Qual o efeito dos fibratos na prevenção secundária de eventos cardiovasculares e acidente vascular isquémico?

Avaliar o efeito dos fibratos na prevenção de eventos cardiovasculares major, incluindo enfarte agudo do miocárdio (EAM), acidente vascular cerebral (AVC) e morte cardiovascular em indivíduos com doença vascular prévia1.

Foi realizada uma revisão sistemática e meta‐análise que incluiu ensaios clínicos controlados e aleatorizados (RCT), onde foi comparada, em doentes catalogados como de alto risco para recorrência de doença cardiovascular (DCV) e AVC (devido a antecedentes de DCV), a incidência de eventos cardiovasculares nos indivíduos sob terapêutica com fibratos, e controlos (placebo ou ausência de tratamento).

A pesquisa bibliográfica (última pesquisa em outubro de 2014) foi efetuada em seis bases de dados eletrónicas (incluindo a Cochrane Central Register of Controlled Trials – CENTRAL, MEDLINE e EMBASE), em registos de ensaios clínicos a decorrer atualmente e em abstracts de conferências.

Os autores incluíram RCT com comparação da terapêutica com fibratos com placebo ou ausência de tratamento, independentemente da duração da terapêutica e follow‐up. O outcome primário correspondeu ao outcome composto de AVC não fatal, EAM não fatal e morte de causa vascular. Os outcomes secundários incluíram os outcomes AVC, EAM, morte de causa vascular e morte de qualquer causa, separadamente, e reações adversas. A medida de efeito calculada foi o risco relativo (RR) com intervalo de confiança (IC) a 95%. Foi realizada análise por intenção de tratar; as meta‐análises foram efetuadas com o modelo de efeitos fixos ou aleatórios consoante a heterogeneidade estimada (considerado cut‐off para o I2 de 50%), e foi executada análise de subgrupos relativamente a idade, género e tipo de fibrato usado. Adicionalmente, foi efetuada uma análise de sensibilidade com base na classificação dos ensaios segundo o risco de vieses e uso concomitante de estatina.

Treze ensaios cumpriram os critérios de inclusão, com um total de 16112 participantes. Seis ensaios incluíram apenas participantes do sexo masculino. Dois ensaios recrutaram doentes com história de doença cerebrovascular, um recrutou doentes com DCV (doença coronária ou AVC), nove recrutaram pacientes com doença coronária e um recrutou doentes com doença arterial periférica dos membros inferiores e angina controlada. O clofibrato foi utilizado em três ensaios, o bezafibrato em três ensaios, o fenofibrato em dois ensaios e o gemfibrozil em três ensaios. Dois ensaios utilizaram estatinas, tanto no grupo da intervenção como no grupo controlo. Apenas um dos ensaios contemplou um braço de ausência de tratamento, com os restantes a apresentarem placebo como comparador. A duração mínima de tratamento foi de 12 meses e a máxima de oito anos. O risco de viés foi classificado como de «baixo risco» em ensaios com os parâmetros adequada geração de sequência de alocação e avaliação cega de outcome classificados como de baixo risco; de «alto risco» em ensaios classificados, nos parâmetros referidos, como de alto risco ou risco incerto. Seis ensaios foram classificados como de «baixo risco» de vieses e sete como de «alto risco» de vieses.

Relativamente ao outcome primário composto (AVC não fatal, EAM não fatal e morte de causa vascular), foi encontrado um efeito protetor dos fibratos através de uma meta‐análise pelo modelo de efeitos fixos (RR 0,88, 95% IC 0,83‐0,94, I2=45%; Tabela 1). Todavia, um modelo de efeitos aleatórios excluindo os ensaios que utilizam o clofibrato (retirado do mercado em 2002, por dúvidas relativamente ao seu perfil de segurança) não demonstrou efeito protetor neste outcome composto (RR 0,90, 95% IC 0,79‐1,03; I2=50%; Tabela 1). No entanto, analisando o outcome EAM isoladamente, o modelo de efeitos fixos demonstra uma redução de risco significativa (RR 0,86, 95% IC 0,80‐0,93, I2=24%; Tabela 1) que se mantém mesmo após a exclusão dos ensaios que utilizam o clofibrato (RR 0,85, 95% IC 0,76‐0,94; I2=47%). Relativamente a reações adversas, dois ensaios reportaram o risco de miopatia e seis ensaios o risco de eventos gastrointestinais (GI); agregando os dados relativos a estas reações adversas, não existem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos fibrato e placebo (para miopatia RR 0,86, 95% IC 0,31‐2,35, I2=0%; para eventos GI RR 1,02, 95% IC 1,00‐1,04, I2=42%).

Na análise de subgrupos, não foram encontradas diferenças no efeito protetor dos fibratos para o outcome primário relativamente à idade (indivíduos com mais de 65 anos versus indivíduos mais jovens) e género. Contudo, na análise de subgrupos relativamente ao tipo de fibrato (clofibrato, bezafibrato e gemfibrozil) apenas o clofibrato manteve um benefício significativo no outcome primário (RR 0,86, 95% IC 0,74‐1,00, I2=51%).

Na análise de sensibilidade, somente um estudo foi incluído na comparação entre a adição da terapêutica com fibrato (fenofibrato) ao tratamento com sinvastatina versus sinvastatina isoladamente, não revelando diferença no outcome primário composto entre os dois braços (RR 0,9, 95% IC 0,74‐1,09).

Salienta‐se o facto de que uma análise de sensibilidade, incluindo apenas os ensaios classificados como de «baixo risco» de vieses, demonstrou um efeito preventivo significativo dos fibratos no outcome primário (RR 0,85, 95% IC 0,79‐0,91, I2=47%).

Os fibratos podem ter um efeito protetor no outcome composto de AVC não fatal, EAM não fatal e morte de causa vascular, em indivíduos com antecedentes de DCV; no entanto, esta proteção é principalmente devida à redução do risco de EAM fatal e não fatal. Estes resultados, contudo, são em grande parte sustentados por ensaios que incluem o clofibrato, um fármaco retirado do mercado em 2002.

Os fibratos são uma classe de fármacos usada predominantemente nas dislipidemias devido ao seu papel estabelecido na redução dos triglicerídeos e aumento do colesterol HDL2,3. No entanto, o seu efeito no risco cardiovascular ainda gera debate, com numerosos ensaios clínicos a reportarem resultados inconsistentes. Uma revisão sistemática e meta‐análise de 2010 demonstrou uma redução no risco de eventos cardiovasculares major, especialmente pela prevenção de eventos coronários4. O papel específico dos fibratos na prevenção primária e secundária, contudo, é ainda uma questão não resolvida.

A presente revisão sistemática e meta‐análise sugere que os fibratos podem ter um papel na prevenção secundária de eventos cardiovasculares, principalmente EAM e eventos relacionados. Estes resultados, no entanto, devem ser interpretados cuidadosamente. Cinco dos 13 ensaios incluídos utilizaram o clofibrato, fármaco retirado do mercado em 2002 por questões de segurança relacionadas com um aumento da mortalidade global. De salientar que, excluindo estes ensaios da análise, o efeito protetor dos fibratos apenas se manteve no outcome secundário EAM. Adicionalmente, o número limitado de estudos enfraquece os resultados e a validade de algumas das análises realizadas, nomeadamente na comparação entre os diferentes fibratos e na avaliação da mais‐valia do acréscimo do fibrato à terapêutica com estatinas. Finalmente, ao interpretar os resultados, deve ser tomado em atenção o facto de que foi encontrada heterogeneidade moderada na maioria dos outcomes.

Apesar destas limitações, certas conclusões interessantes podem ser inferidas desta análise, nomeadamente a ausência de diferenças significativas no efeito dos fibratos entre os géneros e diferentes grupos etários, e, igualmente, a ausência de diferenças entre os grupos fibrato e placebo relativamente a reações adversas.

Este estudo sugere que os fibratos podem ter um papel na prevenção secundária de eventos cardiovasculares. No entanto, mais do que alterar as indicações para início de terapêutica com fibratos, este estudo deve constituir um dado adicional a ser considerado na altura de escolha da terapêutica antidislipidémica em doentes dislipidémicos com antecedentes de DCV.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.