica em doentes com ICC. Especificamente, avaliámos o poder dos biomarcadores NT-proBNP e copeptina no diagnóstico de estadios funcionais elevados. Também testámos a hipótese de a apresentação clínica se relacionar mais fortemente com outras variáveis laboratoriais e ecocardiográficas do que com a FEj, em doentes com DVE já conhecida. Foi feito seguimento clínico de mortalidade aos 18 meses.

Foi efetuado estudo de coorte comparativo com avaliação prospetiva do prognóstico em 37 doentes com quadro de ICC sintomática (classes II a IV da NYHA) estável e com disfunção sistólica ventricular esquerda. Excluíram-se doentes com patologia valvular primária, doentes com história de insuficiência renal crónica ou creatinina sérica superior a 3mg/dL. Foram admitidos doentes em ambulatório (n=14) e doentes internados por descompensação da ICC, desde que se encontrassem já de volta à classe funcional habitual em ambulatório após estabilização clínica (n=23).

A inclusão dos doentes foi feita no Laboratório de Ecocardiografia do nosso centro após realização de ecocardiograma demonstrando FEj ventricular esquerda ≤ 40%, na presença de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Nessa altura foi feito registo digital de imagens de acordo com o protocolo ecocardiográfico, obtida a história clínica através de entrevista e colhido sangue venoso periférico. A avaliação da pressão arterial e frequência cardíaca foi realizada após 5 min de decúbito.

O seguimento clínico foi da responsabilidade do médico assistente, com ocultação dos dados analíticos e sem intervenção dos investigadores. O end-point principal foi definido como mortalidade de todas as causas aos 18 meses (548 dias). A sobrevivência foi avaliada por entrevista telefónica e consulta dos registos hospitalares no final do período pré-especificado de seguimento.

O estudo foi conduzido em conformidade com a Declaração de Helsínquia e aprovado pela Comissão de Ética da nossa Instituição. Todos os participantes deram Consentimento Livre e Esclarecido.

Os resultados do nosso estudo demonstram que, em doentes com DVE e insuficiência cardíaca, a mortalidade é maior nos estadios sintomáticos mais avançados. Nesses estadios, os doentes apresentam maior concentração de leucócitos, creatinina, TSH, copeptina e NT-proBNP. A relação E/E’, distância E-septo, PSAP e dimensões da VCI foram significativamente superiores. Os biomarcadores copeptina e NT-proBNP e os parâmetros ecocardiográficos PSAP e diâmetro inspiratório da VCI apresentaram o melhor desempenho no diagnóstico de estadio sintomático da NYHA superior a II. Na avaliação multivariada, apenas a PSAP e a creatininémia foram preditores independentes de classe funcional da NYHA>II.

Os nossos resultados estão de acordo com estudos anteriores que relacionaram a classe funcional da NYHA com a ocorrência de eventos clínicos, incluindo a necessidade de hospitalização e a mortalidade5,16. Tem sido consistentemente encontrada uma forte associação entre a classe da NYHA e o prognóstico de doentes com insuficiência cardíaca sistólica17–19 mas também em doentes com ICC diastólica20. No entanto, verifica-se uma elevada variabilidade interobservador21 na atribuição da classificação dos sintomas da NYHA aos doentes com ICC. Também têm sido apontadas disparidades na atribuição da classe funcional por parte do médico em relação à apontada pelos doentes22. Este facto é agravado pelo reconhecimento de que a classe da NYHA autorreportada pelos doentes tem valor preditivo nas hospitalizações, qualidade de vida e mortalidade23. Por isso, tem-se considerado que a atribuição da classe funcional NYHA, apesar de demonstrar interesse prognóstico, pode não ser globalmente aplicável a todos os prestadores de cuidados na ICC. Provavelmente, a avaliação clínica realizada numa unidade de insuficiência cardíaca terciária, como a nossa, não será aplicável à generalidade dos níveis de cuidados médicos. Na tentativa de homogeneizar, padronizar e difundir os critérios clínicos, os marcadores laboratoriais têm sido apontados como potencial fonte de maior objetividade na avaliação clínica24.

Mostrámos uma boa correlação dos biomarcadores NT-proBNP e copeptina com as classes funcionais e os seus níveis séricos mostram ter um forte poder no diagnóstico dicotómico de classe funcional superior ou inferior a II.

O BNP e o seu precursor, NT-proBNP, têm um papel bem estabelecido na avaliação do risco cardiovascular, que é refletido nas atuais guidelines25. Níveis elevados dos péptidos natriuréticos relacionaram-se com idade avançada, insuficiência renal, disritmias, disfunção sistólica e diastólica e mortalidade26. Por isso, estes péptidos refletem o risco do doente individual, pelo que são ferramentas fundamentais na estratificação de risco27–29.

Neste estudo foi feita, ao que sabemos, a primeira avaliação de copeptina numa população portuguesa com ICC. A copeptina é um fragmento da pré-pro-vasopressina que é secretada em quantidades equimolares à vasopressina. Esta hormona, ao contrário dos péptidos natriuréticos, tem propriedades antidiuréticas e vasoconstritoras30,31. Existe evidência robusta a demonstrar uma correlação da vasopressina com a gravidade da ICC e que provavelmente é extensível ao prognóstico32–34. No entanto, a vasopressina é de difícil doseamento, porque é um péptido instável, com forte ligação plaquetar e é rapidamente eliminada35. As principais vantagens do doseamento de copeptina resultam da sua estabilidade e do facto de poder ser rápida e eficazmente doseada no plasma ou soro. Apesar de se correlacionar com os níveis séricos de BNP e NT-proBNP, a copeptina parece ter valor prognóstico superior a estes em estudos populacionais24. O interesse na copeptina é reforçado por estar em avaliação clínica o bloqueio da vasopressina como alvo terapêutico na ICC. Nesse sentido, os ensaios clínicos de antagonistas dos recetores V2 já demonstraram melhoria dos sintomas congestivos devido às suas propriedades diuréticas, mas ainda não foi demonstrado benefício na sobrevivência36,37.

A TSH estava significativamente aumentada na classe de doentes mais sintomáticos. Conhece-se a relação da elevação de TSH com maior prevalência de ICC38. O hipotiroidismo é, ainda, apontado como uma das causas de anemia, uma causa de cansaço, descompensação da ICC e preditor de mortalidade39. Estes dados sugerem que seja pesquisada a função tiroideia em doentes com ICC, especialmente nos doentes mais sintomáticos, já que existe sobreposição de sintomas entre hipotiroidismo e insuficiência cardíaca, e a presença de um aumenta a probabilidade da coexistência do outro.

A origem dos sintomas na ICC não está esclarecida e continua a ser motivo de investigação40–42. Neste sentido, fomos analisar ecocardiograficamente as alterações hemodinâmicas e estruturais que se relacionam com a gravidade dos sintomas na ICC sistólica. Foi encontrada uma relação fraca, mas significativa, da distância E-septo com a classe funcional da NYHA. No entanto, a maioria dos parâmetros de função sistólica ventricular esquerda (FEj, Fenc e dP/dT) não mostraram correlação com os sintomas. Ainda que a limitada dimensão da amostra possa ter contribuído, esta falta de correlação entre a disfunção ventricular e a gravidade clínica não nos surpreende. De facto, é conhecida a fraca correlação da disfunção ventricular com a gravidade dos sintomas25. Este facto é reforçado pelos resultados de ensaios clínicos recentes. Apesar de incluírem doentes com gravidade de apresentação clínica distinta, o estudo EMPHASIS-HF43 incluiu doentes com FEj média de 26%, que é praticamente idêntica àquela dos doentes mais sintomáticos do estudo RALES44. Este facto vem reforçar a discordância entre a classe funcional e a função ventricular esquerda em doentes com ICC.

A elevação da pressão de enchimento ventricular esquerda é a responsável pela dispneia e edema pulmonar na insuficiência cardíaca aguda. No entanto, os estudos realizados durante o exercício na ICC demonstraram apenas uma fraca correlação entre a pressão pulmonar capilar pulmonar e a limitação funcional40. Apesar deste facto, encontrámos uma correlação da pressão de enchimento ventricular esquerda, estimada pela relação E/E’, e a classe funcional da NYHA em doentes com ICC estável em repouso. Este resultado é consistente com a relação de sintomas congestivos com a presença de disfunção diastólica avaliada por Doppler pulsado do fluxo transmitral em doentes com miocardiopatia dilatada45.

A DVE resulta num aumento da pressão telediastólica ventricular, no aumento passivo da pressão auricular esquerda e pressão venosa pulmonar e no desenvolvimento de hipertensão pulmonar pós-capilar46. Esta leva a disfunção ventricular direita, a hipertensão venosa sistémica e às suas consequências clínicas e hemodinâmicas. Estes aspetos são reforçados pela associação de pressão venosa jugular aumentada e pressões de enchimento ventriculares esquerdas aumentadas em cateterismo cardíaco47,48. Assim se pode explicar a constatação de pressões de enchimento ventriculares esquerdas aumentadas, PSAP elevada e aumento das dimensões inspiratórias e expiratórias da veia cava inferior. Destas, apenas a PSAP permaneceu como fator preditor independente das classes sintomáticas mais graves.

Outros fatores não cardíacos, não avaliados no nosso estudo, podem ter contribuído para os sintomas de ICC como as alterações da estrutura e função musculares49,50, disfunção endotelial51 e disfunção ventilatória52.

Os fatores preditores independentes de classe funcional>II na nossa população foram a PSAP e a creatininemia.

A PSAP demonstrou ser o mais forte preditor independente da capacidade funcional dos dentes com ICC. A insuficiência ventricular esquerda é uma causa conhecida de hipertensão pulmonar53 mas o seu desenvolvimento é muito variável e os fatores contributivos não estão totalmente esclarecidos. Como destacado anteriormente, a constatação de relação E/E’, PSAP e diâmetros da veia cava inferior aumentados sugerem a inter-relação de pressões de enchimento ventriculares elevadas com o desenvolvimento de hipertensão pulmonar e elevação da pressão venosa central. Na ICC sistólica foi demonstrado que também pode haver um componente pré-capilar na hipertensão pulmonar54. Os nossos resultados estão de acordo com estudos que implicaram a hipertensão pulmonar no desenvolvimento de alterações funcionais e no prognóstico55.

Os mecanismos pelos quais a hipertensão pulmonar pode contribuir para a sintomatologia da ICC incluem o aumento da pós-carga do ventrículo direito56. De facto, foi documentada uma forte correlação entre o consumo de oxigénio e a função ventricular direita em repouso e durante o esforço57. Também se sabe que existe uma correlação entre a hipertensão pulmonar e alterações da ventilação pulmonar, que contribuem para o desenvolvimento de hiperpneia e dispneia58,59. No entanto, para além das repercussões funcionais, também foi demonstrado um papel da hipertensão pulmonar na determinação do prognóstico60, provavelmente relacionado com o impacto na função ventricular direita. A correlação entre a classe funcional e hipertensão pulmonar avaliada pela determinação da PSAP neste estudo pode justificar o mau prognóstico registado nas classes funcionais mais elevadas. O estabelecimento desta relação tem relevância clínica, pois sugere que a determinação não invasiva da PSAP adiciona informação importante na caracterização hemodinâmica do doente com ICC sistólica, particularmente se estiver em classe funcional III ou IV da NYHA. Apesar de ainda não estarem identificadas terapêuticas eficazes para esta hipertensão pulmonar, a evidência recente sugere um papel para os inibidores da fosfodiesterase-561.

Ainda que apresente um valor adicional muito limitado ao modelo de regressão logística, a creatininemia, usada como marcador da função renal, mostrou ter valor independente das outras variáveis analisadas. De facto, já é conhecida a relação entre a elevação da concentração sérica de creatinina e o risco de ICC em doentes idosos62. Mais recentemente, estudos que usaram a cistatina C como marcador da função renal demonstraram que esta relação é ainda mais ampla, iniciando-se desde a fase «pré-clínica» de disfunção renal que a creatinemia não revela63,64. Também se sabe que a insuficiência renal torna mais difícil o controlo da insuficiência cardíaca e está entre os mais fortes marcadores de adventos clínicos adversos na ICC65. Esta coexistência de patologia cardíaca e renal foi chamada de síndrome cardiorrenal66. No entanto, a presença de sintomas sugestivos de ICC em doentes com insuficiência renal crónica, sem diagnóstico prévio de ICC, é muito frequente67. Este facto pode dever-se à sobreposição de sintomas congestivos partilhados pelas duas patologias. Assim, a associação de creatininemia elevada com maior compromisso funcional pode dever-se à potenciação mútua de sintomas.

Este estudo tem algumas limitações. A generalização dos resultados à população é limitada pela utilização de uma amostra de conveniência. Adicionalmente, o número de doentes incluídos na amostra é relativamente reduzido, mas tem o mérito de ter avaliação prospetiva de variáveis clínicas relevantes, como a mortalidade. As diferenças clínicas entre os doentes incluídos nos diferentes grupos pode ser uma limitação, em relação com o método de seleção utilizado. No entanto, o facto de, no grupo em classe funcional>II, os doentes terem sido mais frequentemente incluídos durante internamento pode refletir apenas a maior gravidade dos sintomas. Está descrita maior frequência de internamento nos estadios funcionais mais elevados5. Apesar de a PSAP se ter revelado um fator preditor independente da classe funcional, ainda não foi possível a sua estimativa em todos os doentes, devido à inexistência ou presença de regurgitação tricúspide de gravidade muito ligeira.

Em conclusão, os nossos resultados sugerem que a mortalidade é maior nos estadios sintomáticos mais avançados da insuficiência cardíaca sistólica. Os biomarcadores copeptina e NT-proBNP têm boa correlação com a gravidade sintomática e apresentam elevada sensibilidade e especificidade no diagnóstico de classes funcionais elevadas. Por isso, poderão ser úteis na definição de estadios funcionais padronizados de doentes com DVE.

As principais alterações estruturais e hemodinâmicas ecocardiográficas relacionadas com os estadios funcionais são a elevação da pressão de enchimento ventricular esquerda, da PSAP e da pressão venosa central.

A PSAP e a creatininemia são preditores independentes de classe funcional da NYHA superior a II em doentes com ICC sistólica. Assim, a determinação não invasiva da PSAP e o doseamento de creatininemia adicionam informação relevante na caracterização hemodinâmica do doente com ICC e devem ser sempre avaliados neste contexto clínico.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.