As proteínas denominadas lâminas A/C são moléculas filamentares que se podem polimerizar formando uma rede que vai constituir a malha laminar nuclear, que separa a membrana nuclear interna da cromatina1, e está presente em todas as células diferenciadas do organismo. Esta rede desempenha uma função estrutural, mantendo a forma e o tamanho do núcleo. As lâminas nucleares têm também um papel regulador, intervindo na regulação genética, na replicação do ADN, no splicing de RNA, na ancoragem de outras proteínas do nucleoplasma, no funcionamento e posicionamento dos canais transmembranares e na organização da heterocromatina2,3.

O gene que codifica as lâminas A/C é o LMNA e está localizado no cromossoma 1 (locus 1q‐21.2‐21.3)4. Em 1999, demonstrou‐se que uma mutação no gene LMNA causava a forma autossómica dominante da distrofia muscular de Emery‐Dreifuss5.

A partir daí, mais de 450 mutações no mesmo gene foram descritas e implicadas numa série de outras doenças, que são muito distintas na sua expressão fenotípica e afetam vários sistemas de órgãos (músculos, tecido adiposo, nervos periféricos e mesmo com atingimento sistémico como no caso das progerias). Esse conjunto de entidades tem a designação genérica de laminopatias e está resumido na Tabela 1.

Muitas das mutações causadoras de laminopatias afetam também o coração causando miocardiopatia dilatada, com ou sem envolvimento da restante musculatura estriada, perturbações no sistema de condução e propensão para morte súbita.

O mecanismo através do qual o défice de lâminas A/C funcionantes leva ao aparecimento dos fenótipos referidos não é claro. Duas hipóteses são colocadas: a hipótese estrutural que preconiza que a morte celular é provocada pela perda de integridade estrutural a nível nuclear e a hipótese da expressão genética que justifica as alterações fenotípicas pela interação anormal com fatores de transcrição no processo de síntese proteica2,6. A doença expressa‐se histologicamente pela ocorrência de degeneração fibro‐adiposa e atrofia nos tecidos afetados. A nível da ultraestrutura celular pode observar‐se rotura parcial das membranas, desorganização dos canais da membrana nuclear e vacuolização7,8.

Sob o ponto de vista prático da orientação cardiológica, estas doenças podem ser interpretadas como uma única entidade: uma miocardiopatia associada a mutação no gene LMNA, com ou sem diferentes tipos de envolvimento muscular.

O desenvolvimento e a acessibilidade ao estudo genético têm contribuído para a sua identificação mais frequente num grupo de doentes que outrora seria classificado como portador de miocardiopatia dilatada idiopática. Salvaguarda‐se que, à semelhança do que tem historicamente acontecido com os estudos iniciais de outras doenças, as primeiras séries reportadas e os prognósticos que a partir delas se inferem, poderão estar enviesados pela tendência natural de identificar, numa fase mais incipiente do conhecimento, apenas os casos com expressão fenotípica mais exuberante.

Homem de 46 anos, ex‐praticante de futebol federado (até aos 34 anos) e presentemente trabalhador numa empresa de transportes de mercadorias. Por deteção de alterações em ECG de rotina foi referenciado para avaliação em consulta de cardiologia.

Negava alguma vez ter tido dor precordial, palpitações, síncopes, lipotimias, dispneia de esforço ou dispneia em decúbito. Negava também algum tipo de queixas relacionadas com o seu desempenho muscular. Sem antecedentes pessoais patológicos relevantes.

Na sua história familiar registou‐se, dois anos antes, a morte de um irmão aos 60 anos, após queda durante uma viagem em motociclo. A respetiva autópsia, cujo relatório não nos foi disponibilizado, revelou que a causa de morte não foi traumática, informação reportada pelos familiares, sem especificação adicional.

O exame físico permitiu a identificação de bradicardia a 50bpm e choque de ponta desviado para a esquerda. Destaca‐se a ausência de dismorfismos ou malformações musculares ou osteoarticulares e alterações no exame neurológico.

O ECG basal mostrava bradicardia sinusal, bloqueio auriculoventricular de 1.° grau com PQ de 240ms, má progressão das ondas R nas derivações precordiais com ondas S profundas (41mV em V2). No ecocardiograma em repouso observava‐se um ventrículo esquerdo dilatado, com paredes não espessadas e com diminuição ligeira da fração de ejeção (estimada em 45%) com discreta hipocinesia difusa. Os achados ultrassonográficos foram confirmados em ressonância magnética cardíaca, que adicionalmente excluiu a presença de zonas de realce tardio, infiltração adiposa ou edema.

Realizou ecocardiograma de esforço em tapete rolante, no sentido de avaliar a presença de alterações da repolarização sugestivas de isquemia, o comportamento arrítmico e a resposta da contratilidade global. O doente atingiu os 14’ 48” de exercício segundo o protocolo de Bruce. Observaram‐se extrassístoles ventriculares polimórficas, com frequência crescente, com QRS muito largos e, no pico de esforço, pares com onda R muito próxima do pico da T. A contratilidade ventricular no pico de esforço era vigorosa, com a cavidade praticamente obliterando em sístole.

Num Holter de 24h, observou‐se uma taquicardia ventricular com cinco complexos polimórficos igualmente muito aberrantes e um período de ritmo idioventricular com frequência de 70bpm.

Perante a presença de disfunção sistólica ligeira, bloqueio aurículo‐ventricular (BAV) de 1.° grau e bradicardia sinusal, resposta arrítmica ao esforço e um curto run de taquicardia ventricular (TV) polimórfica, foi pedido teste genético para mutações no gene LMNA. Foi encontrada, em heterozigotia, a mutação c.1039G>A no exão 6 do gene LMNA/C. Esta mutação leva à substituição de um aminoácido na posição 347 da proteína (p.Glu347Lys) e está descrita como causadora de miocardipatia dilatada.

Optou‐se por realizar estratificação invasiva de risco arrítmico com estudo eletrofisiológico. O intervalo AH foi 186ms e o HV 60ms, com ponto de Wenckebach anterógrado do nódulo AV de 635ms. O tempo de recuperação do nódulo sinusal foi normal. Após estimulação ventricular no ápex e câmara de saída do ventrículo direito com drives de 600 e 400ms e até três extraestímulos com intervalo mínimo de 200ms, não se desencadearam arritmias ventriculares mantidas.

Dada a não indução de arritmias ventriculares no estudo electrofisiológico (EEF) e a não concordância do doente em implantar cardioversor desfibrilhador implantável (CDI), optou‐se por manter o doente em follow‐up clínico bem como com ecocardiograma semestral e por implantar detetor de eventos com monitorização remota.

Os familiares em 1.° grau deste doente realizaram igualmente teste genético, cujos resultados neste momento se aguardam.

Não está presentemente identificada nenhuma característica específica que distinga a miocardiopatia associada a mutações no LMNA das restantes formas de miocardiopatia dilatada idiopática. Assim, ela é caraterizada pela dilatação e disfunção sistólica de um ou ambos os ventrículos, destruição miocítica e fibrose miocárdica9. Torna‐se, pois, obrigatória, a pesquisa de etiologias mais comuns de miocardiopatia dilatada.

Mutações no gene LMNA foram encontradas em 6% de todas as formas de MCD10,11, em 7,5% das formas familiares e em entre 3,6 e 11% das formas esporádicas12. Também foram identificadas em 33% das formas que cursavam simultaneamente com perturbações no sistema de condução13, sendo que a prevalência de variantes de significado incerto, neste contexto, na população geral saudável estima‐se estar em torno dos 4%14.

Em Portugal, a incidência desta etiologia em doentes com miocardiopatia dilatada não isquémica encontra‐se a ser avaliada no estudo FATIMA, sendo as mutações no gene LMNA testadas em todos os probandos incluídos15.

O padrão de transmissão é autossómico dominante, apesar de estarem descritos casos com padrão autossómico recessivo e mutações esporádicas. A penetrância é de virtualmente 100%, com expressão fenotípica, mais ou menos grave, em todos os portadores à idade dos 60 anos16.

A condução através do sistema cardionector pode estar afetada a praticamente todos os níveis. Tipicamente, as perturbações de condução ocorrem antes da dilatação ventricular.

Realça‐se que, dos mais de 30 genes com mutações até agora identificadas como causadoras de MCD, só em dois deles essas mutações estão simultaneamente associadas a perturbações da condução: no gene LMNA e no SCN5A12,17. Desta forma, deve haver um índice de suspeição elevado quando na presença de miocardiopatia dilatada e perturbações da condução, que deve ainda ser mais alto se coexistirem evidências de anomalias na musculatura esquelética. Segundo um documento de consenso recente, na presença de MCD sem etiologia identificada e bloqueio auriculoventricular de 1.° grau ou mais avançado, deve ser realizado teste genético para mutações nos genes LMNA e SCN5A, com classe de recomendação I14.

Também as taquiarritmias podem ocorrer numa fase precoce da doença, antes e independentemente da evolução da dilatação ventricular, sendo a morte súbita por vezes a primeira manifestação18. No estudo de Van Berlo et al.18 46% das mortes foram por morte súbita, em comparação com 12% por falência de bomba. Além disso, 43% das vítimas de morte súbita eram portadoras de pacemaker devido a doença do sistema de condução.

Num estudo de referência recente19, a incidência de morte súbita, consumada ou abortada após ressuscitação cardiopulmonar ou choque de CDI foi de 18%, num follow‐up médio de 43 meses. A idade média na altura da morte foi 50±11 anos. Os preditores independentes de risco foram: fração de ejeção <45% no início do follow‐up, documentação de TV não mantidas e sexo masculino. Nenhum doente sem estes fatores de risco sofreu arritmias ventriculares malignas, ao passo que isso aconteceu em 1,7, 27 e 54% dos que tinham um, dois e três fatores de risco, respetivamente. Recentemente, um estudo com 41 doentes concluiu que o melhor preditor de risco arrítmico é a presença de bloqueio auriculoventricular de 1.° grau20.

A história natural da MCD mediada por mutações no gene LMNA é agressiva. Uma observação epidemiológica estimou que, aos 60 anos, 55% dos portadores da mutação faleciam por causas cardiovasculares ou eram referenciados para transplante, comparativamente com apenas 11% da população com MCD idiopática não portadora12.

Caracteristicamente, as primeiras manifestações arrítmicas iniciam‐se na terceira década de vida (mais de 90% dos doentes apresentam‐se após essa idade)18. Além disso, as perturbações de condução justificam a implantação de pacemaker em 44% dos doentes (o que não os protege para morte súbita)18. Nos casos típicos, as evidências de insuficiência cardíaca tornam‐se notórias 15‐20 anos após o relato das primeiras arritmias.

Não existe de momento nenhum tratamento específico para as «miocardiolaminopatias». No entanto, a constatação de que, em portadores da mutação, as enzimas ERK 1 e 2 e JNK se encontravam sobreativadas21, abriu uma linha de investigação que estudou os efeitos provocados pelo bloqueio farmacológico dessas vias em modelos murinos22. Estes resultados não foram ainda testados em humanos.

O tratamento farmacológico segue o estado da arte para as restantes formas de miocardiopatia dilatada. Não é claro se a utilização dos fármacos clássicos será justificável para retardar a progressão da doença em portadores silenciosos.

Deve‐se considerar a implantação de CDI uma vez que haja manifestações arrítmicas ou dilatação ventricular num doente portador de mutação, principalmente se dois ou mais dos fatores de risco referidos atrás estiverem presentes. Evidentemente que esta premissa não é baseada em estudos clínicos prospetivos e refere‐se a uma doença rara e descrita recentemente, tendo portanto um nível de evidência C. A incidência de episódios de morte súbita em portadores de pacemaker justifica que alguns peritos recomendem a implantação de CDI em prevenção primária, em doentes candidatos a pacemaker23.

Não existe ainda fundamentação para a implantação profilática de CDI em portadores assintomáticos. O papel do estudo eletrofisiológico na estratificação do risco bradi e taquiarrítmico não está também ainda definido.

No doente em causa, alguns dos fatores de risco identificados estavam presentes: sexo masculino, TV não mantida em Holter, BAV de 1.° grau e dilatação ventricular. No entanto, perante a inexistência de indicações com nível de evidência A ou B para implantação de CDI ou pacemaker (apenas se tendo documentado BAV de grau não maior que 1.° a nível predominantemente supra‐hisiano e assintomático), a não ocorrência de arritmias ventriculares no EEF (que se assume ter significado incerto) e a não concordância do doente face a essa opção, decidiu‐se por uma estratégia de monitorização contínua do ritmo cardíaco através de sistema implantável com possibilidade de transmissão remota da informação, para deteção de bloqueios de condução ou arritmias ventriculares, mesmo que assintomáticos.

As mutações nos genes das lâminas A/C provocam o aparecimento do fenótipo de diversas patologias, a maior parte das quais relacionadas com o aparelho músculo‐esquelético. O atingimento cardíaco pode manifestar‐se sob a forma de dilatação e disfunção sistólica, arritmias ventriculares e distúrbios da condução. Sexo masculino, arritmias ventriculares não mantidas em Holter, aumento do intervalo PR e fração de ejeção < 45% foram fatores de risco para morte súbita nas curtas séries descritas até hoje, e o papel do EEF na estratificação do risco arrítmico também não está definido.

Um elevado índice de suspeição e o pedido do teste genético são essenciais para a melhoria do prognóstico dos doentes afetados, tendo em conta o curso particularmente agressivo da doença quando comparado com a da maior parte das outras formas de MCD.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.