Após a administração subcutânea (SC) de 140‐420mg de evolocumab, o pico mediano das concentrações séricas é alcançado em três‐quatro dias. A biodisponibilidade absoluta é de 72% e a semivida (t½) efetiva de 11‐17 dias. A administração SC continuada determina um aumento de exposição ao fármaco proporcional à dose, alcançando um estado de equilíbrio das concentrações séricas mínimas às 12 semanas. A administração única SC de evolocumab determina a supressão máxima precoce, quase completa, às quatro horas da PCSK9 livre circulante, com um nadir médio na redução do LDL‐C em 14‐21 dias. As variações da PCSK9 livre e das lipoproteínas séricas são reversíveis, após a descontinuação do tratamento, sem qualquer evidência de efeito de retoma (rebound). As características farmacocinéticas do alirocumab são comparáveis. Após a administração SC, os tempos médios para a concentração sérica máxima (tmax) são três‐sete dias, a sua biodisponibilidade absoluta é ≈ 85% e o estado estacionário é obtido após 2‐3 doses. A semivida média aparente é de 17‐20 dias32,33.

Os anticorpos monoclonais anti‐PCSK9 reduzem os níveis de C‐LDL em cerca de 60%, conforme demonstrado em vários estudos de curta duração (tabela 2)34,35, independentemente da terapêutica antidislipidémica de base36. Contudo, a eficácia é ligeiramente maior nos doentes medicados com estatina devido ao aumento da expressão do gene do PCSK937. Além da redução do c‐LDL, esta classe permite uma redução do colesterol total de cerca de 38%, da apolipoproteína B (ApoB) de 50% e a da lipoproteína (a) [Lp(a)] de 28%. Também em doentes intolerantes às estatinas a sua utilização permitiu uma redução do c‐LDL de 51,4%38–41.

A longo prazo, a eficácia na redução do c‐LDL manteve‐se para o alirocumab (‐54,7% aos 48 meses) e para o evolocumab (‐54,0% aos 39 meses) nos ensaios de eventos CV11,13. Contudo, em relação ao bococizumab ‐ que é um anticorpo humanizado da PCSK9 ‐ observou‐se uma atenuação da sua eficácia (‐38,3% aos 24 meses)12, geralmente atribuída ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do bococizumab, efeito que ocorre em cerca de 30% dos doentes ao fim de um ano, o que levou à interrupção do seu programa de desenvolvimento clínico35.

De acordo com a sua farmacodinâmica, os anticorpos monoclonais anti‐PCSK9 são eficazes na redução do c‐LDL em todos os doentes que sejam capazes de expor r‐LDL hepáticos. Nos vários estudos realizados em doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeHF) sob estatina, com ou sem ezetimiba, os anticorpos monoclonais anti‐PCSK9 reduziram significativamente os valores de c‐LDL (entre 39,1% e 61,3%), independentemente do tipo de mutação do r‐LDL42. Na HF homozigótica (HoHF), a eficácia do evolocumab na redução do c‐LDL foi muito variável, observando‐se variações percentuais de 22,9% a 40,8% nos doentes com pelo menos um alelo com mutação defeituosa no gene r‐LDL42–44. Os doentes com HoHF, com défice duplo do r‐LDL, naturalmente, respondem de forma muito deficiente ao tratamento. Têm sido descritos casos raros de ausência de resposta ou de resposta atenuada aos iPCSK9. A variabilidade de resposta está presente na hipercolesterolemia autossómica recessiva (por mutação da proteína adaptadora do recetor de LDL tipo 1 ‐ LDLRAP1 – que participa na internalização do complexo r‐LDLR/c‐LDL no hepatócito e, consequentemente determina um aumento do c‐LDL) ou na mutação R410S do r‐LDL que leva também a uma alteração no metabolismo do r‐LDL nos endossomas. A avaliação genética poderá estar assim indicada nos doentes não respondedores aos iPCSK9.

De notar ainda que esta classe terapêutica não reduziu os valores de proteína C‐reativa, o que pode sugerir que o impacto das estatinas neste biomarcador seja um efeito pleiotrópico independente da redução do c‐LDL45,46.

Os anticorpos monoclonais anti‐PCSK9 foram avaliados em quatro ensaios clínicos de eventos CV aleatorizados e controlados com placebo, que incluíram mais de 70 mil doentes, maioritariamente em prevenção secundária conforme detalhado na tabela 311–13.

O ensaio clínico FOURIER, que testou a utilização do evolucumab, numa população de doentes estáveis, mas com doença vascular estabelecida, foi o primeiro a demonstrar a redução de eventos CV com os IPCSK9 numa população de 27 564 doentes em prevenção secundária (tabela 3)11. Neste estudo o evolocumab reduziu significativamente o risco relativo do resultado primário combinado de morte CV, enfarte do miocárdio (EM), acidente vascular cerebral (AVC), internamento por angina instável (AI) ou revascularização coronária (RC) em 15%. Observaram‐se reduções significativas no risco relativo de EM (27%), AVC (21%) e RC (22%). O evolocumab não reduziu o risco de morte CV e de AI. Os resultados foram consistentes independentemente do c‐LDL basal e da terapêutica anti‐dislipidémica de base. O efeito do evolocumab nos eventos CV foi mais acentuado depois do primeiro ano de tratamento, traduzido numa redução de 19% no risco relativo do resultado primário e de 25% no resultado secundário principal em comparação com o placebo, tal como foi observado nos ensaios clínicos com estatinas18. A magnitude da redução do risco relativo de eventos CV com o evolocumab por unidade de redução do c‐LDL (mmol/l) foi sobreponível à descrita na análise do Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTTC)3. Na análise por redução do risco absoluto do resultado primário e do secundário principal o benefício foi mais acentuado nos doentes de risco mais elevado. Efetivamente, observaram‐se valores do número necessário tratar (NNT) mais baixos nos indivíduos com doença multivaso, EM recorrente ou EM há menos de dois anos (NNT 34 e 40, respetivamente), com doença arterial periférica (NNT 29 para os dois resultados clínicos) ou com índice de risco TIMI 2oP superior a 4 pontos (NNT 28) em comparação com os verificados na população total (NNT 67 para os dois resultados clínicos)36,47,48.

Os ensaios SPIRE‐1 e SPIRE‐2 testaram o efeito do bococizumab um total de 27 438 doentes maioritariamente em prevenção secundária, tendo o SPIRE‐2 um limiar de elegibilidade para o c‐LDL e c‐nãoHDL mais elevado (tabela 3)12. Os dois estudos foram terminados precocemente por atenuação da eficácia hipolipemiante do bococizumab ao longo do tempo. Ainda assim, o bococizumab reduziu o risco relativo do resultado primário combinado de morte CV, EM, AVC ou AI com necessidade de revascularização urgente em 12% e o resultado secundário combinado de morte CV, EM ou AVC em 13%, embora as diferenças não tenham sido estatisticamente significativas. No SPIRE 2, em que a exposição ao bococizumab foi mais prolongada e o c‐LDL basal mais elevado, observaram‐se reduções estatisticamente significativas no risco relativo do resultado primário (21%) e do secundário (26%), em comparação com o placebo.

Finalmente, o ensaio clínico ODISSEY‐Outcomes incluiu 18 924 doentes com síndroma coronária aguda recente, seguidos durante uma mediana de 2,6 anos, sob terapêutica com estatina (tabela 3)13. O alirocumab reduziu significativamente o risco relativo do resultado primário combinado de morte de causa coronária, EM, AVC ou AI em 15% e do resultado secundário combinado de morte de qualquer causa, EM ou AVC em 14%. Ocorreram reduções significativas no risco relativo de EM não fatal (14%), AVC (27%), AI (39%) e RC (12%). O alirocumab não reduziu o risco de morte coronária ou CV. O benefício foi consistente nas análises de subgrupos. Numa análise post hoc observou‐se uma redução significativa de 28% no risco relativo da morte coronária e de 31% na morte CV com o alirocumab versus placebo.

Em resumo, no seu conjunto, os estudos de eventos cardiovasculares com os anticorpos monoclonais anti‐PCSK9 corroboram o conceito estabelecido da associação linear entre o c‐LDL obtido e a taxa de eventos CV, independentemente do valor de LDL atingido.

A hipercolesterolemia familiar associa‐se a um risco acrescido de doença cardiovascular numa fase prematura49. É sabido que indivíduos com valores c‐LDL>190mg/dL são considerados de risco cardiovascular elevado5 e que a sua maioria tem hipercolesterolemia familiar (HF), seja monogénica (causada por mutações de genes envolvidos no metabolismo do c‐LDL) ou poligénica (resultante da interação de dieta aterogénica e múltiplos fatores genéticos mal definidos).

A população com HF é bastante heterogénea devido ao número elevado de possíveis mutações causadoras de HF, sendo que a extensão da doença aterosclerótica e o risco cardiovascular dependem fundamentalmente dos níveis de c‐LDL e do tempo de exposição. A causa mais frequente de hipercolesterolemia familiar monogénica é a mutação do gene do r‐LDL (∼90%), seguida de mutações do gene ApoB (∼5%), mutações com ganho de função do gene PCSK9 (<1%) e muito raramente mutações com perda de função do gene LDLRAP1 (que codifica uma proteína que promove a internalização do complexo r‐LDLR/c‐LDL)50. A forma heterozigótica de HF (HFHe) tem uma prevalência estimada de 1/500 ‐ 1/200 na população geral sendo a forma homozigótica (HFHo) mais rara: ∼1/160 000 ‐ 1/300 00042. A HF está subdiagnosticada particularmente a forma heterozigótica em que muitas vezes a suspeita só surge após um evento coronário precoce (idade < 55 anos nos homens e < 60 anos nas mulheres).

Também na dislipidemia familiar a redução dos valores de c‐LDL reduz o risco de eventos CV. Nestes doentes, a prevenção primária é mais eficaz do que a prevenção secundária na redução da mortalidade por doença coronária (48% versus 25%)51. Em geral, na dislipidemia familiar recomenda‐se que o tratamento farmacológico se deverá iniciar o mais precocemente possível (a partir dos 8‐10 anos de idade) para prevenir excesso de mortalidade em adultos. Além disso, ultimamente tem‐se debatido a estratificação de risco CV dos doentes com HF, numa tentativa de identificar precocemente os doentes de risco mais elevado, em que se justifica uma terapêutica hipolipemiante mais agressiva. De acordo com as recomendações europeias nos indivíduos adultos com HF, sem doença cardiovascular estabelecida, o valor alvo de c‐LDL deve ser <100mg/dL5.

Os IPCSK9 foram testados em vários estudos em indivíduos com HF. O programa PROFICIO (evolocumab) incluiu doentes com HFHe (RUTHERFORD‐2) e HFHo (TESLA‐A,TESLA‐B), e está em curso o estudo TAUSSIG. O programa ODYSSEY (alirocumab) incluiu apenas doentes com HFHe, conforme detalhado na tabela 442.

Estes estudos demonstraram a eficácia dos IPCSK9, particularmente na HFHe, permitindo redução adicional de c‐LDL ∼60% em doentes com terapêutica hipolipemiante máxima, o que permite que 80% destes doentes consiga atingir o valor alvo de c‐LDL.

A terapêutica com oligonucleótideos, moléculas de cadeia simples ou dupla de DNA ou RNA com 10‐50 nucleotídeos, análogos sintéticos de ácidos nucleicos naturais, é um conceito emergente no tratamento das doenças cardiovasculares e do metabolismo lipídico. Habitualmente, este tipo de terapêutica divide‐se em dois grupos, um, constituído pelos oligonucleótidos antisentido (ASO), as ribozimas e as pequenas moléculas de ácido ribonucleico de interferência (siRNA, que suprimem a expressão de uma proteína por hibridação com o ARN mensageiro alvo) e um segundo grupo constituído por aptâmeros que se ligam como anticorpos às proteínas alvo, inibindo a sua função59.

O inclisiran, uma pequena cadeia única de ácido ribonucleico de interferência, é a alternativa aos anticorpos monoclonais que se encontra em fase mais avançada de desenvolvimento clínico. Este agente sintético possui uma formulação com um ligando de N‐acetilgalactosamina que permite a sua captação hepática, e atua sinalizando o RNA mensageiro do PCSK9 para ser clivado o que condiciona a diminuição da sua síntese60. O efeito farmacodinâmico é prolongado o que permite a sua administração parentérica semestral. No estudo de fase II ORION‐1, a dose de 300mg administrada por via subcutânea no início do estudo e aos três meses reduziu o C‐LDL em 52,6%61.

Os doentes com DCV estabelecida e, em particular, os que já tiveram um evento de natureza aterotrombótica, são aqueles que apresentam maior risco de recorrência de eventos CV70. Dada a associação entre os valores de c‐LDL e o risco de eventos, os objetivos terapêuticos recomendados de c‐LDL para estes doentes são particularmente restritivos, sendo desejável atingir c‐LDL <70mg/dl5, mas reconhecendo‐se que há subgrupos de «risco extremo», que poderão beneficiar de valores ainda mais baixos, nomeadamente < 55mg/dl7.

Nestes doentes, o primeiro passo na terapêutica deve ser a utilização de estatina de alta intensidade, nomeadamente atorvastatina 40‐80mg ou rosuvastatina 20‐40mg, a que se associa um aconselhamento nutricional adequado e o cumprimento adequado das medidas de estilo de vida. Segundo alguns modelos de simulação publicados, estima‐se que 32% dos doentes não vão atingir o valor alvo apenas com estatina de alta intensidade, sendo necessário recorrer a associações de antidislipidémicos71. Deste modo, o passo seguinte é considerar a associação de ezetimiba que, pelo seu custo e boa tolerabilidade, permite uma redução adicional de c‐LDL72 e desse modo cerca de mais 19% dos doentes atingirão o valor de c‐LDL desejado de acordo com a mesma análise. Ainda assim, há cerca de 14% que irão manter valores de c‐LDL acima do desejável, para os quais deverá ser considerada a terapêutica com IPCSK9.

A utilização racional destes fármacos passa pela identificação de grupos de maior risco absoluto e com valor de c‐LDL mais elevado, nos quais o benefício esperado é maior. Esta tem sido a postura da maioria das recomendações já publicadas sobre a utilização dos IPCSK9, conforme detalhado na tabela 5.

O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), em 2016, emitiu recomendações para a sua utilização em doentes com doença cardiovascular estabelecida se os valores de c‐LDL> 150mg/dl e alto risco (SCA, AVC isquémico, procedimento de revascularização coronária ou arterial, doença coronária ou doença arterial periférica) ou > 130mg/dl e muito alto risco (doença polivascular ou eventos CV recorrentes). O único cenário em que foi considerada a terapêutica em prevenção primária foi a com HeHF se c‐LDL > 190mg/dl73. A Sociedade Espanhola de Cardiologia (SEC) considera a utilização destes fármacos em doentes em prevenção secundária que tenham cardiopatia isquémica e c‐LDL > 100mg/dl apesar de tratamento otimizado e em doentes com c‐LDL> 70mg/dl e SCA recorrente ou cardiopatia isquémica e hipercolesterolemia familiar74. Além disso, é recomendada a utilização de IPCSK9 nos doentes com cardiopatia isquémica e intolerância comprovada às estatinas e ainda nos doentes que apesar de não terem doença cardiovascular conhecida tenham c‐LDL > 130mg/dL e diabetes (tipo 1 ou 2) com lesão de órgão alvo (LOA), doença renal crónica (DRC) com TFG < 60ml/min/1,73 m2 ou SCORE> 10%. A Task Force da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e a Sociedade Europeia de Aterosclerose (ESA) propõe como candidatos a esta terapêutica os doentes com muito alto risco cardiovascular, incluindo os doentes com evidência clínica ou imagiológica de doença aterosclerótica que, apesar de dose máxima de estatina, e após associação de ezetimiba, têm c‐LDL > 140mg/dl ou > 100mg/dl se evidência de rápida progressão da doença (definida como recorrência de SCA, revascularização não programada ou AVC nos 5 anos após o evento índex)75.

As recomendações do consenso de peritos do American College of Cardiology (ACC) sobre o uso de antidislipidémicos que não estatinas são mais abrangentes, definindo que se deve considerar a associação de ezetimiba ou inibidor PCSK9 na prevenção secundária em doentes com doença aterosclerótica estabelecida se não tiver sido atingido o objetivo de redução de ≥ 50% (considerar c‐LDL< 70mg/dl) sob a dose máxima tolerada de estatina. Para os doentes sem comorbilidades associadas, a adição de ezetimiba deve ser o primeiro passo. Contudo, nos doentes com um fator multiplicador de risco (como diabetes, doença renal crónica, evento cardiovascular sob estatina, AVC isquémico ou EAM prévio, ≥65 anos) o inibidor PCSK9 deve ser preferido ao ezetimiba se a redução adicional pretendida for >25%76. Mais recentemente as recomendações americanas para a abordagem da hipercolesterolemia reforçam o conceito de otimização terapêutica inicial com ezetimiba antes de considerar o IPCSK9, acrescentando ainda uma nova recomendação de valor relacionada com a análise de custo‐efectividade para estes fármacos, os quais, para os valores de 2018 praticados nos EUA, são pouco custo‐eficazes14. Esta reflexão, que não questiona os resultados dos ensaios clínicos, mas faz uma análise sobre a sua utilidade nos ganhos em saúde, vai largamente depender do custo do fármaco em cada país e daquilo que é considerado aceitável por cada sistema de saúde a nível nacional.

As recomendações da ESC/EAS sobre o uso de IPCSK9 aconselham a sua utilização em doentes com HeHF sem doença cardiovascular estabelecida, de risco CV alto ou muito alto, se tiverem níveis de c‐LDL > 180mg/dL após a otimização da terapêutica hipolipemiante77. Aconselham ainda que na presença de fatores de risco adicionais (diabetes, níveis elevados de Lp(a), DCV prematura em familiar de primeiro grau, tabagismo, indicadores de gravidade por imagem) o valor de c‐LDL para se considerar a introdução de IPCSK9 deve ser mais baixo (> 140mg/dL).

Em doentes com HFHo os IPCSK9 são recomendados como terapêutica adicional para reduzir os níveis de c‐LDL, em doentes a fazer ou não aférese das LDL. Por outro lado, em doentes com mutações negativa/negativa do r‐LDL, que têm uma atividade de r‐LDL inferior a 2% não se recomenda IPCSK9, porque o seu mecanismo de ação implica algum nível de atividade do r‐LDL44,54.

A maioria dos casos de intolerância à estatina está diretamente relacionada com queixas subjetivas do doente, sendo as alterações laboratoriais – como causa de descontinuação do tratamento ‐ uma situação menos comum. Assim, na maioria dos casos, a intolerância à estatina não deve ser pontuada pela simples ocorrência de sintomas em geral, mas pela presença de sintomas percebidos como inaceitáveis. Sendo assim, intolerância à estatina deve ser entendida como uma síndrome apurada, atestada e documentada que leva a uma dosagem não ideal de estatinas, a menor aderência ao tratamento, a diminuição da qualidade de vida do doente, ou à cessação da estatina78,79.

Não existe uma definição universalmente aceite de intolerância à estatina, mas existem vários documentos que procuraram um consenso (Tabela 1, Suplemento). Comummente, a intolerância à estatina é tida como a ocorrência de sintomas adversos (quase sempre músculo‐esqueléticos) percebidos como intoleráveis pelo doente e/ou pela presença de alterações laboratoriais sugestivos de risco indevido (e.g. CK, ALT/AST ou bilirrubina), atribuíveis ao tratamento com estatinas e que levam à descontinuação do tratamento (Tabela 2, Suplemento). Na prática, é necessário definir melhor a aceitabilidade dos sintomas, a atribuição de uma presumível causalidade e o grau de real intolerância. Muito frequentemente – mesmo quando ocorrem durante o tratamento com uma estatina – os efeitos adversos musculares (ou outros) não estão, de facto, relacionados com o fármaco e a larga maioria destes doentes são capazes de tolerar o tratamento adequado. Esta identificação dos falsos casos de intolerância às estatinas é fundamental para evitar a descontinuação intempestiva, desnecessária e imprudente das estatinas em doentes que delas necessitam80. Existem características que ajudam o clínico a identificar a maior ou menor probabilidade de causalidade dos sintomas com a toma de estatinas (Tabela 3, Suplemento), podendo também ser utilizado o aplicativo ACC Statin Intolerance ou scores de probabilidade81. Além disso, deve‐se estar atento a fatores favorecedores de maior risco de intolerância às estatinas ou capazes de desencadear as manifestações sintomáticas, que devem ser também avaliados (Tabela 4, Suplemento).

Face à grande variação dos doentes em relação ao número e à dosagem de estatinas que são incapazes de tolerar, do ponto de vista prático, podem‐se ponderar dois graus de intolerância às estatinas: (1) a intolerância completa à estatina assente na incapacidade de tolerar um mínimo de três estatinas (ainda que na menor dose diária: atorvastatina 10mg, fluvastatina 40mg, lovastatina 20mg, pitavastatina 2mg, pravastatina 40mg, rosuvastatina 5mg e sinvastatina 20mg); e (2) a intolerância parcial às estatinas definida pela impossibilidade de tolerar a estatina na posologia necessária ao atingimento do objetivo terapêutico pretendido. Esta última deve ser entendida, de forma pragmática, de acordo com as necessidades terapêuticas e os objetivos apontados em cada doente, de modo que a intolerância a algumas estatinas (ou a determinada posologia) não deve ser imprudentemente tida como intolerância à estatina, desde que não interfira com o atingimento dos objetivos terapêuticos.

Apesar da utilização de IPCSK9 em doentes intolerância às estatinas ser lógica e consensual, esta não é indicação formalmente aprovada nas atuais indicações para a utilização dos iPCSK9da EMEA.