Apesar de atualmente termos ao nosso dispor uma grande variedade de terapêuticas farmacológicas e de intervenções eletrofisiológicas, como os dispositivos de ressincronização, a transplantação cardíaca continua a ser o tratamento gold standard para doentes com insuficiência cardíaca avançada refratários à terapêutica médica. O registo da Internacional Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) reporta, desde 1983 até 2010, a realização de 89 000 transplantes cardíacos, estimando que, atualmente, o número de transplantados cardíacos em todo o mundo possa ultrapassar os 5 000 por ano1. Em Portugal o primeiro transplante cardíaco foi realizado em 19862–4. Segundo dados da Autoridade para os Serviços de Sangue e da Transplantação, nos últimos anos Portugal registou um progressivo aumento do número de transplantes cardíacos realizados, perfazendo um total de 558 doentes tratados até ao ano 20105 (ver Fig. 1). A sobrevida média após transplantação cardíaca aumentou progressivamente de 8,3 anos na década de 1980 para 10,4 anos na década de 1990, e cerca de 13 anos na atualidade. Esta melhoria reflete a diminuição da mortalidade no período precoce pós-transplante cardíaco, facto que pode ser devido a inúmeros fatores, entre eles, uma melhoria dos critérios de seleção do recetor e dador, melhor preservação do coração do dador e introdução da ciclosporina no início dos anos 1980, que veio revolucionar a terapêutica imunossupressora e a rejeição aguda do aloenxerto6. Pelo contrário, a mortalidade a longo prazo após o 1.° ano de transplantação cardíaca tem-se mantido relativamente constante e superior à população geral (3 a 4% por ano)1. Um dos grandes fatores limitativos da sobrevida a longo prazo após transplantação cardíaca continua a ser o desenvolvimento da doença vascular do aloenxerto (DVA) cardíaco7. Esta entidade, que é uma forma acelerada de doença coronária que se caracteriza por um progressivo espessamento da íntima arterial, é muito prevalente (8% a um ano, 20% a 3 anos, 30% aos 5 anos e mais de 50% aos 10 anos) e resulta numa significativa morbilidade e mortalidade1. De forma a uniformizar a definição da vasculopatia do aloenxerto (VA), foi publicado em Julho de 2010 um documento de consenso comissariado pela ISHLT7. Em simultâneo, foram elaboradas pela ISHLT as novas recomendações no tratamento do doente transplantado cardíaco (Guidelines for the care of heart transplant recipients), que incluem o manejo da DVA (Task force 3)8. Ambos os documentos procuram uma maior equidade no diagnóstico precoce desta doença para que sejam implementadas medidas de tratamento e prevenção adequadas. Este artigo faz uma revisão dos conceitos atuais de fisiopatologia, diagnóstico, prevenção e tratamento da VA, realçando áreas em investigação.

Figura 1.

Evolução da transplantação cardíaca em Portugal. O total de transplantes cardíacos até 2010 foi de 558 doentes.

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As características patológicas da DVA diferem significativamente da doença coronária aterosclerótica típica (Tabela 1). A DVA consiste na proliferação concêntrica da íntima arterial que resulta no seu espessamento e no remodeling patológico, que, em conjunto, contribuem para um progressivo estreitamento do lúmen arterial9. Esta forma de vasculopatia caracteriza-se por um envolvimento preferencial de pequenas e médias artérias de um modo difuso e concêntrico10–11. Os vasos intramiocárdicos, assim como as veias, são frequentemente envolvidos, raramente há depósitos de cálcio, a lâmina elástica interna permanece intacta e pode ocorrer inflamação com aumento da espessura da íntima por células inflamatórias mononucleares infiltradas12. No entanto, numa fase muito precoce após-transplante podem ser detetadas placas excêntricas transmitidas pelo dador. Do mesmo modo, numa fase tardia pós-transplante podem ser visualizadas placas ateroscleróticas típicas que se misturam com o espessamento difuso da íntima, próprio da DVA13,14. Na Figura 2 podem ser visualizados por ecografia intracoronária 2 tipos diferentes de placas num mesmo doente transplantado há cinco anos com angiografia coronária atual, aparentemente normal.

Figura 2.

Imagens de ecografia intracoronária da descendente anterior referentes a um doente transplantado cardíaco há 5 anos que apresentou simultaneamente o espessamento concêntrico da íntima típico da DVA (C) e uma placa excêntrica típica da doença coronária aterosclerótica clássica (D). A angiografia coronária não foi sugestiva de doença na artéria descendente anterior (A e B).

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A VA é uma doença complexa com múltiplas etiologias possíveis e que incluem fatores imunológicos e não imunológicos15. Assim, a doença vascular acelerada do aloenxerto é o resultado de uma resposta inflamatória local e sistémica contínua com a consequente lesão do endotélio vascular repetitiva e que é iniciada por fatores dependentes do aloantigénio e por fatores de stress não imunológicos16,17. Num trabalho de Raichlin et al.16, a presença de artérias coronárias com placas inflamatórias (core necrótico e pontos de calcificação densa) detetadas por ecografia intracoronária com histologia virtual, estiveram associadas a rejeição recorrente precoce com a subsequente progressão para VA. Este estudo confirmou a associação entre a rejeição celular recorrente precoce e o desenvolvimento de placas inflamatórias suportando a base imunológica para o processo inflamatório. Adicionalmente, realçou a importância da inflamação local em todo o processo de disfunção endotelial. Muitos outros estudos recentes têm mostrado que a inflamação sistémica também contribui para o desenvolvimento desta forma de vasculopatia acelerada. A Proteína C Reactiva (PCR) de alta sensibilidade, que é um dos marcadores mais sensíveis de inflamação sistémica, está frequentemente elevada nos doentes que desenvolvem DVA e é preditora de rejeição tardia17–21. Alguns autores sugerem que a disfunção endotelial pode representar uma fase precoce e potencialmente reversível da VA22–23. A perturbação da produção de óxido nítrico endotelial e o aumento da produção de endotelina parecem favorecer o desenvolvimento de aterogénese ao induzirem vasoconstrição24–25.

Em relação aos potenciais fatores imunológicos, sabe-se que as células endoteliais expressam antigéneos das classes I e II do complexo de histocompatibilidade major (HLA) que constituem os alvos da resposta imune humoral e mediada por células15,26. Os linfócitos T ativados secretam citoquinas (interleucinas, interferão e fator de necrose tumoral), que são responsáveis por recrutar monócitos ativados e macrófagos e estimular a produção de moléculas de adesão pelo endotélio27. Os macrófagos recrutados pelo endotélio produzem citoquinas e fatores de crescimento que conduzem à proliferação de células musculares lisas e síntese de matrix extracelular28. São também encontrados anticorpos circulantes anti-HLA e contra o endotélio do doador num número significativo de transplantados cardíacos, sendo que a sua presença está associada a pior prognóstico, reforçando a hipótese de que a resposta imuno-humoral também pode ter um papel na patogénese da VA29–32.

Os fatores de risco não imunológicos identificáveis incluem a idade do dador e do recetor1, a causa de morte cerebral33, a lesão de isquémia e reperfusão34, infeções virais35–36 e distúrbios metabólicos37. A presença de aterosclerose coronária no coração do dador não contribui para uma mais rápida progressão da hiperplasia da íntima e não parece afetar a sobrevida a longo prazo do recetor, num estudo publicado previamente com um seguimento por ecografia intravascular a três anos38. Os fatores de risco cardiovasculares clássicos como a hipertensão, a dislipidemia e a diabetes são frequentemente mais prevalentes na população de transplantados cardíacos do que na população geral, em grande parte resultado da terapêutica imunossupressora necessária para evitar a rejeição de órgão39. De facto, a dislipidemia e a resistência à insulina são os fatores não imunológicos que mais contribuem para o desenvolvimento da vasculopatia, porque são muito prevalentes (ocorrem em cerca de 50-80% da população de transplantados cardíacos)37,40.

O tratamento da DVA já completamente estabelecida continua muito limitado devido à natureza obliterativa difusa do processo. E, por isso, são necessários esforços na prevenção da doença, que deve ser iniciada o mais precocemente possível, uma vez que o espessamento da íntima arterial pode ocorrer logo no primeiro ano pós-transplante cardíaco75. Antes do transplante, as medidas preventivas incluem prevenção da lesão endotelial, reduzindo o tempo de isquémia, melhorando a preservação e transporte do enxerto. Após o transplante, a prevenção primária deve incluir a otimização da terapêutica imunossupressora, o controlo apertado dos fatores de risco cardiovasculares comuns (hipertensão, dislipidemia, diabetes, obesidade, tabagismo e sedentarismo), assim como estratégias para prevenir a infeção pelo citomegalovírus8.

A hipertensão arterial, a dislipidemia e a diabetes são, na verdade, comorbilidades muito prevalentes na população de transplantados cardíacos, que frequentemente resultam ou são agravadas pela terapêutica imunossupressora em curso1.

A hipertensão tem uma incidência de 76 e 90% a um a cinco anos, respetivamente1. A terapêutica com a ciclosporina, por efeitos diretos e por induzir nefrotoxicidade, é dos principais fatores que aumentam o risco de hipertensão76. O uso de corticoesteroides também pode contribuir para o seu desenvolvimento ou agravamento. Quanto ao tratamento, não existem grandes estudos aleatorizados a mostrar superioridade de uns anti-hipertensores em relação a outros nesta população. Em muitas ocasiões, por ser uma hipertensão de difícil controlo, é necessária a associação entre dois ou mais fármacos anti-hipertensores, nomeadamente, entre os antagonistas do canal de cálcio e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores de angiotensina8. A restrição de sal da dieta, a perda de peso e o exercício são adjuvantes da terapêutica que facilitam o controlo da pressão arterial nesta população8,76.

A dislipidemia tem uma incidência de 74% no primeiro ano e 91% ao quinto ano1. Dois estudos aleatorizados que compararam a pravastatina77 ou a sinvastatina78 com placebo nos doentes transplantados cardíacos mostraram o benefício das estatinas na redução da incidência de DVA e na melhoria do prognóstico a longo prazo. Estudos prévios sugerem que o benefício das estatinas pode não estar apenas relacionado com a redução dos níveis de colesterol, mas também com o seu efeito imunossupressor79. E, como tal, o uso de estatinas deve ser considerado em todos os doentes, independentemente do perfil lípidico8.

A diabetes mellitus afeta 39% dos transplantados cardíacos nos primeiros cinco anos1. A terapêutica com inibidores da calcineurina, nomeadamente o tacrolimus80 e glucocorticóides81, contribui para a elevada prevalência de diabetes. Outros fatores de risco incluem a intolerância à glucose oral pré-transplante, história familiar de diabetes e a obesidade82. De acordo com as recomendações atuais, deve optar-se, sempre que possível, por regimes livres de corticoesteroides e com doses mais baixas de inibidores da calcineurina; deve ser realizada uma monitorização periódica da glucose em jejum, testes de tolerância à glucose oral e determinações da HbA1C, sempre que apropriado; e o tratamento da diabetes já estabelecida no doente transplantado cardíaco não deve diferir do da população geral8.

De forma integrada no programa de modificação dos fatores de risco, deve ser incentivada a participação em programas de reabilitação cardíaca que incluam não só um componente de treino aeróbio mas também de resistência8,83,84.

Quando existe infeção, a citomegalovírus, o tratamento antiviral (ganciclovir/valganciclovir) parece reduzir a progressão da doença vascular do aloenxerto12. Por outro lado, o papel da profilaxia da infeção por citomegalovírus na prevenção da vasculopatia não está completamente definido8.

Quanto à terapêutica imunossupressora, na fase imediata pós-transplante, os doentes iniciam habitualmente terapêutica tripla que inclui um inibidor da calcineurina (tacrolimus ou ciclosporina) associado a azatioprina ou a micofenolato de mofetil, em adição a corticoesteroides8. A evidência sugere que há benefício na redução das doses dos inibidores da calcineurina, sempre que possível, uma vez que esta terapêutica está associada a um potencial risco de nefrotoxicidade, a efeitos adversos metabólicos e a disfunção endotelial, podendo contribuir para a progressão da vasculopatia no transplantado cardíaco85.

Outros fármacos têm sido sugeridos como protetores da progressão da VA, nomeadamente o imunossupressor micofenolato mofetil usado em combinação com um inibidor da calcineurina, que, quando comparado com a azatioprina, mostrou uma redução do espessamento da íntima no primeiro ano pós-transplante cardíaco, que se traduziu numa diminuição da mortalidade e do retransplante aos 36 meses86.

O uso do everolimus87 e do sirolimus88, com propriedades antiproliferativas, mostraram reduzir a gravidade e a incidência de VA, aos 12 e 24 meses respetivamente, quando comparados com a azatioprina. E, por isso, as recomendações atuais consideram que, na DVA já estabelecida, pode ser considerada a substituição da azatioprina ou do micofenolato mofetil por um destes dois fármacos8. A maior parte dos centros não utiliza estes fármacos na fase aguda pós-transplante porque, pelas suas propriedades antiproliferativas, podem atrasar a cicatrização da ferida operatória.

O manejo adequado da terapêutica imunossupressora pode ser essencial na fase precoce de desenvolvimento da DVA, porque alguns estudos sugerem poder parar a progressão ou mesmo provocar uma regressão da vasculopatia88,89.

Assim que a DVA se encontra completamente estabelecida, a revascularização por intervenção percutânea ou a cirurgia são opções viáveis; no entanto, são consideradas terapêuticas paliativas, porque não alteram a progressão da doença, a necessidade de reintervenção ou a sobrevida global90–92. A angioplastia coronária é normalmente o tratamento de escolha para estenoses graves focais. Pode ser realizada com uma elevada taxa de sucesso e um número reduzido de complicações, mas com o risco de reestenose superior à da população geral93. Sempre que possível, é recomendado o uso de stents revestidos por fármaco, porque reduzem a frequência de reestenose quando comparados com stents metálicos, embora a sobrevida seja semelhante nos 2 tipos de stents93–96.

A única terapêutica definitiva continua a ser a retransplantação que pode ser considerada em doentes com VA grave e sem contraindicações para um novo transplante97. O retransplante cardíaco encontra-se associado a uma sobrevida global inferior à do primeiro transplante. No entanto, quando este é efetuado após cinco anos do primeiro transplante, a sobrevida a um ano é satisfatória e comparável à do transplante primário1. A retransplantação cardíaca no contexto específico da DVA também parece estar associada a melhor sobrevida quando comparada com outras causas de retransplante98.

A DVA é de causa multifatorial e constitui a principal limitação da sobrevida a longo prazo pós transplantação cardíaca. O seu diagnóstico precoce é difícil, mas reveste-se de grande importância, porque permite tratar a doença num estadio inicial de forma a atrasar a sua progressão e melhorar o prognóstico. A angiografia coronária permanece o método de diagnóstico recomendado para a deteção da doença e ganha sensibilidade se for realizada conjuntamente com a ecografia intravascular. Novas técnicas de diagnóstico não invasivas podem vir a ter relevância clínica no futuro. De realçar que a abordagem do doente transplantado passa pela melhor concertação das formas de tratamento nos diferentes centros. Porque só é possível melhorar a sobrevida global do doente transplantado cardíaco se, em conjunto, conseguirmos detetar mais precocemente, prevenir melhor e tratar mais ativamente a DVA.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.