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ao aumento da preval&#234;ncia de fatores predisponentes &#40;diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span>&#44; HTA&#44; obesidade&#41; e &#224; disponibilidade de f&#225;rmacos eficazes no prolongamento da vida dos doentes cr&#243;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos 30 anos assistimos a uma enorme evolu&#231;&#227;o na terap&#234;utica da insufici&#234;ncia card&#237;aca com fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o reduzida&#46; A terap&#234;utica m&#233;dica dirigida ao bloqueio neuro&#8208;hormonal&#44; os dispositivos m&#233;dicos &#40;nomeadamente CRT e CDI&#41; e a assist&#234;ncia ventricular reescreveram a hist&#243;ria natural desta s&#237;ndrome e num n&#250;mero significativo de doentes &#40;sobretudo numa fase inicial da doen&#231;a&#41; podemos assistir &#224; revers&#227;o&#44; pelo menos parcial&#44; da remodelagem ventricular&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O conceito do cora&#231;&#227;o como &#243;rg&#227;o end&#243;crino surgiu com a descoberta do pept&#237;deo natriur&#233;tico auricular &#40;ANP&#41; por Bold et al&#46;&#44; em 1981<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; A esta primeira descoberta seguiu&#8208;se a descoberta do pept&#237;deo natriur&#233;tico de tipo B e&#44; posteriormente&#44; outras mol&#233;culas foram sendo identificadas como potenciais marcadores na insufici&#234;ncia card&#237;aca&#46; Atualmente&#44; os biomarcadores t&#234;m um papel bem estabelecido no diagn&#243;stico&#44; estratifica&#231;&#227;o e avalia&#231;&#227;o progn&#243;stica na insufici&#234;ncia card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; T&#234;m tido tamb&#233;m um papel importante na clarifica&#231;&#227;o da fisiopatologia e biologia desta s&#237;ndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; J&#225; na monitoriza&#231;&#227;o da progress&#227;o da doen&#231;a e resposta &#224; terap&#234;utica&#44; a evid&#234;ncia &#233; mais escassa&#44; n&#227;o sendo ainda uma interven&#231;&#227;o bem estabelecida&#46; Desde que os biomarcadores come&#231;aram a ser utilizados na insufici&#234;ncia card&#237;aca que a ideia da terap&#234;utica individualizada e guiada pelos pept&#237;deos natriur&#233;ticos tem sido um objetivo&#44; mas a investiga&#231;&#227;o at&#233; ao momento ainda n&#227;o permitiu validar este conceito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; e duma forma muito generalista&#44; podemos classificar os biomarcadores em diferentes categorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#58; 1&#41; stresse e&#47;ou les&#227;o mioc&#225;rdica&#59; 2&#41; ativa&#231;&#227;o neuro&#8208;hormonal&#59; 3&#41; remodelagem card&#237;aca&#59; 4&#41; comorbilidades&#44; o que nos permite monitorizar diferentes etapas da doen&#231;a&#46; Al&#233;m dos pept&#237;deos natriur&#233;ticos e troponinas &#40;biomarcadores que avaliam stresse e&#47;ou les&#227;o mioc&#225;rdica&#41; j&#225; bem conhecidos na pr&#225;tica cl&#237;nica&#44; mais recentemente&#44; t&#234;m sido desenvolvidos outros biomarcadores direcionados para diferentes processos fisiopatol&#243;gicos na insufici&#234;ncia card&#237;aca&#44; que refletem a remodelagem do mioc&#225;rdio e matriz extracelular&#46; S&#227;o exemplo o biomarcador sST2 e a galectina&#8208;3&#44; pois ambos traduzem o grau de hipertrofia e fibrose na remodelagem ventricular e t&#234;m vindo a ser testados em estudos que avaliam a resposta &#224; terap&#234;utica na insufici&#234;ncia card&#237;aca e potencial remodelagem reversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Estrat&#233;gias que permitam combinar diferentes biomarcadores&#44; que reflitam diferentes processos fisiopatol&#243;gicos&#44; poder&#227;o ter uma acuidade preditiva significativa em termos de diagn&#243;stico&#44; progn&#243;stico e monitoriza&#231;&#227;o da doen&#231;a&#44; perspetivando no futuro a possibilidade da terap&#234;utica&#8208;guiada&#44; ou seja&#44; terap&#234;utica dirigida e de alta precis&#227;o tamb&#233;m na insufici&#234;ncia card&#237;aca&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Remodelagem ventricular &#233; o termo comummente utilizado para descrever as altera&#231;&#245;es funcionais e estruturais &#40;a n&#237;vel miocelular e intersticial&#41; que ocorrem na sequ&#234;ncia da les&#227;o mioc&#225;rdica e&#47;ou em situa&#231;&#245;es de sobrecarga de volume&#47;press&#227;o&#46; A progress&#227;o da remodelagem ventricular ao longo do tempo acontece como resposta &#224; ativa&#231;&#227;o neuro&#8208;hormonal&#44; aumento da sobrecarga de volume e press&#227;o e inflama&#231;&#227;o&#44; estando associada a um aumento da morbilidade e mortalidade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na remodelagem reversa ocorre um processo no qual o mioc&#225;rdio ventricular lesado com um fen&#243;tipo dilatado e disfuncional recupera&#44; pelo menos parcialmente&#44; fun&#231;&#227;o e normaliza a sua estrutura&#46; A remodelagem reversa pode ocorrer em resposta a interven&#231;&#245;es terap&#234;uticas que corrijam ou minimizem a causa de les&#227;o mioc&#225;rdica&#44; ou interven&#231;&#245;es que reduzam ou eliminem o desarranjo neuro&#8208;hormonal e&#47;ou hemodin&#226;mico que contribuem para a progress&#227;o da remodelagem ventricular&#46; V&#225;rios estudos t&#234;m demonstrado remodelagem reversa do ventr&#237;culo esquerdo em resposta a terap&#234;utica farmacol&#243;gica&#44; ressincroniza&#231;&#227;o e assist&#234;ncia ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No PARADIGM&#8208;HF observou&#8208;se que a redu&#231;&#227;o da concentra&#231;&#227;o do biomarcador sST2 da <span class="elsevierStyleItalic">baseline</span> em rela&#231;&#227;o ao <span class="elsevierStyleItalic">follow&#8208;up</span> tinha valor progn&#243;stico&#46; No subgrupo de doentes tratados com sacubitril&#8208;valsartan&#44; a concentra&#231;&#227;o de sST2 foi cerca de 10&#37; inferior ao subgrupo de doentes tratados com enalapril<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Apesar de se tratar duma redu&#231;&#227;o modesta&#44; tal esteve associado a resultados clinicamente significativos nos doentes tratados com sacubitril&#46; De notar que o biomarcador sST2 tem&#8208;se mostrado particularmente &#250;til na avalia&#231;&#227;o progn&#243;stica da insufici&#234;ncia card&#237;aca com ambos fen&#243;tipos FE reduzida e preservada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo PROVE&#8208;HF&#44; atualmente a decorrer&#44; pretende determinar altera&#231;&#245;es na concentra&#231;&#227;o de m&#250;ltiplos biomarcadores relacionadas com mecanismos de a&#231;&#227;o e efeitos da terap&#234;utica com sacubitril&#47;valsartan ao longo de 12 meses e a correla&#231;&#227;o destas altera&#231;&#245;es&#44; na concentra&#231;&#227;o de biomarcadores com par&#226;metros de remodelagem card&#237;aca e morbimortalidade cardiovascular &#40;Clinicaltrials&#46;gov Identifier&#58; <a href="ctgov:NCT02887183">NCT02887183</a>&#41;&#46; O estudo PROVE&#8208;HF&#44; cujos resultados ser&#227;o conhecidos em 2019&#44; trar&#225; muito provavelmente alguma clarifica&#231;&#227;o sobre o papel dos biomarcadores &#40;e que biomarcadores&#41; na monitoriza&#231;&#227;o da resposta terap&#234;utica e da remodelagem ventricular&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo reportado por Amorim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> visa compreender o papel dos biomarcadores na monitoriza&#231;&#227;o da remodelagem reversa em doentes com insufici&#234;ncia card&#237;aca e fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o reduzida&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de incluir um grupo restrito de doentes com miocardiopatia dilatada idiop&#225;tica&#44; o estudo reportado por Sandra Amorim vai ao encontro dos dados descritos na literatura&#44; que referem que a remodelagem reversa ocorre em cerca de um ter&#231;o dos doentes que desenvolve insufici&#234;ncia card&#237;aca com fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o reduzida&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m &#233; conhecido o perfil cl&#237;nico dos doentes que apresentam remodelagem reversa mioc&#225;rdica&#46; Este inclui indiv&#237;duos mais jovens&#44; habitualmente com fun&#231;&#227;o renal preservada e com remodelagem ventricular mais favor&#225;vel&#44; ou seja&#44; doen&#231;a estrutural menos avan&#231;ada &#40;volumes diast&#243;licos do VE mais baixos&#41;&#46; A possibilidade de identificar os potenciais respondedores &#224; terap&#234;utica m&#233;dica tem &#243;bvias vantagens&#44; sendo a mais imediata evitar implantar dispositivos &#40;nomeadamente CDI&#41; a doentes que n&#227;o viriam a precisar dele&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando que os biomarcadores card&#237;acos j&#225; mostraram o seu valor no diagn&#243;stico e estratifica&#231;&#227;o da insufici&#234;ncia card&#237;aca com FE reduzida&#44; seria interessante perceber se poderiam ser mais um elemento a assessorar a identifica&#231;&#227;o de doentes que v&#227;o apresentar remodelagem reversa ou n&#227;o&#46; No presente estudo&#44; constitu&#237;do por uma amostra explorat&#243;ria&#44; avaliam&#8208;se m&#250;ltiplos biomarcadores&#44; com vista a estabelecer uma correla&#231;&#227;o entre estas mol&#233;culas e par&#226;metros cl&#237;nicos e ecocardiogr&#225;ficos na remodelagem reversa&#46; A execu&#231;&#227;o de compara&#231;&#245;es m&#250;ltiplas aumenta o risco de falsos positivos e torna mais dif&#237;cil retirar conclus&#245;es e&#44; de facto&#44; n&#227;o houve correla&#231;&#227;o entre biomarcadores e remodelagem reversa do ventr&#237;culo esquerdo&#46; &#201;&#8208;nos transmitido pelos autores que existe um estudo em curso com novos biomarcadores&#44; o que poder&#225; ajudar a esclarecer esta quest&#227;o&#46; O estudo PROVE&#8208;HF ser&#225; certamente uma contribui&#231;&#227;o clara na defini&#231;&#227;o do papel dos biomarcadores na identifica&#231;&#227;o da remodelagem card&#237;aca&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflito de interesses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor declara n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 36. Núm. 10.
Páginas 717-719 (outubro 2017)
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Biomarcadores cardíacos: na senda da remodelagem reversa?
Cardiac biomarkers: on the track of reverse remodeling?
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Fátima Franco
Unidade de Tratamento de Insuficiência Cardíaca Avançada – UTICA, Serviço de Cardiologia A, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
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Sandra Amorim, Manuel Campelo, Brenda Moura, Elisabete Martins, João Rodrigues, Isaac Barroso, Margarida Faria, Tiago Guimarães, Filipe Macedo, José Silva-Cardoso, Maria Júlia Maciel
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A insuficiência cardíaca nos seus diferentes fenótipos é uma síndrome clínica com prevalência crescente e está associada a significativa morbilidade e mortalidade, bem como elevada taxa de readmissões hospitalares com enorme sobrecarga económica e assistencial do sistema nacional de saúde1. A incidência desta síndrome está fortemente correlacionada com a idade, estimando‐se que seja de cerca de 1% aos 65 anos, aumentando para cerca de 20% a partir dos 80 anos. É expectável que a sua incidência e prevalência continue a aumentar devido ao envelhecimento da população, à diminuição da mortalidade na fase aguda da doença coronária, ao aumento da prevalência de fatores predisponentes (diabetes mellitus, HTA, obesidade) e à disponibilidade de fármacos eficazes no prolongamento da vida dos doentes crónicos2.

Nos últimos 30 anos assistimos a uma enorme evolução na terapêutica da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. A terapêutica médica dirigida ao bloqueio neuro‐hormonal, os dispositivos médicos (nomeadamente CRT e CDI) e a assistência ventricular reescreveram a história natural desta síndrome e num número significativo de doentes (sobretudo numa fase inicial da doença) podemos assistir à reversão, pelo menos parcial, da remodelagem ventricular.

O conceito do coração como órgão endócrino surgiu com a descoberta do peptídeo natriurético auricular (ANP) por Bold et al., em 19813. A esta primeira descoberta seguiu‐se a descoberta do peptídeo natriurético de tipo B e, posteriormente, outras moléculas foram sendo identificadas como potenciais marcadores na insuficiência cardíaca. Atualmente, os biomarcadores têm um papel bem estabelecido no diagnóstico, estratificação e avaliação prognóstica na insuficiência cardíaca4,5. Têm tido também um papel importante na clarificação da fisiopatologia e biologia desta síndrome6. Já na monitorização da progressão da doença e resposta à terapêutica, a evidência é mais escassa, não sendo ainda uma intervenção bem estabelecida. Desde que os biomarcadores começaram a ser utilizados na insuficiência cardíaca que a ideia da terapêutica individualizada e guiada pelos peptídeos natriuréticos tem sido um objetivo, mas a investigação até ao momento ainda não permitiu validar este conceito7.

Atualmente, e duma forma muito generalista, podemos classificar os biomarcadores em diferentes categorias8: 1) stresse e/ou lesão miocárdica; 2) ativação neuro‐hormonal; 3) remodelagem cardíaca; 4) comorbilidades, o que nos permite monitorizar diferentes etapas da doença. Além dos peptídeos natriuréticos e troponinas (biomarcadores que avaliam stresse e/ou lesão miocárdica) já bem conhecidos na prática clínica, mais recentemente, têm sido desenvolvidos outros biomarcadores direcionados para diferentes processos fisiopatológicos na insuficiência cardíaca, que refletem a remodelagem do miocárdio e matriz extracelular. São exemplo o biomarcador sST2 e a galectina‐3, pois ambos traduzem o grau de hipertrofia e fibrose na remodelagem ventricular e têm vindo a ser testados em estudos que avaliam a resposta à terapêutica na insuficiência cardíaca e potencial remodelagem reversa9. Estratégias que permitam combinar diferentes biomarcadores, que reflitam diferentes processos fisiopatológicos, poderão ter uma acuidade preditiva significativa em termos de diagnóstico, prognóstico e monitorização da doença, perspetivando no futuro a possibilidade da terapêutica‐guiada, ou seja, terapêutica dirigida e de alta precisão também na insuficiência cardíaca.

Remodelagem ventricular é o termo comummente utilizado para descrever as alterações funcionais e estruturais (a nível miocelular e intersticial) que ocorrem na sequência da lesão miocárdica e/ou em situações de sobrecarga de volume/pressão. A progressão da remodelagem ventricular ao longo do tempo acontece como resposta à ativação neuro‐hormonal, aumento da sobrecarga de volume e pressão e inflamação, estando associada a um aumento da morbilidade e mortalidade10.

Na remodelagem reversa ocorre um processo no qual o miocárdio ventricular lesado com um fenótipo dilatado e disfuncional recupera, pelo menos parcialmente, função e normaliza a sua estrutura. A remodelagem reversa pode ocorrer em resposta a intervenções terapêuticas que corrijam ou minimizem a causa de lesão miocárdica, ou intervenções que reduzam ou eliminem o desarranjo neuro‐hormonal e/ou hemodinâmico que contribuem para a progressão da remodelagem ventricular. Vários estudos têm demonstrado remodelagem reversa do ventrículo esquerdo em resposta a terapêutica farmacológica, ressincronização e assistência ventricular11.

No PARADIGM‐HF observou‐se que a redução da concentração do biomarcador sST2 da baseline em relação ao follow‐up tinha valor prognóstico. No subgrupo de doentes tratados com sacubitril‐valsartan, a concentração de sST2 foi cerca de 10% inferior ao subgrupo de doentes tratados com enalapril12. Apesar de se tratar duma redução modesta, tal esteve associado a resultados clinicamente significativos nos doentes tratados com sacubitril. De notar que o biomarcador sST2 tem‐se mostrado particularmente útil na avaliação prognóstica da insuficiência cardíaca com ambos fenótipos FE reduzida e preservada13.

O estudo PROVE‐HF, atualmente a decorrer, pretende determinar alterações na concentração de múltiplos biomarcadores relacionadas com mecanismos de ação e efeitos da terapêutica com sacubitril/valsartan ao longo de 12 meses e a correlação destas alterações, na concentração de biomarcadores com parâmetros de remodelagem cardíaca e morbimortalidade cardiovascular (Clinicaltrials.gov Identifier: NCT02887183). O estudo PROVE‐HF, cujos resultados serão conhecidos em 2019, trará muito provavelmente alguma clarificação sobre o papel dos biomarcadores (e que biomarcadores) na monitorização da resposta terapêutica e da remodelagem ventricular.

O presente estudo reportado por Amorim et al.14 visa compreender o papel dos biomarcadores na monitorização da remodelagem reversa em doentes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida.

Apesar de incluir um grupo restrito de doentes com miocardiopatia dilatada idiopática, o estudo reportado por Sandra Amorim vai ao encontro dos dados descritos na literatura, que referem que a remodelagem reversa ocorre em cerca de um terço dos doentes que desenvolve insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.

Também é conhecido o perfil clínico dos doentes que apresentam remodelagem reversa miocárdica. Este inclui indivíduos mais jovens, habitualmente com função renal preservada e com remodelagem ventricular mais favorável, ou seja, doença estrutural menos avançada (volumes diastólicos do VE mais baixos). A possibilidade de identificar os potenciais respondedores à terapêutica médica tem óbvias vantagens, sendo a mais imediata evitar implantar dispositivos (nomeadamente CDI) a doentes que não viriam a precisar dele.

Considerando que os biomarcadores cardíacos já mostraram o seu valor no diagnóstico e estratificação da insuficiência cardíaca com FE reduzida, seria interessante perceber se poderiam ser mais um elemento a assessorar a identificação de doentes que vão apresentar remodelagem reversa ou não. No presente estudo, constituído por uma amostra exploratória, avaliam‐se múltiplos biomarcadores, com vista a estabelecer uma correlação entre estas moléculas e parâmetros clínicos e ecocardiográficos na remodelagem reversa. A execução de comparações múltiplas aumenta o risco de falsos positivos e torna mais difícil retirar conclusões e, de facto, não houve correlação entre biomarcadores e remodelagem reversa do ventrículo esquerdo. É‐nos transmitido pelos autores que existe um estudo em curso com novos biomarcadores, o que poderá ajudar a esclarecer esta questão. O estudo PROVE‐HF será certamente uma contribuição clara na definição do papel dos biomarcadores na identificação da remodelagem cardíaca.

Conflito de interesses

O autor declara não haver conflito de interesses.

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