Artigo de Revisão
Efeito da empagliflozina para além do controlo glicémico: benefício cardiovascular em doentes com DMT2 e doença cardiovascular estabelecida
Effect of empagliflozin beyond glycemic control: Cardiovascular benefit in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease
Pedro Monteiroa,
, Carlos Aguiarb, Pedro Matosc, José Silva‐Nunesd, Rita Birnee, Patrícia Brancoe, Joaquim Caladof, Miguel Melog, Jorge Polóniah
Autor para correspondência
a Serviço de Cardiologia A, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal
b Serviço de Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal
c Departamento de Cardiologia, Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal; Centro do Coração, Hospital CUF Infante Santo, Lisboa, Portugal
d Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Centro Hospitalar de Lisboa Central; Escola Superior de Tecnologia da Saúde do Instituto Politécnico de Lisboa; NOVA Medical School/Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal
e Departamento de Nefrologia, Associação Protetora dos Diabéticos de Portugal; Serviço de Nefrologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal
f Serviço de Nefrologia, Hospital de Curry Cabral, Centro Hospitalar de Lisboa Central; Centre for Toxicogenomics and Human Health (ToxOmics), Genetics, Oncology and Human Toxicology, Nova Medical School/Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal
g Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal
h Departmento de Medicina, Centro de Investigação em Tecnologias e Serviços de Saúde, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Unidade de Hipertensão, Unidade Local de Saúde de Matosinhos, Porto/Matosinhos, Portugal
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(A) <span class="elsevierStyleItalic">Endpoint</span> primário (morte por causa CV, AVC n ão fatal ou EAM não fatal), (B) Morte por causa CV, (C) Morte por qualquer causa, (D) Hospitalização por IC. HR: <span class="elsevierStyleItalic">Hazard</span> ratio; IC 95%: intervalo de confiança a 95%.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introdução: doença CV e diabetes</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span> (DM) é uma das doenças crónicas com maior impacto a nível mundial devido à sua elevada prevalência e aos elevados custos económicos diretos e indiretos motivados, em grande parte, pelo desenvolvimento de complicações micro e macrovasculares. Apesar dos vários esforços ao nível de políticas de saúde e de educação, a prevalência da DM tipo 1 (DMT1) e, sobretudo, da DM tipo 2 (DMT2) continua a aumentar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe uma associação entre a DM e a doença cardiovascular (DCV), nomeadamente no que diz respeito ao enfarte agudo do miocárdio (EAM), acidente vascular cerebral (AVC), doença arterial periférica (DAP), cardiomiopatia e insuficiência cardíaca (IC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. A DCV é a principal causa de morbilidade e mortalidade em pessoas com diabetes, especialmente no que concerne o EAM e AVC, em relação aos quais são reportados valores de prevalência quatro vezes mais elevados nas pessoas com diabetes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. 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Contudo, embora a IC seja reconhecidamente parte dos eventos cardiovasculares <span class="elsevierStyleItalic">major</span> relacionados com a DMT2, é frequentemente subvalorizada enquanto alvo terapêutico nos múltiplos estudos desenvolvidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando este elevado impacto, a diabetes é atualmente considerada um fator de risco <span class="elsevierStyleItalic">major</span> e independente de DCV, a par do consumo de tabaco, da hipertensão arterial (HTA) e da dislipidemia, devendo o tratamento das pessoas com diabetes ser focado na melhoria do risco cardiovascular (CV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">2,8</span></a>. A abordagem terapêutica na diminuição e prevenção de complicações CV na DMT2 deve contemplar o controlo da glicemia, mas deve também ser cada vez mais multifatorial, incluindo o controlo da pressão arterial, do perfil lipídico e do peso corporal, o combate ao sedentarismo e a cessação tabágica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Contudo, a redução de eventos CV na diabetes é uma área particularmente desafiante e complexa, já que outros fatores de risco CV estão também presentes nos indivíduos com DMT2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O paradigma clássico relaciona a génese do risco cardiovascular associado à DMT2 ao estado permanente de hiperglicemia, sugerindo uma relação quase linear entre as perturbações metabólicas e lesão vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Este paradigma foi contrariado pelos resultados de fármacos que, apesar de otimizarem o controlo glicémico, não têm conseguido demonstrar os efeitos benéficos esperados na diminuição do risco cardiovascular, como foi o caso da generalidade dos inibidores da dipeptidil peptidase 4 ‐iDPP4, das sulfonilureias e da insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente, os ensaios clínicos têm vindo a incorporar e a valorizar <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> CV no tratamento da DMT2 em adição aos <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> relacionados com o controlo metabólico, nomeadamente ocorrência de EAM e de AVC e morte por causa CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estado da arte nos estudos de <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> CV na DMT2</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Têm sido muitos os esforços para encontrar agentes farmacológicos que demonstrem benefícios inequívocos nos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> CV em doentes com DMT2, com inúmeros estudos de diferentes classes farmacológicas. No entanto, os resultados têm sido, em muitas situações, inconsistentes ou pouco significativos, especialmente no que concerne as complicações macrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historicamente, cinco grandes estudos avaliaram de forma pioneira o efeito do controlo glicémico intensivo comparativamente ao controlo <span class="elsevierStyleItalic">standard</span> no risco CV em doentes com DMT2 – os estudos UKPDS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, UGDP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, VADT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, ADVANCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> e ACCORD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Embora estes estudos tenham incluído doentes com diferentes estádios de DCV e por períodos de <span class="elsevierStyleItalic">follow‐up</span> distintos, globalmente podem ser retiradas algumas conclusões<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados disponíveis sugerem que a redução intensiva da glicose tem efeitos benéficos sobre o risco microvascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">13,15,16</span></a>; no entanto, para resultados macrovasculares e mortalidade, a evidência não foi concordante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">14–17</span></a>. Considerando os indivíduos com excesso de peso, ocorreu uma redução da mortalidade por todas as causas, da mortalidade associada à diabetes e da ocorrência de EAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Adicionalmente, uma análise retrospetiva, a longo prazo, ao grupo de doentes incluídos no estudo UKPDS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> e no estudo VADT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> revelou uma redução nos eventos CV com terapia intensiva <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> o tratamento padrão.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Após uma meta‐análise ter associado a rosiglitazona, da classe terapêutica das tiazolidinedionas, a um aumento significativo de eventos CV e de mortalidade quando comparada a outros antidiabéticos orais, foi desencadeada uma discussão sobre a necessidade de avaliar mais detalhadamente as terapias antidiabéticas de uma perspetiva cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada a incerteza sobre os efeitos CV dos antidiabéticos, a <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> em 2008 e a <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> em 2012 emitiram uma orientação para a indústria farmacêutica sobre a realização de ensaios clínicos para novos fármacos no tratamento da DMT2, com enfoque nos resultados CV. Desde então, vários estudos têm sido desenvolvidos para avaliar o risco‐benefício de novas terapêuticas anti‐hiperglicémicas. Estes estudos – CVOT (<span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Outcome Trials</span>) – têm sido desenhados para demostração de segurança CV e do benefício da terapêutica antidiabética, maioritariamente na DMT2, e incluem nos seus <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> a mortalidade por causa CV, EAM, AVC, hospitalizações por síndrome coronária aguda ou procedimentos urgentes de revascularização, em populações com maior risco CV, mais idosas e com algum grau de insuficiência renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a> apresenta um resumo dos ensaios realizados desde 2008, após a emissão da orientação da FDA.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A primeira classe a reportar resultados, após esta alteração, foi a classe dos iDPP‐4. Os estudos com saxagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, alogliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> e sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> mostraram segurança CV, ainda que com efeitos neutros no <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> cardiovascular primário. Adicionalmente, no estudo com saxagliptina, verificou‐se um aumento do risco de hospitalização por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Aguardam‐se os resultados dos ensaios CAROLINA (linagliptina <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> glimepirida)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> e CARMELINA (linagliptina <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> placebo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> que poderão trazer informação adicional sobre os efeitos desta classe terapêutica no risco CV.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Após a publicação destes estudos, gerou‐se algum desânimo na comunidade científica, pois parecia que nenhuma terapêutica antidiabética era capaz de melhorar o prognóstico cardiovascular. No entanto, verificou‐se uma mudança de paradigma com a apresentação dos resultados do estudo EMPA‐REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Neste estudo, a empagliflozina, um inibidor do cotransportador tipo 2 de sódio/glicose (iSGLT2), demonstrou, para além de segurança CV, efeitos benéficos na redução do risco CV em doentes com DMT2 e doença CV estabelecida. Este benefício foi observado logo após três meses de estudo e ampliou‐se ao longo do tempo de seguimento, com uma redução significativa de 38% no risco relativo de morte CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação, pretendeu avaliar a não inferioridade, mas com a possibilidade de testar superioridade, da empagliflozina (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ou 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, uma vez por dia) comparativamente a placebo, ambos em associação com o tratamento <span class="elsevierStyleItalic">standard</span> (antidiabéticos, anti‐hipertensores e antidislipidémicos), na ocorrência de um compósito de MACE (<span class="elsevierStyleItalic">Major Adverse Cardiovascular Events</span>) – morte por causa CV, AVC não fatal ou EAM não fatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados demonstraram uma redução significativa do risco de ocorrência de eventos CV no grupo a fazer empagliflozina, independentemente da dose utilizada, face a placebo na ocorrência do <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> primário (10,5% <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 12,1%; p = 0,04), redução em grande parte impulsionada pela redução da mortalidade cardiovascular (3,7% <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 5,9%; p < 0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Adicionalmente, verificou‐se uma significativa redução de 32% no número de mortes por qualquer causa e de 35% nas hospitalizações por IC nos doentes sob terapêutica com empagliflozina (respetivamente 5,7% <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 8,3%; p < 0,001 e 2,7% <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 4,1%; p = 0,002)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, o Programa CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> demonstrou um benefício de um outro inibidor da iSGLT2, a canagliflozina, na redução de eventos CV e das hospitalizações por IC, mostrando uma consistência dentro da classe dos iSGLT2. Este Programa incluiu doentes com DMT2 diabetes tipo 2 e elevado risco CV (DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco CV) em tratamento com canagliflozina <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Foi definido como <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> primário um compósito de MACE – morte por causa CV, EAM não fatal ou AVC não fatal – e, como <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> secundários, morte por qualquer causa, morte por causa CV e um compósito de dois pontos – morte por causa CV e hospitalização por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Verificou‐se uma diminuição, estatisticamente significativa, de eventos no compósito de três pontos MACE: 26,9 no grupo canagliflozina <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 31,5 no grupo placebo por 1000 doentes/ano (<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span>, HR, 0,86; intervalo de confiança, IC, 95% 0,75‐0,97; p < 0,001 para não inferioridade e p = 0,02 para superioridade)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Contudo, excetuando a menor ocorrência de hospitalizações por IC no grupo a fazer tratamento com canagliflozina, esta não foi estatisticamente superior a placebo nos restantes eventos CV avaliados, nomeadamente na morte CV, EAM e AVC fatal e não fatal – apesar da redução apresentada nestes parâmetros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Nos doentes tratados com canagliflozina, verificou‐se um aumento do número de amputação nos membros inferiores, metatarsos, pés e pernas e de fraturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> que, a par da redução não significativa de morte CV, foram as principais diferenças entre este estudo e o ensaio clínico com a empagliflozina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30,32</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na classe dos iSGLT2, aguardam‐se os resultados dos ensaios em curso com outras moléculas (dapagliflozina e ertugliflozina) para esclarecer possíveis efeitos de classe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na classe dos agonistas do recetor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (arGLP‐1 – <span class="elsevierStyleItalic">glucagon‐like peptide</span> 1), o liraglutido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> e o semaglutido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> vieram confirmar o novo paradigma no tratamento para diminuição do risco de complicações CV na DMT2, embora com resultados só ao fim de cerca de 12 meses. Os ensaios demostraram benefícios no <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> primário, o compósito de morte por causa CV, EAM não fatal ou AVC não fatal, mas com resultados distintos em alguns <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> quando avaliados isoladamente, nomeadamente a ocorrência de EAM não fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mais recentemente, o ensaio com exenatido (EXSCEL) não apresentou diferenças significativas face a placebo nos vários <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> CV avaliados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>, tal como havia acontecido no estudo ELIXA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>, em que o lixisenatido não mostrou superioridade em relação a placebo na ocorrência de eventos CV em doentes recém‐diagnosticados com síndrome coronária aguda, confirmando que as moléculas da classe dos arGLP‐1 apresentam características diferentes entre si, sendo por isso difícil falar num efeito de classe. Aguardam‐se ainda os resultados de segurança CV do dulaglutido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> e do albiglutido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>, que poderão trazer mais informação sobre os arGLP‐1.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Benefício CV da empagliflozina em doentes com DMT2 e doença CV estabelecida</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050"><span class="elsevierStyleItalic">Outcomes</span> CV do EMPA‐REG OUTCOME</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ensaio clínico EMPA‐REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> incluiu 7020 indivíduos com DMT2 (HbA1c entre 7,0 e 9,0% para indivíduos não medicados e 7,0 a 10% nos indivíduos com terapêutica anti‐hiperglicemiante prévia), com DCV estabelecida (doença arterial coronária, DAP ou história de EAM ou de AVC), taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) superior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL/min/1,73m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> e índice de massa corporal (IMC) igual ou inferior a 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi definido como <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> primário o compósito de três pontos MACE (morte por causa CV, EAM não fatal ou AVC não fatal) e, como <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> secundário, a conjugação dos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> primários com hospitalização por angina instável; adicionalmente pretendeu‐se avaliar a ocorrência isolada de morte por causa CV, EAM não fatal, AVC não fatal, internamento devido a IC e mortalidade por qualquer motivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>) mostraram uma redução significativa do risco para a ocorrência do <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> primário para o grupo a receber empagliflozina, comparativamente ao grupo placebo (HR 0,86; IC 95% 0,74‐0,99; p < 0,001 para não inferioridade e p = 0,04 para superioridade)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Adicionalmente, houve uma redução significativa do risco de morte por causa CV (HR 0,62; IC 95% 0,49‐0,77; p < 0,001) na morte por qualquer causa (HR 0,68; IC 95% 0,57‐0,82; p < 0,001) e do número hospitalizações por IC no grupo tratado com empagliflozina (HR 0,65; IC 95% 0,50‐0,85; p = 0,002)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Verificou‐se, também, uma diminuição ao nível dos valores de HbA1c no grupo tratado com empagliflozina comparativamente ao grupo placebo, bem como do peso, da circunferência abdominal, ácido úrico plasmático e da pressão arterial sistólica e diastólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A empagliflozina mostrou um bom perfil de segurança e de tolerabilidade, com uma incidência de eventos adversos comparável ao grupo placebo, exceção feita à maior incidência de infeções genitais, porém sem diferenças no que concerne a infeções urinárias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diminuição, com diferença estatística significativa, de 38% do risco relativo (RR) de morte por causa CV, de 35% de hospitalização por IC e de 32% de morte por qualquer causa demonstrada pelo estudo EMPA‐REG OUTCOME foi surpreendente em termos de magnitude e da precocidade com que se verificou o afastamento das curvas dos braços do estudo (com e sem empagliflozina), com a diferença nos resultados entre grupo tratado com empagliflozina e placebo a verificar‐se seis a 12 semanas após o início do estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando a elevada prevalência de IC associada a diabetes e a inexistência de fármacos antidiabéticos que tenham demostrado uma redução dos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> relacionados com IC (ocorrência, hospitalizações e morte)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, foi feita uma análise posterior do EMPA‐REG OUTCOME em que se pretendeu avaliar, em maior detalhe, os resultados referentes à insuficiência cardíaca dividindo os participantes em subgrupos, incluindo doentes com e sem IC prévia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cerca de 10% (n = 706) dos participantes do EMPA‐REG OUTCOME apresentavam IC na avaliação inicial. Nesta subanálise, considerou‐se o <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> compósito de hospitalização por IC e morte CV, tendo‐se verificado menor ocorrência destes eventos no grupo medicado com empagliflozina (5,7% <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 8,5% no grupo placebo; HR 0,66; IC 95% 0,55‐0,79; p < 0,001; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Esta redução manteve‐se após o ajuste dos resultados por sexo e subgrupos de idade, etnia, eGFR, IC prévia, classes de medicamentos para controlo de risco CV, pressão arterial e tratamento prévio para a diabetes, demonstrando que o efeito da empagliflozina é consistente entre subgrupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabela 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Com uma redução global de hospitalização por IC e morte CV de 34% (28% nos doentes com IC estabelecida e 37% nos doentes sem IC à data de início da terapêutica), de acordo com esta análise, bastaria tratar 36 doentes durante três anos para evitar a ocorrência de um destes eventos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outra subanálise do EMPA‐REG OUTCOME avaliou se o benefício da empagliflozina se mantinha, independentemente do risco estimado de IC, nos participantes sem esta patologia na avaliação inicial, de acordo com o <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de risco de IC <span class="elsevierStyleItalic">Health ABC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Nos doentes a fazer empagliflozina sem IC prévia houve uma redução do número de hospitalizações ou morte por IC, independentemente da sua categoria de risco, contrariamente ao grupo placebo, em que se verificou um aumento do número de hospitalizações ou morte por IC com o aumento do risco calculado de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>). Os efeitos favoráveis da empagliflozina mantiveram‐se quando foi avaliado o <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> de morte por causa CV, com uma redução do risco absoluto de morte CV de 4,9% nos doentes com IC previamente estabelecida ou incidente durante o ensaio e de 1,5% nos que não tinham nem desenvolveram IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabela 3</a>). Verificou‐se uma maior percentagem de eventos adversos nos doentes com IC prévia comparativamente aos que não apresentavam IC, quer nos doentes tratados com empagliflozina, quer naqueles que fizeram placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outra análise dos dados do EMPA‐REG OUTCOME incidiu sobre o efeito da empagliflozina nos 2250 participantes que apresentavam doença renal crónica (DRC) na avaliação inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Também neste grupo de doentes, comparativamente a placebo, a empagliflozina reduziu o risco de morte por causa CV em 29% (HR 0,71; IC 95% 0,52‐0,98), o risco de morte por todas as causas em 24% (HR 0,76; IC 95% 0,59‐0,99), o risco de hospitalização por IC em 39% (HR 0,61; IC 95% 0,42‐0,87) e o risco de hospitalização por todas as causas em 19% (HR 0,81; IC 95% 0,72‐0,92)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>). A ocorrência de eventos adversos foi semelhante entre os subgrupos com diferentes níveis de função renal à entrada no estudo, sem se ter verificado um aumento de eventos adversos como infeção urinária, insuficiência renal, hipercaliémia, fraturas, amputações ou hipoglicemias no grupo tratado com empagliflozina <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> o grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Também na análise do subgrupo de doentes com DAP do EMPA‐REG OUTCOME (n = 1.461), a empagliflozina demonstrou redução nos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> CV, quer nos compósitos de 3 e 4 pontos MACE (respetivamente 16%, HR 0,84; IC 5% 0,62‐1,14; e 7%, HR 0,93; IC 95% 0,70‐1,24), quer nos <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> individuais, com uma redução de 43% da morte por causa CV (HR 0,57; 95% 0,37‐0,88), de 38% da morte por qualquer causa (HR 0,62; IC 95% 0,44‐0,88), de 44% na hospitalização por IC (HR 0,56; IC 95% 0,35‐0,92) e de 46% na incidência ou agravamento de nefropatia (HR 0,54; IC 95% 0,41‐0,71), de forma consistente com os resultados no grupo sem DAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>). A redução da morte por causa CV traduz‐se na necessidade de tratar 29 doentes com DAP e DMT2 durante 3,1 anos para evitar uma ocorrência<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Em termos de segurança, o grupo sob terapêutica com empagliflozina foi semelhante ao grupo placebo nos doentes com e sem DAP na avaliação inicial, sem aumento do risco de ocorrência de amputação<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas estas análises parecem demonstrar que os resultados benéficos da empagliflozina nos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> CV se estendem para subgrupos de população mais vulneráveis e em maior risco de morbilidade CV e mortalidade. Contudo, muitas questões ainda se colocam sobre quais os mecanismos que levam a estes efeitos.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Possíveis mecanismos para o benefício CV da empagliflozina</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados do estudo EMPA‐REG OUTCOME levantaram, desde cedo, muitas questões sobre os mecanismos subjacentes aos benefícios CV demonstrados pela empagliflozina. Embora estes mecanismos estejam por comprovar, as propostas avançadas apontam para a possibilidade de efeitos hemodinâmicos, efeitos metabólicos e a diminuição das concentrações de sódio intracelular estarem na origem deste benefício<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os efeitos imediatos hemodinâmicos de depleção de volume e aumento do hematócrito poderão fazer sentido para explicar a precocidade dos benefícios observados. Aliás, o efeito hemodinâmico parece ser o mecanismo de ação mais consensualmente apontado como responsável pelo benefício CV precoce da empagliflozina, suportado pela redução na pressão arterial e do volume intravascular e indução de diurese osmótica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">47–49</span></a>. O aumento da diurese poderá resultar na diminuição de volume circulante e na consequente redução da pré‐ e pós‐carga cardíaca e aumento da hemoconcentração, com maior libertação de oxigénio nos tecidos, traduzindo‐se numa redução do risco de IC e morte CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados inesperados na redução de hospitalização por IC suscitaram interesse no mecanismo de ação cardíaca da empagliflozina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Em alguns estudos de investigação fundamental, foi demonstrada uma diminuição na instalação e progressão da hipertrofia cardíaca e cardiomiopatia – explicada como resultado das alterações na reabsorção de sódio a nível gastrointestinal ou eventual otimização no metabolismo cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Sabendo‐se que uma das complicações fisiopatológicas que ocorrem na IC resulta da acumulação de sódio e cálcio no citoplasma e da diminuição de cálcio mitocondrial nos cardiomiócitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">45,51</span></a>, foi demonstrado, em roedores, a capacidade da empagliflozina em modificar a atividade do permutador de sódio‐hidrogénio (NHE) cardíaco – um dos principais transportadores de sódio – com resultante diminuição de sódio e cálcio citoplasmático e aumento de cálcio mitocondrial, sendo que este mecanismo provou ser independente da ação da empagliflozina sobre o SGLT2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, sugerindo efeitos adicionais deste fármaco.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros autores teorizaram que as mudanças metabólicas cardíacas resultantes da ação da empagliflozina (alteração metabólica com redução de utilização de lípidos e glicose e maior consumo de corpos cetónicos) resultariam num aumento da eficácia do processo metabólico cardíaco, da contratilidade miocárdica e eficiência cardíaca, tendo‐se admitido que esta mudança poderia verificar‐se, igualmente, no tecido muscular e renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Significativamente, a diferença no controlo glicémico não pode justificar as diferenças observadas. A reduzida variação de HbA1c entre grupos no EMPA‐REG OUTCOME, com diminuição de 0,4% nos grupos sob empagliflozina comparativamente ao grupo placebo, a semelhança aos resultados metabólicos encontrados nos iDPP4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">25,27,53</span></a>, a diferença precoce entre grupos nos <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> CV (notória algumas semanas após o inicio do estudo quando, em estudos anteriores, a diminuição do risco CV surgia após vários anos de <span class="elsevierStyleItalic">follow‐up</span>), todos enfraquecem a hipótese dos efeitos encontrados se deverem ao controlo metabólico induzido pelo fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outra hipótese que tem ganhado forma como mecanismo determinante na ação da empagliflozina prende‐se com a mudança metabólica resultante da inibição mantida dos iSGLT2, com benefícios cardio‐renais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. A constante perda de glicose, por diminuição mantida da reabsorção de glicose no túbulo contornado proximal, pode resultar numa readaptação fisiológica de diferentes mecanismos como: a sobreativação dos cotransportadores SGLT1 a jusante, compensando parte das perdas de glicose; o aumento da produção de glicose endógena através do aumento de glucagon e diminuição dos níveis de insulina sérica; uma mudança metabólica sistémica com aumento da oxidação lipídica e redução da dependência de oxidação de glicose; e o aumento do consumo de hidratos de carbono no contexto da diminuição de glicemia, insulina e massa corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">52,55,56</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tem sido colocada a hipótese de que mecanismos adjuvantes ao nível mitocondrial, para além dos registados no estudo EMPA‐REG OUTCOME, possam ser determinantes para os efeitos benéficos obtidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Esta hipótese pressupõe que em estados de hipercetonémia ligeira mas persistente, tal como acontece com a influência dos iSGLT2, o consequente aumento de β‐hidroxibutirato circulante ofereça cardioproteção, podendo, cumulativamente, otimizar o metabolismo de outros órgãos, nomeadamente o metabolismo renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Desta forma, os efeitos da empagliflozina parecem induzir uma alteração metabólica com produção de um sistema energeticamente mais eficiente – através de uma mudança de consumo de glicose/ácidos gordos para um sistema que privilegia a utilização de corpos cetónicos, otimizando o desempenho cardíaco e renal. Tal poderia explicar os efeitos benéficos CV observados no EMPA‐REG OUTCOME apenas três meses após o início do estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas estas teorias necessitam, porém, de ser ainda comprovadas para que melhor se compreenda que mecanismos contribuem para o benefício CV da empagliflozina.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Segurança e tolerabilidade</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A análise dos dados do estudo EMPA‐REG OUTCOME e as suas subanálises, bem como a de ensaios clínicos de fase I, II e III com doentes medicados com empagliflozina, têm demonstrado que esta é bem tolerada, tanto na sob dosagem de 10 como de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diários<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30,58</span></a>.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numa meta‐análise recente que analisou 15 ensaios e quatro estudos de extensão, incluindo o EMPA‐REG OUTCOME, envolvendo mais de 15 000 doentes medicados com empagliflozina, verificou‐se que esta apresenta um perfil de risco benefício favorável<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Nesta meta‐análise, verificou‐se que o número de eventos adversos não foi superior nos doentes tratados com empagliflozina, independentemente da sua gravidade ou de levarem ou não à descontinuação do tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Não se verificou um risco superior de hipoglicemia nos doentes tratados com empagliflozina, quando comparados ao grupo placebo, com a exceção de doentes medicados, concomitantemente, com sulfonilureias ou insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">48,58</span></a>, justificando a advertência para que seja considerado o ajuste da dosagem de sulfonilureia e/ou insulina quando iniciado o tratamento com empagliflozina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em eventos adversos relacionados com depleção de volume, foi demonstrado semelhante perfil de segurança e tolerabilidade da empagliflozina, comparativamente ao grupo placebo, com a exceção de doentes com idade superior a 75 anos ou a receber tratamento com diuréticos da ansa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acompanhando o perfil de segurança da sua classe, a empagliflozina demonstrou uma incidência superior de infeções micóticas genitais, comparativamente ao grupo placebo, mais acentuado no grupo com idade superior a 65 anos. Relativamente a infeções urinárias, não se verificaram diferenças entre os grupos tratados com empagliflozina e o grupo tratado com placebo em termos da incidência, gravidade ou situações que levassem à descontinuação do tratamento, bem como no número ou prolongamento de hospitalizações<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A empagliflozina demonstrou, ainda, resultados semelhantes ao grupo placebo no que diz respeito a fraturas ósseas, neoplasias, eventos adversos renais, lesão hepática ou pancreática, cetoacidose diabética e amputação de membros inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aliás, uma análise posterior das amputações de membros inferiores ocorridas durante o estudo EMPA‐REG OUTCOME mostrou que não só a incidência destes eventos foi semelhante entre o grupo a fazer tratamento com empagliflozina e o grupo placebo, como também o tempo até à ocorrência do primeiro evento, sendo estes resultados transversais à análise de subgrupos de existência de fatores de risco prévios para amputação<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Tal demonstra que a ocorrência de amputações dos membros inferiores não é uma situação decorrente de um efeito de classe dos iSGLT2.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">O posicionamento da empagliflozina no tratamento da diabetes</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados positivos do estudo EMPA‐REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, aliados a resultados positivos da canagliflozina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, levaram a alterações das recomendações para o tratamento da hiperglicemia na DMT2, sugerindo a utilização mais precoce de um iSLGT2 no tratamento de doentes com DM e DCV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Na atualização das recomendações das Associações Americana e Europeia da Diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, de 2015, a classe dos iSGLT2 foi apresentada como a grande alteração às recomendações de 2012. Os iSGLT2 que surgiram como uma nova opção terapêutica para a redução da glicose, devido ao seu mecanismo de ação ser independente da insulina, podiam ser utilizados em qualquer estádio da DMT2, com vantagens adicionais ao nível da redução de peso e pressão arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na última atualização das <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> de tratamento da DM da Associação Americana de Diabetes (ADA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, publicada em 2018, a empagliflozina é o iSGLT2 recomendado em segunda linha associado a metformina e alterações do estilo de vida, em doentes com DMT2, por ter demonstrado forte evidência na redução de eventos CV <span class="elsevierStyleItalic">major</span> e na redução de mortalidade CV. A empagliflozina é apresentada como tendo benefício em doentes com DCV aterosclerótica, com IC crónica e nefropatia diabética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Futuras linhas de investigação da empagliflozina: estudos EMPEROR (insuficiência cardíaca) e EMPA‐Kidney (doença renal crónica)</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O carácter pioneiro do estudo EMPA‐REG OUTCOME ficou estabelecido através de uma significativa redução do risco para eventos CV <span class="elsevierStyleItalic">major</span> em doentes com DMT2 e por esta mesma redução se verificar na comparação da empagliflozina com os restantes fármacos antidiabéticos, sejam da mesma, sejam de outras classes de agentes antidiabéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">49,50,57</span></a>.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado, estes resultados levantam questões sobre os mecanismos responsáveis pelos efeitos observados e que seguramente ultrapassam o mero controlo da glicemia. É agora fundamental identificar quais os doentes que mais beneficiarão da inibição farmacológica de SGLT2, considerando quer o tempo de duração da doença, quer comorbilidades existentes. Também será importante confirmar se o benefício da empagliflozina é extensível ao importante capítulo da prevenção primária<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A redução da hospitalização por insuficiência cardíaca parece legitimar um papel da empagliflozina na alteração da fisiopatologia do eixo/síndroma cardio‐renal. Os resultados dos estudos EMPEROR (<span class="elsevierStyleItalic">EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>, que incluem doentes com IC com fração de ejeção reduzida (EMPEROR‐<span class="elsevierStyleItalic">Reduced</span>) e doentes com IC com fração de ejeção preservada (EMPEROR‐<span class="elsevierStyleItalic">Preserved</span>), com e sem diabetes, poderão revelar‐se particularmente esclarecedores neste contexto. No seguimento destes estudos foram, recentemente, anunciados dois ensaios clínicos funcionais que irão avaliar o efeito da empagliflozina na capacidade de realização de exercício físico e nos sintomas de IC, em doentes com IC crónica com fração de ejeção reduzida (EMPERIAL‐<span class="elsevierStyleItalic">Reduced</span>) e com fração de ejeção preservada (EMPERIAL‐<span class="elsevierStyleItalic">Preserved</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>, no qual se prevê a participação de centros portugueses. Aguarda‐se, igualmente, a definição da eficácia e segurança da empagliflozina na DRC, com o estudo EMPA‐<span class="elsevierStyleItalic">Kidney</span>, já anunciado, e que irá envolver aproximadamente 5000 doentes com DRC, com e sem diabetes tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O primeiro estudo publicado de <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> CV pós‐EMPA‐REG OUTCOME, o estudo CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, conseguiu demonstrar efeitos benéficos similares, embora sem evidenciar o mesmo alcance dos resultados observados com a empagliflozina. São esperados para breve os resultados de dois outros estudos com iSGLT2, o CREDENCE (canagliflozina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> e o DECLARE TIMI58 (dapagliflozina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>, que podem vir a clarificar alguma das teorias propostas. Adicionalmente, estão em fase de recrutamento três ensaios adicionais com a dapagliflozina, dois incluindo doentes com IC (Dapa‐HF e PRESERVED‐HF)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">67,68</span></a> e um de doentes com DRC (Dapa‐CKD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>. Podendo ser ainda precoce afirmar a existência de um efeito de classe, existe uma cada vez mais fundada expetativa da existência de um mecanismo comum subjacente à redução de risco cardiorrenal associado à inibição farmacológica do cotransportador de tipo 2 de sódio/glicose.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusão</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É inequívoco o papel da empagliflozina, e do pioneirismo do estudo EMPA‐REG OUTCOME, na alteração do paradigma de tratamento dos doentes com DMT2, tendo‐se iniciado uma nova era no tratamento e gestão desta patologia. Com a possibilidade de existência de proteção CV, para além do efeito anti‐hiperglicémico dos fármacos, hoje e futuramente, sempre que escolhermos um fármaco antidiabético com evidência de proteção cardiovascular estaremos a prevenir a morbilidade CV associada à diabetes, mais do que apenas a tratá‐la, o que virá a ter repercussões benéficas ao nível da epidemiologia desta doença.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiamento</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho teve o apoio não restritivo da Boehringer Ingelheim e da Lilly.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflitos de interesse</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pedro Monteiro – Investigador do estudo EMPA‐REG Outcome; Carlos Aguiar – Recebeu honorários por serviços de consultoria prestados às seguintes entidades: AstraZeneca, Bial Portela, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Tecnimede;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pedro Matos – Advisory Board: MSD, AstraZeneca; Speaker honoraria: MSD, AstraZeneca, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim; José Silva‐Nunes – Auferiu honorários da Boehringer Ingelheim/ Lilly por ações de formação/ consultoria; Rita Birne – Consultoria a AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Novartis e Sanofi; Patrícia Branco – Sem conflitos de interesses com a Boehringer Ingelheim; Joaquim Calado – Recebeu nos dois últimos anos honoraria referente a atividade de consultoria científica e médica das seguintes entidades: Boheringer Ingelheim, Lilly e AstraZeneca; Miguel Melo – Financiamento para projetos de investigação e honorários como consultor ou palestrante: Bial, Boehringer Ingelheim, Lilly, Eisai, Janssen, Novo Nordisk, Sanofi/Genzyme; Jorge Polónia – Sem conflitos de interesse.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1299820" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1199257" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1199259" "titulo" => "Abreviaturas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1199258" "titulo" => "Abbreviations" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "xres1299819" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1199260" "titulo" => "Keywords" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução: doença CV e diabetes" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Estado da arte nos estudos de outcomes CV na DMT2" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Benefício CV da empagliflozina em doentes com DMT2 e doença CV estabelecida" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Outcomes CV do EMPA‐REG OUTCOME" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Possíveis mecanismos para o benefício CV da empagliflozina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Segurança e tolerabilidade" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "O posicionamento da empagliflozina no tratamento da diabetes" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Futuras linhas de investigação da empagliflozina: estudos EMPEROR (insuficiência cardíaca) e EMPA‐Kidney (doença renal crónica)" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusão" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiamento" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:3 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1199257" "palabras" => array:4 [ 0 => "Empagliflozina" 1 => "Diabetes" 2 => "Doença cardiovascular" 3 => "Insuficiência cardíaca" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "abr" "titulo" => "Abbreviations" "identificador" => "xpalclavsec1199258" "palabras" => array:25 [ 0 => "ADA" 1 => "AI" 2 => "arGLP‐1" 3 => "AVC" 4 => "CV" 5 => "CVOT" 6 => "DAP" 7 => "DCV" 8 => "DM" 9 => "DMT1/2" 10 => "DRC" 11 => "EAM" 12 => "EMA" 13 => "FDA" 14 => "GLP‐1" 15 => "HR" 16 => "HTA" 17 => "IC" 18 => "IC 95%" 19 => "iDPP‐4" 20 => "iSGLT2" 21 => "MACE" 22 => "NHE" 23 => "PPAR‐γ" 24 => "eGFR" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "abr" "titulo" => "Abreviaturas" "identificador" => "xpalclavsec1199259" "palabras" => array:25 [ 0 => "ADA" 1 => "AI" 2 => "arGLP‐1" 3 => "AVC" 4 => "CV" 5 => "CVOT" 6 => "DAP" 7 => "DCV" 8 => "DM" 9 => "DMT1/2" 10 => "DRC" 11 => "EAM" 12 => "EMA" 13 => "FDA" 14 => "GLP‐1" 15 => "HR" 16 => "HTA" 17 => "IC" 18 => "IC 95%" 19 => "iDPP‐4" 20 => "iSGLT2" 21 => "MACE" 22 => "NHE" 23 => "PPAR‐γ" 24 => "eGFR" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1199260" "palabras" => array:4 [ 0 => "Empagliflozin" 1 => "Diabetes" 2 => "Cardiovascular disease" 3 => "Heart failure" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A prevalência da diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span> tipo 2 (DMT2) continua a aumentar e a sua associação com a doença cardiovascular (<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>V) tem levado à incorporação e valorização de <span class="elsevierStyleItalic">endpoints</span> CV nos ensaios clínicos sobre o tratamento da DMT2.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Este artigo faz uma revisão dos vários ensaios já realizados e em desenvolvimento, neste âmbito, com especial enfoque no estudo EMPA‐REG OUTCOME. Neste estudo, a empagliflozina, um inibidor do cotransportador tipo 2 de sódio/glicose (iSGLT2), demonstrou efeitos benéficos na redução do risco CV em doentes com DMT2 e doença CV estabelecida, para além de segurança CV e diminuição dos valores de HbA1c, representando uma mudança de paradigma com impacto ao nível das recomendações internacionais para o tratamento da DMT2. Estes resultados mantiveram‐se em análises de subgrupos posteriores, nomeadamente na insuficiência cardíaca, doença renal crónica e doença arterial periférica, ainda que muitas questões se coloquem sobre os mecanismos envolvidos nestes efeitos – se efeitos hemodinâmicos, efeitos metabólicos ou se a diminuição das concentrações de sódio citoplasmático no miocárdio.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Com a diminuição do risco de eventos CV <span class="elsevierStyleItalic">majo</span>r em doentes com DMT2, os resultados do estudo EMPA‐REG OUTCOME demonstraram, pela primeira vez, proteção CV associada ao efeito de um fármaco anti‐hiperglicémico e iniciaram uma nova era no tratamento e gestão da DMT2. Este estudo levou ao desenvolvimento de outros ensaios, ainda a decorrer, que permitirão estabelecer quais os doentes que mais beneficiarão desta terapêutica, nomeadamente na relação à existência de comorbilidades.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The prevalence of type 2 diabetes (T2D) continues to increase, and its association with cardiovascular (CV) disease has led to the inclusion of CV endpoints in clinical trials on the treatment of T2D.</p><p id="spar0125" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This article explores the various trials already performed and under development in this field, with particular focus on the EMPA‐REG OUTCOME trial. In this trial, empagliflozin, a sodium‐glucose co‐transporter 2 inhibitor, demonstrated a reduction in CV risk in patients with T2D and established CV disease, in addition to CV safety and a decrease in glycated hemoglobin. This represents a paradigm shift that has led to changes in the international guidelines for the treatment of T2D. These results were maintained in subsequent subgroup analysis for heart failure, chronic kidney disease and peripheral arterial disease, although there are many questions concerning the mechanisms involved in these effects, including whether they are hemodynamic, metabolic or due to decreased myocardial cytoplasmic sodium concentrations.</p><p id="spar0130" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">With this reduction in risk for major CV events in patients with T2D, the EMPA‐REG OUTCOME trial demonstrated CV protection from a hypoglycemic drug for the first time, and opened a new era in the treatment and management of T2D. This study has led to the development of ongoing trials that will establish which patients will benefit most from this therapy, particularly with regard to comorbidities.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1948 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 263053 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Outcomes</span> primário e secundário do estudo EMPA‐REGOUTCOME (adaptado de 30). (A) <span class="elsevierStyleItalic">Endpoint</span> primário (morte por causa CV, AVC n ão fatal ou EAM não fatal), (B) Morte por causa CV, (C) Morte por qualquer causa, (D) Hospitalização por IC. HR: <span class="elsevierStyleItalic">Hazard</span> ratio; IC 95%: intervalo de confiança a 95%.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 909 "Ancho" => 1558 "Tamanyo" => 76973 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tempo para a primeira hospitalização por IC ou morte CV, do estudo EMPA‐REGOUTCOME (adaptado de 42). HR: <span class="elsevierStyleItalic">Hazard Ratio</span>; IC 95%: Intervalo de confiança a 95%.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1757 "Ancho" => 2919 "Tamanyo" => 254989 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados por risco de IC a cinco anos de acordo com o <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de risco de IC <span class="elsevierStyleItalic">Health ABC</span> na avaliação inicial (adaptado de 43)</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CV: cardiovascular; DAP: doença arterial periférica; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança a 95%; MACE: eventos cardiovasculares <span class="elsevierStyleItalic">major</span>.</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: Foi considerado um valor de p <0,05 para a interação entre os dos subgrupos nos diversos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span>.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2278 "Ancho" => 2896 "Tamanyo" => 338351 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Morte CV, hospitalização por IC, morte por todas as causas e hospitalização por todas as causas em doentes com e sem DRC (eGFR < 60 mL/min/1,73m2 e/ou macroalbuminúria [UACR > 300 mg/g]) na avaliação inicial do estudo EMPA‐REG OUTCOME (adaptado de 44)</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CV: cardiovascular; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança a 95%.</p> <p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: Foi considerado um valor de p < 0,05 para a interação entre os dos subgrupos nos diversos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span>.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 2907 "Ancho" => 2908 "Tamanyo" => 549342 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados CV, morte por todas as causas, amputações dos membros inferiores e nefropatia incidente ou agravada por DAP na avaliação inicial do estudo EMPA‐REG OUTCOME (adaptado de 45)</p> <p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CV: cardiovascular; DAP: doença arterial periférica; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança a 95%; MACE: eventos cardiovasculares <span class="elsevierStyleItalic">major</span>.</p> <p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: Foi considerado um valor de p < 0,05 para a interação entre os dos subgrupos nos diversos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span>.</p>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AI: angina instável; arGLP‐1: agonista do recetor do GLP‐1; AVC: acidente vascular cerebral; CV: cardiovascular; DRC: doença renal crónica; EAM: enfarte agudo do miocárdio; eGFR: taxa de filtração glomerular estimada; IC: insuficiência cardíaca; PPAR‐γ: recetores ativados por proliferador de peroxissoma gama.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensaio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Situação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe terapêutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenção \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Endpoint</span> primário \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Identificação no Clinicaltrials.gov \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EXAMINE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alogliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iDPP‐4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alogliptina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5.380 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00968708 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SAVOR‐TIMI53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Saxagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iDPP‐4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Saxagliptina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18.206 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01107886 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMPA‐REG OUTCOME \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Empagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Empagliflozina 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7.064 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01131676 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ELIXA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lixisenatido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lixisenatido <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, AI, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6.068 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01147250 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TECOS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sitagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iDPP‐4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sitagliptina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, AI, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14.671 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00790205 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LEADER \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Liraglutido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Liraglutido <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9.340 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01179048 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SUSTAIN‐6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semaglutido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semaglutido 0.5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Semaglutido 1.0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.297 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01720446 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FREEDOM‐CVO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exenatido via DUROS® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ITCA 650 (exenatido via DUROS®) <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, AVC ou hospitalização por AI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.156 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01455896 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CANVAS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canagliflozina 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Canagliflozina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, AI, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.418 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01032629 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EXSCEL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Finalizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exenatido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exenatido semanal <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14.752 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01144338 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CARMELINA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2018) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iDPP‐4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linagliptina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>.Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, AI, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01897532 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PIONEER \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2018) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semaglutido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semaglutido <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.176 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT02692716 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TOSCA‐IT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2018) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pioglitazona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Agonista do PPAR‐γ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pioglitazona <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Sulfonilureia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, AVC, ou revasculização coronária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3.371 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00700856 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HARMONY Outcomes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Albiglutido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Albiglutido <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9.400 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT02465515 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">REWIND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(estimada‐2019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dulaglutido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">arGLP‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dulaglutido <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9.622 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01394952 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VERTIS CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ertugliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ertugliflozina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01986881 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DAPA‐HF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dapagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dapagliflozina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>.Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, hospitalização por EAM, ou consulta de urgência por EAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.500 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT03036124 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CAROLINA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iDPP‐4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linagliptina <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> Glimepirida <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, AI, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6.072 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01243424 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DECLARE‐TIMI58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dapagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV, EAM, ou AVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17.276 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01730534 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CREDENCE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canagliflozina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DRC + Morte CV e hospitalização por IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.331 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT02065791 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMPEROR Preserved \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2020) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Empagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Empagliflozina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV ou hospitalização por IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.126 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT03057951 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EMPEROR Reduced \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2020) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Empagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Empagliflozina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Morte CV ou hospitalização por IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.850 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT03057977 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DAPA‐CKD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ongoing</span>(2020) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dapagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dapagliflozina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>.Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Declínio da eGFR ≥50%, ouDoença Renal Estádio 5, Morte CV, ouMorte Renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT03036150 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2225621.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CVOTs realizados após a orientação da FDA de 2008</p>" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CV: cardiovascular; IC: insuficiência cardíaca; IC 95%: intervalo de confiança a 95%.</p><p id="spar0110" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: Foi considerado um valor de p < 0,05 para a interação entre os dos subgrupos nos diversos <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span></p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo N (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empagliflozina N (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Hazard ratio</span> (IC95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hospitalização por IC ou morte CV</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Todos os doentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">198 (8,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">265 (5,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,66 (0,55‐0,79) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Com IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">149 (7,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">190 (4,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,63 (0,51‐0,78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sem IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 (20,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75 (16,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,72 (0,50‐1,04) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hospitalização por IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Todos os doentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 (4,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">126 (2,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,65 (0,50‐0,85) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Com IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 (3,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">78 (1,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,59 (0,43‐0,82) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sem IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 (12,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 (10,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,75 (0,48‐1,19) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Morte CV</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Todos os doentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">137 (5,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">172 (3,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,62 (0,49‐0,77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Com IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">110 (5,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">134 (3,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,60 (0,47‐0,77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sem IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 (11,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 (8,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,71 (0,43‐1,16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Morte por todas as causas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Todos os doentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">194 (8,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">269 (5,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,68 (0,57‐0,82) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Com IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">159 (7,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">213 (5,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,66 (0,51‐0,81) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sem IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 (14,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56 (12,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,79 (0,52‐1,20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2225620.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Outcomes</span> CV em doentes com e sem insuficiência cardíaca no início do estudo (adaptado de 42)</p>" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0120" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EA: evento adverso; IC: insuficiência cardíaca.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subgrupos de IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HR (IC95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Percentagem total de mortes CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IC na <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> (n = 706) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,71 (0,43‐1,16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21,0% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hospitalização por IC (n = 221) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,65 (0,35‐1,22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IC reportada como EA pelo investigador (n = 347) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,73 (0,46‐1,16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,9% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doentes com ocorrência de eventos de IC (n = 958) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,67 (0,47‐0,97) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37,9% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doentes sem ocorrência de eventos de IC (n = 6.062) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,63 (0,48‐0,84) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62,1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2225619.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0115" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mortes CV em subgrupos de doentes com IC na avaliação inicial ou incidente durante o estudo EMPA‐REG OUTCOME (adaptado de 43)</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:69 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diabetes and cardiovascular disease: Epidemiology, biological mechanisms, treatment recommendations and future research" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "B.M. Leon" 1 => "T.M. Maddox" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.4239/wjd.v6.i13.1246" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "World J Diabetes" "fecha" => "2015 10" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1246" "paginaFinal" => "1258" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26468341" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease. A joint editorial statement by the American Diabetes Association; The National Heart, Lung, and Blood Institute; The Juvenile Diabetes Foundation International; The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; and The American Heart Association. Circulation. 1999;100:1132‐3." ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Impact of diabetes on cardiovascular disease: an update" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "A.S. Matheus" 1 => "L.R. Tannus" 2 => "R.A. Cobas" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Hypertens." "fecha" => "2013" "volumen" => "2013" "paginaInicial" => "653" "paginaFinal" => "789" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Direção‐Geral da Saúde. Programa Nacional para a Diabetes 2017. 2017. Lisboa." ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Bi‐directional Impact of Two Chronic Illnesses: Heart Failure and Diabetes ‐ A review of the Epidemiology and Outcomes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P. Campbell" 1 => "S. Krim" 2 => "H. Ventura" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.15420/cfr.2015.01.01.8" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Card Fail Rev." 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 82 | 5 | 87 |
| 2024 Outubro | 579 | 56 | 635 |
| 2024 Setembro | 619 | 37 | 656 |
| 2024 Agosto | 584 | 39 | 623 |
| 2024 Julho | 738 | 47 | 785 |
| 2024 Junho | 800 | 54 | 854 |
| 2024 Maio | 802 | 31 | 833 |
| 2024 Abril | 933 | 58 | 991 |
| 2024 Maro | 996 | 42 | 1038 |
| 2024 Fevereiro | 1160 | 49 | 1209 |
| 2024 Janeiro | 1293 | 47 | 1340 |
| 2023 Dezembro | 857 | 36 | 893 |
| 2023 Novembro | 909 | 50 | 959 |
| 2023 Outubro | 873 | 39 | 912 |
| 2023 Setembro | 765 | 35 | 800 |
| 2023 Agosto | 745 | 24 | 769 |
| 2023 Julho | 774 | 28 | 802 |
| 2023 Junho | 789 | 36 | 825 |
| 2023 Maio | 934 | 48 | 982 |
| 2023 Abril | 578 | 28 | 606 |
| 2023 Maro | 800 | 39 | 839 |
| 2023 Fevereiro | 571 | 38 | 609 |
| 2023 Janeiro | 442 | 39 | 481 |
| 2022 Dezembro | 317 | 31 | 348 |
| 2022 Novembro | 773 | 55 | 828 |
| 2022 Outubro | 770 | 51 | 821 |
| 2022 Setembro | 694 | 67 | 761 |
| 2022 Agosto | 463 | 64 | 527 |
| 2022 Julho | 423 | 52 | 475 |
| 2022 Junho | 318 | 57 | 375 |
| 2022 Maio | 328 | 54 | 382 |
| 2022 Abril | 446 | 40 | 486 |
| 2022 Maro | 405 | 57 | 462 |
| 2022 Fevereiro | 357 | 58 | 415 |
| 2022 Janeiro | 373 | 38 | 411 |
| 2021 Dezembro | 320 | 51 | 371 |
| 2021 Novembro | 357 | 59 | 416 |
| 2021 Outubro | 380 | 70 | 450 |
| 2021 Setembro | 325 | 45 | 370 |
| 2021 Agosto | 190 | 48 | 238 |
| 2021 Julho | 227 | 33 | 260 |
| 2021 Junho | 237 | 72 | 309 |
| 2021 Maio | 421 | 51 | 472 |
| 2021 Abril | 596 | 105 | 701 |
| 2021 Maro | 347 | 51 | 398 |
| 2021 Fevereiro | 255 | 33 | 288 |
| 2021 Janeiro | 174 | 29 | 203 |
| 2020 Dezembro | 193 | 40 | 233 |
| 2020 Novembro | 191 | 30 | 221 |
| 2020 Outubro | 163 | 28 | 191 |
| 2020 Setembro | 263 | 55 | 318 |
| 2020 Agosto | 135 | 28 | 163 |
| 2020 Julho | 171 | 26 | 197 |
| 2020 Junho | 142 | 38 | 180 |
| 2020 Maio | 220 | 21 | 241 |
| 2020 Abril | 185 | 45 | 230 |
| 2020 Maro | 104 | 32 | 136 |
| 2020 Fevereiro | 190 | 82 | 272 |
| 2020 Janeiro | 52 | 19 | 71 |
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