A hipertensão pulmonar (HP) compreende um grupo de doenças progressivas caracterizadas por aumento da resistência vascular pulmonar, que conduzem a falência ventricular direita e morte prematura. Diversos processos patológicos estão envolvidos na progressão da insuficiência cardíaca (IC) secundária a HP, com destaque para a lesão miocárdica, remodelagem vascular e ativação neurohormonal resultantes da sobrecarga de pressão das câmaras cardíacas direitas. Na prática clínica, a estratificação de risco é fundamental para a avaliação prognóstica e orientação terapêutica, nomeadamente para o manejo e titulação das novas terapêuticas vasodilatadoras. Usualmente, é baseada na avaliação da capacidade de exercício, ecocardiografia e avaliação hemodinâmica por cateterismo cardíaco1. Contudo, a utilização generalizada de muitos destes parâmetros é limitada, devido ao seu carácter subjetivo, dependência do operador ou natureza invasiva.

Nos últimos anos, tem sido investigado o valor prognóstico de inúmeros biomarcadores na HP2, já que os mesmos poderão facultar um método eficiente e não‐invasivo de estratificação e monitorização. De acordo com as normas de orientação clínica internacionais, apenas a determinação do péptido natriurético cerebral (ou a sua porção N‐terminal [NT‐proBNP]) se encontra recomendada para a prática quotidiana1. No entanto, são reconhecidas as limitações da sua acuidade para efeitos de estratificação prognóstica, particularmente quando coexista doença cardíaca esquerda ou disfunção renal. Além disso, diversos estudos clínicos têm sugerido que a elevação substancial dos níveis séricos de NT‐proBNP ocorre muito tardiamente, numa fase de marcada dilatação ventricular e em que o reajuste terapêutico pode já não ser suficientemente efetivo3.

Reflexo da complexidade dos mecanismos subjacentes à HP tem sido investigada a utilidade adicional de uma abordagem multibiomarcadores. A investigação clínica tem sido fundamentalmente centrada na estratificação prognóstica dos doentes com IC esquerda e os biomarcadores considerados mais promissores têm vindo a ser subsequentemente testados em pequenos grupos de doentes com IC direita no contexto de HP, o que tem limitado a validade dos resultados. Vários dos biomarcadores investigados no âmbito da IC esquerda refletem processos biológicos cuja relevância poderá ser ainda maior na progressão da HP, com destaque para os marcadores de remodelagem vascular pulmonar (disfunção endotelial, trombose in situ e stresse oxidativo) e de sobrecarga ventricular direita. Por isso, a sua investigação é premente. Entre esses biomarcadores destacam‐se o recetor solúvel da interleucina‐33 (sST2), a renina plasmática, a adrenomedulina e a endotelina‐1 (ET‐1).

O sST2 é um biomarcador com efeitos pluripotenciais in vivo, cuja expressão é estimulada pela deformação mecânica dos fibroblastos cardíacos e dos cardiomiocitos4. Estudos recentes documentaram o aumento da sua concentração sérica no contexto da IC aguda e sugerem correlacionar‐se com processos de remodelagem e fibrose no contexto de IC crónica5. Contudo, o seu valor prognóstico na IC direita secundária a HP permanece desconhecido.

Vários estudos demonstraram que a hiperativação crónica do sistema renina‐angiotensina‐aldosterona (SRAA) em doentes com IC esquerda apresenta implicações prognósticas consideráveis. Contudo, a sua relevância permanece incerta na IC direita secundária a HP e o valor preditivo da renina plasmática nunca foi estabelecido neste grupo de doentes.

A adrenomedulina, um péptido vasoativo com propriedades natriuréticas produzido em vários tecidos do organismo, tem sido consistentemente associada ao prognóstico de doentes com IC esquerda6. O seu papel na estratificação prognóstica de doentes com HP permanece por determinar.

A ET1 é um potente vasoconstritor e constitui um alvo terapêutico na hipertensão arterial pulmonar7. Os seus valores séricos encontram‐se aumentados em vários estados de IC, contudo são necessários estudos de seguimento alargado para avaliar o seu impacto prognóstico.

No presente estudo, pretendemos determinar o valor prognóstico de um painel de novos biomarcadores e avaliar o benefício da sua conjugação num score multibiomarcador para predição de morbimortalidade por IC direita secundária a HP.

Neste estudo prospetivo, avaliámos a acuidade prognóstica de novos biomarcadores (MR‐proANP, renina, copeptina, ET1, MR‐proADM e sST2) numa população de doentes com IC direita secundária a HP e comparámo‐la com parâmetros ecocardiográficos bem estabelecidos. Confirmámos o valor prognóstico do NT‐proBNP e demonstrámos, pela primeira vez, que a avaliação conjugada dos níveis séricos de NT‐proBNP, MR‐proANP, renina e sST2 sintetizada num score multibiomarcador, apresenta utilidade adicional. Este score multibiomarcador apresentou elevada acuidade para estratificação prognóstica e possibilitou a identificação dos doentes de alto risco, os quais poderão eventualmente beneficiar de intervenções terapêuticas multidisciplinares intensivas precoces.

Os resultados deste estudo indicam que os novos biomarcadores são relevantes marcadores prognósticos e sugerem o benefício da sua aplicação clínica. Destaca‐se ainda que estes resultados foram obtidos numa população de doentes com IC direita secundária a HP (confirmada por cateterismo direito), mas relativamente heterogénea nas suas etiologias. De forma relevante, a acuidade prognóstica dos marcadores avaliados não diferiu em função da etiologia (classificação de Nice) da HP. Tal é de grande relevância para a prática clínica quotidiana, alargando o espectro da aplicabilidade da estratificação prognóstica com biomarcadores às múltiplas formas clínicas de HP.

Neste estudo confirmámos ainda existir relação entre vários parâmetros anatómicos e funcionais da AD e VD e o prognóstico. Em particular, a dimensão basal do VD e a fração de área da AD constituíram fortes preditores independentes do prognóstico. Destaca‐se que os parâmetros funcionais do VD, apesar de correlacionados com o prognóstico, tiveram menor impacto e não foram preditores independentes. Tal enfatiza a dificuldade na avaliação ecocardiográfica da função global ventricular direita, muito afetada pelo acoplamento ventrículo‐arterial inerente ao contexto de HP e, possivelmente, dependente de parâmetros de remodelagem como a hipertrofia parietal.

Os péptidos natriuréticos, atualmente considerados os biomarcadores gold standard na IC, desempenham um papel importante na homeostasia cardiovascular, incluindo na regulação do tónus vascular, volémia, permeabilidade endotelial e hipertrofia cardíaca. Entre os péptidos natriuréticos, destacam‐se o ANP e o BNP, produzidos primariamente nos miócitos das aurículas e ventrículos15, respetivamente. Ambos são produzidos em resposta à distensão miocárdica secundária à sobrecarga de pressão ou volume. As funções biológicas do ANP e BNP incluem vários mecanismos compensatórios, como a natriurese, diurese e vasodilatação16.

A maioria dos estudos relativos ao uso da classe de péptidos de tipo‐B centraram‐se no BNP ou no NT‐proBNP. O valor prognóstico destes péptidos encontra‐se bem demonstrado em todos os estadios da IC esquerda, sendo incremental relativamente a outros marcadores clínicos. Por exemplo, no registo ADHERE17 verificou‐se uma relação linear entre os níveis de BNP e a mortalidade dos doentes hospitalizados por IC descompensada, mesmo após ajustamento para outros marcadores de risco clínicos e laboratoriais.

O ANP, além da ação natriurética, apresenta potentes propriedades vasodilatadoras pulmonares18. A sua semivida plasmática é muito reduzida (2‐5 minutos)19, o que dificulta o seu doseamento. Por isso, a investigação tem‐se centrado na avaliação do MR‐proANP, um péptido mais estável do ponto de vista biológico. O valor prognóstico do MR‐proANP foi já avaliado em doentes com IC esquerda. No estudo PRIDE20, o MR‐proANP foi identificado como preditor independente de mortalidade em doentes com IC descompensada. No estudo BAC21 demonstrou‐se a não inferioridade do MR‐proANP relativamente ao BNP no diagnóstico de IC aguda em doentes com dispneia aguda. Além disso, os dados do estudo sugeriram maior acuidade do MR‐proANP na zona cinzenta do BNP e em doentes obesos.

O valor prognóstico dos péptidos natriuréticos tem sido pesquisado em cenários de HP e falência ventricular direita. Contudo, neste campo os resultados são mais limitados. Alguns trabalhos demonstraram que os níveis plasmáticos de BNP e NT‐proBNP aumentam em proporção ao grau de disfunção ventricular direita22 e capacidade funcional23, mas o valor prognóstico do MR‐proANP nunca foi avaliado. Os resultados do nosso estudo assumem por isso especial relevância, sugerindo benefício e complementaridade destes péptidos para finalidade de estratificação. Assim, o NT‐proBNP exibiu associação predominante à mortalidade (e ao risco a mais curto prazo), enquanto o MR‐proANP constitui preditor prognóstico independente de morbimortalidade (associando‐se ao risco de eventos a mais longo prazo). Os doentes com níveis mais elevados de NT‐proBNP (3.° tercil:>1398pg/mL) apresentaram seis vezes maior risco de morte e os doentes com níveis mais aumentados de MR‐proANP (3.° tercil) tiveram três vezes maior risco de morte ou hospitalização por agravamento da HP. Demonstrámos ainda que a conjugação destes biomarcadores proporcionou valor acrescido na acuidade da estratificação prognóstica. Tal está de acordo com a hipótese de que os péptidos natriuréticos são parte integrante do sistema de contrarregulação fisiológico em doentes com HP e disfunção ventricular direita, apresentando valor preditivo prognóstico indiscutível.

Estes resultados serão ainda mais interessantes se for considerado que estes péptidos podem, a curto prazo, constituir alvos terapêuticos. Como exemplo, foi recentemente demonstrado que a administração de ANP diminui significativamente a vasoconstrição e remodelagem adversa num modelo animal de HP24.

Os péptidos natriuréticos apresentam efeitos antagónicos relativamente ao SRAA25. A importância prognóstica do aumento da atividade do SRAA tem sido extensamente reconhecida na patologia do coração esquerdo25, mas permanece incerta no contexto da IC direita. Estudos sugerem que este sistema se encontra hiperativado na HP, integrando um mecanismo compensatório, embora com efeitos deletérios a longo prazo26. No entanto, ainda se sabe pouco relativamente às alterações de sinalização do eixo no contexto de HP. Dois estudos independentes reportaram que alguns polimorfismos da enzima conversora de angiotensina (ECA) e do recetor de angiotensina II tipo 1 se associaram a progressão mais acelerada da HAP idiopática, remetendo para o envolvimento do SRAA27,28. O hiperaldosteronismo tem sido descrito recentemente como um promotor da doença vascular pulmonar em modelos experimentais de HAP29. Maron et al.30 descreveram uma correlação positiva entre os níveis plasmáticos de aldosterona e parâmetros hemodinâmicos (resistência vascular pulmonar e gradiente transpulmonar) em doentes com HAP.

Forfia et al.31 demonstraram uma associação entre a ocorrência de hiponatremia (um indicador indireto da atividade do eixo), IC direita e mortalidade em doentes com HAP. Os nossos resultados não revelaram associação significativa entre a natremia e o risco de eventos após ajustamento para as outras variáveis. Tal traduzirá provavelmente a complexidade dos mecanismos subjacentes e o papel da terapêutica anticongestiva como fator modulador do potencial valor preditor dos níveis de sódio. Neste estudo, avaliaram‐se parâmetros que de forma mais direta medem a atividade do SRAA (ECA, renina e aldosterona), algo ainda não investigado de forma sistemática em seguimento clínico a longo prazo. Observámos que os doentes que evoluíram desfavoravelmente exibiam aumento dos níveis séricos basais de renina, sem modificação dos níveis de ECA ou aldosterona. Estes resultados apontam para a complexidade dos mecanismos envolvidos, não só no que respeita à modulação intrínseca do eixo como também na dissociação entre a magnitude da sua ativação e a gravidade da doença. Possíveis explicações são a presença de outros estados de hiperaldosteronismo (ex. hipertensão arterial sistémica), diferenças interindividuais na homeostasia do sódio e fatores regulatórios circadianos da síntese aldosterona32. Os nossos resultados remetem para o potencial papel de estratégias terapêuticas que interfiram com o eixo RAAS.

A ET1 e a vasopressina são péptidos com um papel fundamental na fisiologia cardiovascular, apresentando propriedades vasoconstritoras. A ET‐1, para além um potente vasoconstritor, apresenta propriedades proliferativas ao nível do músculo liso vascular, intervindo na patobiologia da HP. Os seus níveis séricos encontram‐se significativamente elevados em doentes com HAP33, correlacionando‐se com a gravidade da doença34, embora o seu valor prognóstico não tenha sido muito explorado.

A vasopressina é um péptido‐hormona sintetizado no hipotálamo e armazenado na neuro‐hipófise, apresentando propriedades antidiuréticas e vasoconstritoras. Os seus níveis encontram‐se elevados em doentes com IC35, contudo torna‐se difícil a sua quantificação devido à curta semivida e ligação às proteínas plasmáticas. No entanto, a sua porção C‐terminal (copeptina) é estável e pode ser facilmente quantificada, tendo sido estudada no contexto de IC e síndromes coronárias agudas. No estudo BACH36, níveis elevados de copeptina estavam associados a aumento da mortalidade aos 90 dias e internamentos por causa cardíaca. O valor prognóstico da copeptina na IC aguda e crónica foi subsequentemente confirmado37,38. Comparativamente à doença do coração esquerdo, o eixo neurohormonal tem sido pouco estudado em doentes com HP e IC direita. Na nossa população, observámos níveis mais elevados de copeptina e ET‐1 entre os indivíduos que evoluíram desfavoravelmente (com morte e/ ou internamento por causa cardíaca).

O sST2 é um membro da superfamília de recetores Toll‐like/IL‐1, apresentando uma forma solúvel (sST2) e outra transmembranar (ST2L), sendo a interleucina‐33 (IL‐33) o ligando para ambas as formas. Consiste num biomarcador com efeitos pluripotenciais in vivo, cuja expressão é estimulada pela deformação mecânica dos fibroblastos cardíacos e cardiomiocitos, estando envolvido em processos de remodelagem e fibrose no contexto de IC. Estudos recentes demonstraram a presença de concentrações plasmáticas aumentadas de sST2 em contexto de IC aguda, apresentando relação significativa com a presença de remodelagem adversa ventricular esquerda e prognóstico4,39. Sanada et al.40 demonstraram que a IL‐33 atuando através de ST2L antagoniza a hipertrofia miocitária induzida por mecanismos neuro‐hormonais. Estes autores reportaram também que o sST2 bloqueia os efeitos cardioprotetores da IL‐33. Shimpo et al.41 demonstraram que em doentes com enfarte agudo do miocárdio, níveis elevados de sST2 foram preditores de IC e morte. O sST2 tem sido bastante estudado em doentes com dispneia e suspeita de IC descompensada. Numa subanálise do estudo PRIDE, Januzzi et al.42 avaliaram os níveis de sST2 e NT‐proBNP em doentes com dispneia aguda. Demonstraram que os níveis de sST2 estavam mais elevados nos doentes com IC aguda, apresentando maior valor prognóstico comparativamente ao NT‐proBNP. Em doentes com IC crónica, o sST2 demonstrou ser preditor de morte súbita cardíaca43. Em resumo, o sST2 tem surgido nos últimos anos como um novo biomarcador de gravidade e prognóstico na IC, sendo que poucos estudos têm procurado avaliar o seu papel na IC direita secundária a HP. Zheng et al.44 demonstraram num estudo recente uma correlação entre os níveis plasmáticos de sST2 e parâmetros hemodinâmicos numa população de doentes com HAP idiopática. Carlomano et al.45 descreveram recentemente uma correlação entre os valores plasmáticos de sST2 e parâmetros dimensionais e de função ventricular direita avaliados por ressonância magnética cardíaca. Do ponto de vista hemodinâmico, doentes com pior função ventricular direita apresentam aumento das pressões de enchimento, maior stresse transmural com estiramento ventricular associado e maior produção de sST2. Assim, considerando a importância da função ventricular direita na estratificação de risco de doentes com HP46, com este estudo estabelece‐se de uma forma consistente o valor da sST2 como novo biomarcador de prognóstico na IC direita. Este pode ser integrado, em combinação com outros biomarcadores, no modelo de estratificação de risco proposto neste trabalho.

A adaptação do coração direito à sobrecarga de pressão e as alterações morfológicas decorrentes no contexto de HP foram já previamente caracterizadas por várias modalidade de imagem e particularmente por ecocardiografia. Vários trabalhos identificaram previamente preditores prognósticos morfológicos e funcionais da AD e VD em doentes com HP47. Contudo, ainda não está completamente estabelecida a relação existente entre a distorção anatómica/dilatação cavitária e os vários parâmetros de (dis)função ventricular direita. Além disso, parece existir maior consistência na definição de prognóstico destes doentes para parâmetros relacionados com a dilatação ventricular direita versus parâmetros de função ventricular48. Nos estudos de intervenção com terapêutica específica existe mesmo uma correlação entre estes mesmos parâmetros e a melhoria funcional dos doentes.

Este estudo deve ser entendido como uma avaliação exploratória, numa população de doentes com IC direita secundária a HP (confirmada por cateterismo direito) de dimensão relativamente reduzida e durante um período de seguimento limitado. Além disso, a população incluída foi heterogénea no que respeita à etiologia, duração da doença e terapêutica em curso aquando da inclusão e durante o seguimento. As observações do presente trabalho terão que ser prospetivamente validadas em estudos externos de maior dimensão, antes que se possa perspetivar a sua utilização como critério de decisão clínica. Além disso, deverá ser avaliado o impacto da duração da doença e da terapêutica em curso no desempenho específico dos diferentes preditores prognósticos, seja dos biomarcadores, seja dos parâmetros anatómicos e funcionais da AD e VD.

Neste estudo prospetivo demonstrámos que vários novos biomarcadores (MR‐proANP, renina, copeptina, ET1, MR‐proADM e sST2) juntamente com o NT‐proBNP e os parâmetros dimensionais e de função das cavidades cardíacas direitas constituem preditores prognósticos relevantes em doentes com IC direita secundária a HP. Além disso, demonstrámos, pela primeira vez, que a avaliação conjugada dos níveis séricos de NT‐proBNP, MR‐proANP, renina e sST2 sintetizada num score multibiomarcador, melhora a acuidade da estratificação prognóstica. Este score multibiomarcador possibilitou a identificação dos doentes de alto risco, os quais poderão eventualmente beneficiar de intervenções terapêuticas multidisciplinares intensivas precoces.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.