O ensaio clínico EMPA‐REG OUTCOME30 incluiu 7020 indivíduos com DMT2 (HbA1c entre 7,0 e 9,0% para indivíduos não medicados e 7,0 a 10% nos indivíduos com terapêutica anti‐hiperglicemiante prévia), com DCV estabelecida (doença arterial coronária, DAP ou história de EAM ou de AVC), taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) superior a 30mL/min/1,73m2 e índice de massa corporal (IMC) igual ou inferior a 45kg/m2.

Foi definido como outcome primário o compósito de três pontos MACE (morte por causa CV, EAM não fatal ou AVC não fatal) e, como outcome secundário, a conjugação dos outcomes primários com hospitalização por angina instável; adicionalmente pretendeu‐se avaliar a ocorrência isolada de morte por causa CV, EAM não fatal, AVC não fatal, internamento devido a IC e mortalidade por qualquer motivo30.

Os resultados (Figura 1) mostraram uma redução significativa do risco para a ocorrência do outcome primário para o grupo a receber empagliflozina, comparativamente ao grupo placebo (HR 0,86; IC 95% 0,74‐0,99; p < 0,001 para não inferioridade e p = 0,04 para superioridade)30. Adicionalmente, houve uma redução significativa do risco de morte por causa CV (HR 0,62; IC 95% 0,49‐0,77; p < 0,001) na morte por qualquer causa (HR 0,68; IC 95% 0,57‐0,82; p < 0,001) e do número hospitalizações por IC no grupo tratado com empagliflozina (HR 0,65; IC 95% 0,50‐0,85; p = 0,002)30.

Figura 1.

Outcomes primário e secundário do estudo EMPA‐REGOUTCOME (adaptado de 30). (A) Endpoint primário (morte por causa CV, AVC n ão fatal ou EAM não fatal), (B) Morte por causa CV, (C) Morte por qualquer causa, (D) Hospitalização por IC. HR: Hazard ratio; IC 95%: intervalo de confiança a 95%.

(0.25MB).

Verificou‐se, também, uma diminuição ao nível dos valores de HbA1c no grupo tratado com empagliflozina comparativamente ao grupo placebo, bem como do peso, da circunferência abdominal, ácido úrico plasmático e da pressão arterial sistólica e diastólica30.

A empagliflozina mostrou um bom perfil de segurança e de tolerabilidade, com uma incidência de eventos adversos comparável ao grupo placebo, exceção feita à maior incidência de infeções genitais, porém sem diferenças no que concerne a infeções urinárias30.

A diminuição, com diferença estatística significativa, de 38% do risco relativo (RR) de morte por causa CV, de 35% de hospitalização por IC e de 32% de morte por qualquer causa demonstrada pelo estudo EMPA‐REG OUTCOME foi surpreendente em termos de magnitude e da precocidade com que se verificou o afastamento das curvas dos braços do estudo (com e sem empagliflozina), com a diferença nos resultados entre grupo tratado com empagliflozina e placebo a verificar‐se seis a 12 semanas após o início do estudo30.

Considerando a elevada prevalência de IC associada a diabetes e a inexistência de fármacos antidiabéticos que tenham demostrado uma redução dos outcomes relacionados com IC (ocorrência, hospitalizações e morte)5, foi feita uma análise posterior do EMPA‐REG OUTCOME em que se pretendeu avaliar, em maior detalhe, os resultados referentes à insuficiência cardíaca dividindo os participantes em subgrupos, incluindo doentes com e sem IC prévia41.

Cerca de 10% (n = 706) dos participantes do EMPA‐REG OUTCOME apresentavam IC na avaliação inicial. Nesta subanálise, considerou‐se o outcome compósito de hospitalização por IC e morte CV, tendo‐se verificado menor ocorrência destes eventos no grupo medicado com empagliflozina (5,7% versus 8,5% no grupo placebo; HR 0,66; IC 95% 0,55‐0,79; p < 0,001; Figura 2)41. Esta redução manteve‐se após o ajuste dos resultados por sexo e subgrupos de idade, etnia, eGFR, IC prévia, classes de medicamentos para controlo de risco CV, pressão arterial e tratamento prévio para a diabetes, demonstrando que o efeito da empagliflozina é consistente entre subgrupos (Tabela 2)41. Com uma redução global de hospitalização por IC e morte CV de 34% (28% nos doentes com IC estabelecida e 37% nos doentes sem IC à data de início da terapêutica), de acordo com esta análise, bastaria tratar 36 doentes durante três anos para evitar a ocorrência de um destes eventos41.

Figura 2.

Tempo para a primeira hospitalização por IC ou morte CV, do estudo EMPA‐REGOUTCOME (adaptado de 42). HR: Hazard Ratio; IC 95%: Intervalo de confiança a 95%.

(0.07MB).

Outra subanálise do EMPA‐REG OUTCOME avaliou se o benefício da empagliflozina se mantinha, independentemente do risco estimado de IC, nos participantes sem esta patologia na avaliação inicial, de acordo com o score de risco de IC Health ABC42. Nos doentes a fazer empagliflozina sem IC prévia houve uma redução do número de hospitalizações ou morte por IC, independentemente da sua categoria de risco, contrariamente ao grupo placebo, em que se verificou um aumento do número de hospitalizações ou morte por IC com o aumento do risco calculado de IC42 (Figura 3). Os efeitos favoráveis da empagliflozina mantiveram‐se quando foi avaliado o endpoint de morte por causa CV, com uma redução do risco absoluto de morte CV de 4,9% nos doentes com IC previamente estabelecida ou incidente durante o ensaio e de 1,5% nos que não tinham nem desenvolveram IC42 (Tabela 3). Verificou‐se uma maior percentagem de eventos adversos nos doentes com IC prévia comparativamente aos que não apresentavam IC, quer nos doentes tratados com empagliflozina, quer naqueles que fizeram placebo42.

Figura 3.

Resultados por risco de IC a cinco anos de acordo com o score de risco de IC Health ABC na avaliação inicial (adaptado de 43)

CV: cardiovascular; DAP: doença arterial periférica; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança a 95%; MACE: eventos cardiovasculares major.

Nota: Foi considerado um valor de p <0,05 para a interação entre os dos subgrupos nos diversos outcomes.

(0.24MB).

Outra análise dos dados do EMPA‐REG OUTCOME incidiu sobre o efeito da empagliflozina nos 2250 participantes que apresentavam doença renal crónica (DRC) na avaliação inicial43. Também neste grupo de doentes, comparativamente a placebo, a empagliflozina reduziu o risco de morte por causa CV em 29% (HR 0,71; IC 95% 0,52‐0,98), o risco de morte por todas as causas em 24% (HR 0,76; IC 95% 0,59‐0,99), o risco de hospitalização por IC em 39% (HR 0,61; IC 95% 0,42‐0,87) e o risco de hospitalização por todas as causas em 19% (HR 0,81; IC 95% 0,72‐0,92)43 (Figura 4). A ocorrência de eventos adversos foi semelhante entre os subgrupos com diferentes níveis de função renal à entrada no estudo, sem se ter verificado um aumento de eventos adversos como infeção urinária, insuficiência renal, hipercaliémia, fraturas, amputações ou hipoglicemias no grupo tratado com empagliflozina versus o grupo placebo43.

Figura 4.

Morte CV, hospitalização por IC, morte por todas as causas e hospitalização por todas as causas em doentes com e sem DRC (eGFR < 60 mL/min/1,73m2 e/ou macroalbuminúria [UACR > 300 mg/g]) na avaliação inicial do estudo EMPA‐REG OUTCOME (adaptado de 44)

CV: cardiovascular; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança a 95%.

Nota: Foi considerado um valor de p < 0,05 para a interação entre os dos subgrupos nos diversos outcomes.

(0.32MB).

Também na análise do subgrupo de doentes com DAP do EMPA‐REG OUTCOME (n = 1.461), a empagliflozina demonstrou redução nos outcomes CV, quer nos compósitos de 3 e 4 pontos MACE (respetivamente 16%, HR 0,84; IC 5% 0,62‐1,14; e 7%, HR 0,93; IC 95% 0,70‐1,24), quer nos endpoints individuais, com uma redução de 43% da morte por causa CV (HR 0,57; 95% 0,37‐0,88), de 38% da morte por qualquer causa (HR 0,62; IC 95% 0,44‐0,88), de 44% na hospitalização por IC (HR 0,56; IC 95% 0,35‐0,92) e de 46% na incidência ou agravamento de nefropatia (HR 0,54; IC 95% 0,41‐0,71), de forma consistente com os resultados no grupo sem DAP44 (Figura 5). A redução da morte por causa CV traduz‐se na necessidade de tratar 29 doentes com DAP e DMT2 durante 3,1 anos para evitar uma ocorrência44. Em termos de segurança, o grupo sob terapêutica com empagliflozina foi semelhante ao grupo placebo nos doentes com e sem DAP na avaliação inicial, sem aumento do risco de ocorrência de amputação44.

Figura 5.

Resultados CV, morte por todas as causas, amputações dos membros inferiores e nefropatia incidente ou agravada por DAP na avaliação inicial do estudo EMPA‐REG OUTCOME (adaptado de 45)

CV: cardiovascular; DAP: doença arterial periférica; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança a 95%; MACE: eventos cardiovasculares major.

Nota: Foi considerado um valor de p < 0,05 para a interação entre os dos subgrupos nos diversos outcomes.

(0.52MB).

Todas estas análises parecem demonstrar que os resultados benéficos da empagliflozina nos outcomes CV se estendem para subgrupos de população mais vulneráveis e em maior risco de morbilidade CV e mortalidade. Contudo, muitas questões ainda se colocam sobre quais os mecanismos que levam a estes efeitos.

Os resultados do estudo EMPA‐REG OUTCOME levantaram, desde cedo, muitas questões sobre os mecanismos subjacentes aos benefícios CV demonstrados pela empagliflozina. Embora estes mecanismos estejam por comprovar, as propostas avançadas apontam para a possibilidade de efeitos hemodinâmicos, efeitos metabólicos e a diminuição das concentrações de sódio intracelular estarem na origem deste benefício45,46.

Os efeitos imediatos hemodinâmicos de depleção de volume e aumento do hematócrito poderão fazer sentido para explicar a precocidade dos benefícios observados. Aliás, o efeito hemodinâmico parece ser o mecanismo de ação mais consensualmente apontado como responsável pelo benefício CV precoce da empagliflozina, suportado pela redução na pressão arterial e do volume intravascular e indução de diurese osmótica47–49. O aumento da diurese poderá resultar na diminuição de volume circulante e na consequente redução da pré‐ e pós‐carga cardíaca e aumento da hemoconcentração, com maior libertação de oxigénio nos tecidos, traduzindo‐se numa redução do risco de IC e morte CV50.

Os resultados inesperados na redução de hospitalização por IC suscitaram interesse no mecanismo de ação cardíaca da empagliflozina51. Em alguns estudos de investigação fundamental, foi demonstrada uma diminuição na instalação e progressão da hipertrofia cardíaca e cardiomiopatia – explicada como resultado das alterações na reabsorção de sódio a nível gastrointestinal ou eventual otimização no metabolismo cardíaco47. Sabendo‐se que uma das complicações fisiopatológicas que ocorrem na IC resulta da acumulação de sódio e cálcio no citoplasma e da diminuição de cálcio mitocondrial nos cardiomiócitos45,51, foi demonstrado, em roedores, a capacidade da empagliflozina em modificar a atividade do permutador de sódio‐hidrogénio (NHE) cardíaco – um dos principais transportadores de sódio – com resultante diminuição de sódio e cálcio citoplasmático e aumento de cálcio mitocondrial, sendo que este mecanismo provou ser independente da ação da empagliflozina sobre o SGLT245, sugerindo efeitos adicionais deste fármaco.

Outros autores teorizaram que as mudanças metabólicas cardíacas resultantes da ação da empagliflozina (alteração metabólica com redução de utilização de lípidos e glicose e maior consumo de corpos cetónicos) resultariam num aumento da eficácia do processo metabólico cardíaco, da contratilidade miocárdica e eficiência cardíaca, tendo‐se admitido que esta mudança poderia verificar‐se, igualmente, no tecido muscular e renal52.

Significativamente, a diferença no controlo glicémico não pode justificar as diferenças observadas. A reduzida variação de HbA1c entre grupos no EMPA‐REG OUTCOME, com diminuição de 0,4% nos grupos sob empagliflozina comparativamente ao grupo placebo, a semelhança aos resultados metabólicos encontrados nos iDPP425,27,53, a diferença precoce entre grupos nos endpoints CV (notória algumas semanas após o inicio do estudo quando, em estudos anteriores, a diminuição do risco CV surgia após vários anos de follow‐up), todos enfraquecem a hipótese dos efeitos encontrados se deverem ao controlo metabólico induzido pelo fármaco54.

Outra hipótese que tem ganhado forma como mecanismo determinante na ação da empagliflozina prende‐se com a mudança metabólica resultante da inibição mantida dos iSGLT2, com benefícios cardio‐renais52. A constante perda de glicose, por diminuição mantida da reabsorção de glicose no túbulo contornado proximal, pode resultar numa readaptação fisiológica de diferentes mecanismos como: a sobreativação dos cotransportadores SGLT1 a jusante, compensando parte das perdas de glicose; o aumento da produção de glicose endógena através do aumento de glucagon e diminuição dos níveis de insulina sérica; uma mudança metabólica sistémica com aumento da oxidação lipídica e redução da dependência de oxidação de glicose; e o aumento do consumo de hidratos de carbono no contexto da diminuição de glicemia, insulina e massa corporal52,55,56.

Tem sido colocada a hipótese de que mecanismos adjuvantes ao nível mitocondrial, para além dos registados no estudo EMPA‐REG OUTCOME, possam ser determinantes para os efeitos benéficos obtidos57. Esta hipótese pressupõe que em estados de hipercetonémia ligeira mas persistente, tal como acontece com a influência dos iSGLT2, o consequente aumento de β‐hidroxibutirato circulante ofereça cardioproteção, podendo, cumulativamente, otimizar o metabolismo de outros órgãos, nomeadamente o metabolismo renal57. Desta forma, os efeitos da empagliflozina parecem induzir uma alteração metabólica com produção de um sistema energeticamente mais eficiente – através de uma mudança de consumo de glicose/ácidos gordos para um sistema que privilegia a utilização de corpos cetónicos, otimizando o desempenho cardíaco e renal. Tal poderia explicar os efeitos benéficos CV observados no EMPA‐REG OUTCOME apenas três meses após o início do estudo54.

Todas estas teorias necessitam, porém, de ser ainda comprovadas para que melhor se compreenda que mecanismos contribuem para o benefício CV da empagliflozina.

A análise dos dados do estudo EMPA‐REG OUTCOME e as suas subanálises, bem como a de ensaios clínicos de fase I, II e III com doentes medicados com empagliflozina, têm demonstrado que esta é bem tolerada, tanto na sob dosagem de 10 como de 25mg diários30,58.

Numa meta‐análise recente que analisou 15 ensaios e quatro estudos de extensão, incluindo o EMPA‐REG OUTCOME, envolvendo mais de 15 000 doentes medicados com empagliflozina, verificou‐se que esta apresenta um perfil de risco benefício favorável58. Nesta meta‐análise, verificou‐se que o número de eventos adversos não foi superior nos doentes tratados com empagliflozina, independentemente da sua gravidade ou de levarem ou não à descontinuação do tratamento58.

Não se verificou um risco superior de hipoglicemia nos doentes tratados com empagliflozina, quando comparados ao grupo placebo, com a exceção de doentes medicados, concomitantemente, com sulfonilureias ou insulina48,58, justificando a advertência para que seja considerado o ajuste da dosagem de sulfonilureia e/ou insulina quando iniciado o tratamento com empagliflozina59.

Em eventos adversos relacionados com depleção de volume, foi demonstrado semelhante perfil de segurança e tolerabilidade da empagliflozina, comparativamente ao grupo placebo, com a exceção de doentes com idade superior a 75 anos ou a receber tratamento com diuréticos da ansa58.

Acompanhando o perfil de segurança da sua classe, a empagliflozina demonstrou uma incidência superior de infeções micóticas genitais, comparativamente ao grupo placebo, mais acentuado no grupo com idade superior a 65 anos. Relativamente a infeções urinárias, não se verificaram diferenças entre os grupos tratados com empagliflozina e o grupo tratado com placebo em termos da incidência, gravidade ou situações que levassem à descontinuação do tratamento, bem como no número ou prolongamento de hospitalizações58.

A empagliflozina demonstrou, ainda, resultados semelhantes ao grupo placebo no que diz respeito a fraturas ósseas, neoplasias, eventos adversos renais, lesão hepática ou pancreática, cetoacidose diabética e amputação de membros inferiores58.

Aliás, uma análise posterior das amputações de membros inferiores ocorridas durante o estudo EMPA‐REG OUTCOME mostrou que não só a incidência destes eventos foi semelhante entre o grupo a fazer tratamento com empagliflozina e o grupo placebo, como também o tempo até à ocorrência do primeiro evento, sendo estes resultados transversais à análise de subgrupos de existência de fatores de risco prévios para amputação60. Tal demonstra que a ocorrência de amputações dos membros inferiores não é uma situação decorrente de um efeito de classe dos iSGLT2.

Os resultados positivos do estudo EMPA‐REG OUTCOME30, aliados a resultados positivos da canagliflozina31, levaram a alterações das recomendações para o tratamento da hiperglicemia na DMT2, sugerindo a utilização mais precoce de um iSLGT2 no tratamento de doentes com DM e DCV8,9. Na atualização das recomendações das Associações Americana e Europeia da Diabetes9, de 2015, a classe dos iSGLT2 foi apresentada como a grande alteração às recomendações de 2012. Os iSGLT2 que surgiram como uma nova opção terapêutica para a redução da glicose, devido ao seu mecanismo de ação ser independente da insulina, podiam ser utilizados em qualquer estádio da DMT2, com vantagens adicionais ao nível da redução de peso e pressão arterial9.

Na última atualização das guidelines de tratamento da DM da Associação Americana de Diabetes (ADA)61, publicada em 2018, a empagliflozina é o iSGLT2 recomendado em segunda linha associado a metformina e alterações do estilo de vida, em doentes com DMT2, por ter demonstrado forte evidência na redução de eventos CV major e na redução de mortalidade CV. A empagliflozina é apresentada como tendo benefício em doentes com DCV aterosclerótica, com IC crónica e nefropatia diabética61.