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hoje em dia &#233; habitualmente utilizada a interpreta&#231;&#227;o da sequencia&#231;&#227;o da totalidade da regi&#227;o codificante e das transi&#231;&#245;es intr&#227;o&#8208;ex&#227;o de sete genes com refer&#234;ncia a identifica&#231;&#227;o de varia&#231;&#245;es de sequ&#234;ncia patog&#233;nicas ou provavelmente patog&#233;nicas em 60&#8208;65&#37; dos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; O alargamento dos genes estudados tem ganhos marginais &#8211; positividade de 60&#8208;70&#37; para 29 genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Em breve generalizar&#8208;se&#8208;&#225; a sequencia&#231;&#227;o ex&#243;mica total a ser posteriormente substitu&#237;da pela sequencia&#231;&#227;o gen&#243;mica total&#46; A disponibilidade de informa&#231;&#227;o crescente obriga a cada vez maior rigor na interpreta&#231;&#227;o dos resultados&#44; sendo obrigat&#243;rio que o respons&#225;vel pelo teste gen&#233;tico inclua no relat&#243;rio n&#227;o s&#243; a metodologia utilizada e os resultados como a sua interpreta&#231;&#227;o e as recomenda&#231;&#245;es adequadas a cada contexto cl&#237;nico&#46; De momento deve ser preferencialmente utilizada a orienta&#231;&#227;o de 2015 do <span class="elsevierStyleItalic">American College of Medical Genetics and Genomics</span> que estipula como classificar uma varia&#231;&#227;o de sequ&#234;ncia como patog&#233;nica&#44; provavelmente patog&#233;nica&#44; de significado desconhecido&#44; provavelmente benigna ou benigna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A miocardiopatia hipertr&#243;fica &#233; habitualmente referida como tendo uma preval&#234;ncia de 1 para 500<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> e uma causa gen&#233;tica confirmada em mais de metade dos casos&#44; o que nos deve levar a refletir sobre o motivo de identifica&#231;&#227;o de apenas 10 fam&#237;lias &#40;tr&#234;s com caso &#237;ndex pedi&#225;trico e sete adultos&#41; 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o caso em que tal foi realizado com um m&#234;s de idade&#41;&#46; A identifica&#231;&#227;o de uma varia&#231;&#227;o de sequ&#234;ncia patog&#233;nica em 11 &#40;ou 12&#41; dos 17 familiares em primeiro grau de um doente &#40;65&#8208;71&#37;&#41; e a presen&#231;a de fen&#243;tipo positivo na primeira avalia&#231;&#227;o em quatro dos 11 &#40;ou 12&#41; tamb&#233;m refor&#231;a o poss&#237;vel enviesamento da amostra&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os genes avaliados foram os seis referidos como sendo os respons&#225;veis pela grande maioria dos casos &#40;MYH7 40&#37;&#44; MYPBC3 40&#37;&#44; TNNT2 5&#37;&#44; TNNI3 5&#37;&#44; TPM1 2&#37;&#44; MYL3 1&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> e outros dois&#58; MYL2 e ACTC1&#46; Todas as muta&#231;&#245;es identificadas s&#227;o referentes aos primeiros&#46; A avalia&#231;&#227;o da distribui&#231;&#227;o das varia&#231;&#245;es de sequ&#234;ncia identificadas &#233; limitada pela dimens&#227;o da amostra e pela inclus&#227;o de 18 muta&#231;&#245;es de 14 crian&#231;as&#44; contabilizando para este efeito varia&#231;&#245;es de sequ&#234;ncia de significado incerto ou provavelmente benignas&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Face &#224; inexist&#234;ncia de um diagn&#243;stico gen&#233;tico confirmado&#44; a sua hereditariedade maioritariamente autoss&#243;mica dominante com penetr&#226;ncia incompleta e expressividade vari&#225;vel obriga a avaliar periodicamente muitos familiares de cada caso &#237;ndex pelas vantagens individuais potencialmente daqui decorrentes que podem chegar &#224; preven&#231;&#227;o da morte s&#250;bita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A identifica&#231;&#227;o da causa gen&#233;tica da doen&#231;a no caso &#237;ndex permite avaliar todos os familiares na idade que estabelece a indica&#231;&#227;o para vigil&#226;ncia espec&#237;fica &#40;como referido a eletrocardiografia&#44; monitoriza&#231;&#227;o Holter de 24 horas&#44; prova de esfor&#231;o convencional&#44; ecocardiografia&#44; ecocardiografia transtor&#225;cica e ecocardiograma de esfor&#231;o&#44; a que se poder&#225; adicionar a resson&#226;ncia magn&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#41;&#44; no caso aos 10&#8208;12 anos&#44; e confirmar ou excluir a presen&#231;a da varia&#231;&#227;o de sequ&#234;ncia patog&#233;nica&#46; Estes testes gen&#233;ticos preditivos obrigam ao consentimento informado&#44; esclarecido e livre escrito nos termos da norma da Dire&#231;&#227;o&#8208;Geral da Sa&#250;de&#44; dispon&#237;vel na p&#225;gina deste organismo oficial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; e devem obrigatoriamente ser realizados em consultas da especialidade de gen&#233;tica m&#233;dica&#46; Permitem a absten&#231;&#227;o de interven&#231;&#227;o nos familiares sem risco espec&#237;fico e o refor&#231;o da imperiosidade de vigil&#226;ncia e tratamento nos familiares com risco confirmado&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A utilidade dos testes gen&#233;ticos tamb&#233;m permite refor&#231;ar o aconselhamento gen&#233;tico individual e de casais e disponibilizar interven&#231;&#245;es na esfera reprodutiva&#44; 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Informação da revista
Vol. 36. Núm. 3.
Páginas 167-168 (março 2017)
Vol. 36. Núm. 3.
Páginas 167-168 (março 2017)
Comentário Editorial
Open Access
Os testes genéticos na avaliação de doentes e familiares – o exemplo da miocardiopatia hipertrófica
Genetic tests in the assessment of patients and at‐risk relatives: The example of hypertrophic cardiomyopathy
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Jorge Manuel Saraivaa,b
a Medical Genetics Unit, Hospital Pediátrico, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
b University Clinic of Pediatrics, Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal
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Bárbara Cardoso, Inês Gomes, Petra Loureiro, Conceição Trigo, Fátima Ferreira Pinto
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A publicação do artigo «Diagnóstico clínico e genético de miocardiopatia hipertrófica familiar: resultados em cardiologia pediátrica»1 exemplifica modelarmente as implicações atuais e futuras dos testes genéticos já disponíveis.

A utilização de testes genéticos, regulamentada em Portugal entre outros pela Lei n.° 12/2005 de 26 de janeiro e pelo Decreto‐Lei n.° 131/2014, será cada vez mais frequente adicionalmente a outros meios complementares ou em primeira linha. A sua evolução continua a ser extremamente rápida, como demonstrado pela miocardiopatia hipertrófica: hoje em dia é habitualmente utilizada a interpretação da sequenciação da totalidade da região codificante e das transições intrão‐exão de sete genes com referência a identificação de variações de sequência patogénicas ou provavelmente patogénicas em 60‐65% dos casos2. O alargamento dos genes estudados tem ganhos marginais – positividade de 60‐70% para 29 genes3. Em breve generalizar‐se‐á a sequenciação exómica total a ser posteriormente substituída pela sequenciação genómica total. A disponibilidade de informação crescente obriga a cada vez maior rigor na interpretação dos resultados, sendo obrigatório que o responsável pelo teste genético inclua no relatório não só a metodologia utilizada e os resultados como a sua interpretação e as recomendações adequadas a cada contexto clínico. De momento deve ser preferencialmente utilizada a orientação de 2015 do American College of Medical Genetics and Genomics que estipula como classificar uma variação de sequência como patogénica, provavelmente patogénica, de significado desconhecido, provavelmente benigna ou benigna4.

A miocardiopatia hipertrófica é habitualmente referida como tendo uma prevalência de 1 para 5003 e uma causa genética confirmada em mais de metade dos casos, o que nos deve levar a refletir sobre o motivo de identificação de apenas 10 famílias (três com caso índex pediátrico e sete adultos) com um resultado de teste genético positivo ao longo de 10 anos. A evolução dos testes genéticos e a sua crescente utilização por certo que estão a fazer aumentar rapidamente este número. O enriquecimento da amostra em situações de maior gravidade e/ou visibilidade também poderá justificar uma primeira avaliação cardiológica com uma mediana correspondente ao limite inferior do recomendado (dez anos) e uma identificação de variações de sequência patogénicas em 14 (ou 15) dos 20 casos. A agregação dos resultados dos três casos pediátricos referenciados como casos índex com os dos 17 familiares em primeiro grau de um doente dificulta, entre outras coisas, a avaliação da idade da realização da primeira avaliação cardiológica neste último grupo (que por certo não incluirá o caso em que tal foi realizado com um mês de idade). A identificação de uma variação de sequência patogénica em 11 (ou 12) dos 17 familiares em primeiro grau de um doente (65‐71%) e a presença de fenótipo positivo na primeira avaliação em quatro dos 11 (ou 12) também reforça o possível enviesamento da amostra.

Os genes avaliados foram os seis referidos como sendo os responsáveis pela grande maioria dos casos (MYH7 40%, MYPBC3 40%, TNNT2 5%, TNNI3 5%, TPM1 2%, MYL3 1%)3 e outros dois: MYL2 e ACTC1. Todas as mutações identificadas são referentes aos primeiros. A avaliação da distribuição das variações de sequência identificadas é limitada pela dimensão da amostra e pela inclusão de 18 mutações de 14 crianças, contabilizando para este efeito variações de sequência de significado incerto ou provavelmente benignas.

Face à inexistência de um diagnóstico genético confirmado, a sua hereditariedade maioritariamente autossómica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável obriga a avaliar periodicamente muitos familiares de cada caso índex pelas vantagens individuais potencialmente daqui decorrentes que podem chegar à prevenção da morte súbita2.

A identificação da causa genética da doença no caso índex permite avaliar todos os familiares na idade que estabelece a indicação para vigilância específica (como referido a eletrocardiografia, monitorização Holter de 24 horas, prova de esforço convencional, ecocardiografia, ecocardiografia transtorácica e ecocardiograma de esforço, a que se poderá adicionar a ressonância magnética2), no caso aos 10‐12 anos, e confirmar ou excluir a presença da variação de sequência patogénica. Estes testes genéticos preditivos obrigam ao consentimento informado, esclarecido e livre escrito nos termos da norma da Direção‐Geral da Saúde, disponível na página deste organismo oficial5, e devem obrigatoriamente ser realizados em consultas da especialidade de genética médica. Permitem a abstenção de intervenção nos familiares sem risco específico e o reforço da imperiosidade de vigilância e tratamento nos familiares com risco confirmado.

A utilidade dos testes genéticos também permite reforçar o aconselhamento genético individual e de casais e disponibilizar intervenções na esfera reprodutiva, mas tem aqui o seu limite: de momento não pode informar sobre a forma e a idade em que a doença vai surgir e como vai progredir, para o que se deve necessariamente recorrer a outros meios complementares de diagnóstico.

O já citado artigo, publicado neste número, «Diagnóstico clínico e genético de miocardiopatia hipertrófica familiar: resultados em cardiologia pediátrica»1, não tem apenas particular relevância para todos os profissionais que participam na prestação de cuidados a doentes com miocardiopatia hipertrófica e seus familiares, como a sua leitura deve priorizar a reflexão sobre as estratégias mais corretas de introdução dos testes genéticos diagnósticos não apenas neste grupo de doentes e famílias, mas de outros da mesma ou de outras especialidades médicas.

Conflito de interesses

O autor declara não haver conflito de interesses.

Bibliografia
[1]
B. Cardoso, I. Gomes, P. Loureiro, et al.
Diagnóstico clínico e genético de miocardiopatia hipertrófica familiar: resultados em cardiologia pediátrica.
Rev Port Cardiol., 36 (2017), pp. 155-165
[2]
P.M. Elliot, A. Anastasakis, M.A. Borger, et al.
2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC).
Eur Heart J, 35 (2014), pp. 2733-2779
[3]
A.L. Cirino, C. Ho.
Hypertrophic cardiomyopathy overview.
Gene Reviews [Internet],
citado 14 Nov 2016 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1768/
[4]
S. Richards, N. Aziz, S. Bale, et al.
Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.
Genet Med., 17 (2015), pp. 405-424
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