A eritropoietina é produzida no rim em resposta à hipoxia e o seu mecanismo de ação consiste em atuar sobre a medula óssea promovendo a sobrevivência e proliferação de células precursoras eritroides, aumentando a produção de glóbulos vermelhos. A eritropoetina humana recombinante (rh-EPO) ou um análogo de eritropoetina mais recente, a darbepoetina alfa, têm vindo a ser utilizadas em diversos estudos, para o tratamento da anemia associada à IC. A darbepoetina alfa tem em relação à rh-EPO a vantagem de ter uma semivida mais longa. A utilização de agentes estimuladores da eritropoiese baseia-se no facto de apesar de a anemia na IC ser multifatorial poder envolver um défice absoluto, relativo ou resistência à eritropoetina endógena.

O grupo de Silverberg et al. foi o primeiro a utilizar agentes estimulantes da eritropoiese em doentes com anemia e IC, num estudo aleatorizado aberto com 32 doentes com IC moderada a grave e hemoglobina 10-11,5g/dL24. Após tratamento com rh-EPO e ferro endovenoso ocorreu melhoria da classe funcional NYHA, aumento da fração de ejeção ventricular esquerda e diminuição dos internamentos e da necessidade de diurético. Diversos pequenos estudos com rh-EPO ou darbepoetina alfa mostraram melhoria no consumo de oxigénio e da capacidade funcional, diminuição dos níveis de BNP e melhoria dos indicadores de qualidade de vida25–27. No entanto, os resultados dos estudos não foram sempre concordantes, como observado no estudo de van Veldhuisen et al. em que a darbepoetina alfa foi usada em 165 doentes com IC e valores de hemoglobina entre 9,0 e 12,5g/dL para alcançar e manter a hemoglobina alvo de 14g/dL28. Com o tratamento, os níveis de hemoglobina subiram e ocorreu melhoria nalguns índices de qualidade de vida avaliados pelo Kansas City Questionnaire. No entanto, não houve melhoria no teste de seis minutos de marcha, na classe funcional NYHA e no Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

Uma meta-análise de 11 ensaios clínicos aleatorizados, nove controlados com placebo e cinco em dupla ocultação, que incluíram um total de 794 doentes com anemia e IC tratados com agentes estimuladores da eritropoiese, publicada em 2011, sugeria uma melhoria sintomática e da capacidade funcional, bem como um benefício potencial na redução de eventos clínicos29. Convém referir que nos pequenos estudos publicados, em muitos casos foi usada a suplementação de ferro em associação aos agentes estimuladores da eritropoiese.

A evidência mais recente, todavia, não suporta o uso de agentes estimuladores da eritropoiese no tratamento da anemia associada à IC. A falta da evidência de benefício e inclusivamente a existência de riscos foi evidenciada no estudo Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure (RED-HF) que aleatorizou 2278 doentes com IC por disfunção sistólica e anemia, para tratamento com darbepoetina alfa ou placebo, tendo como objetivo atingir um valor-alvo de hemoglobina de 13g/L30. Neste estudo foi usada suplementação de ferro, por via oral ou endovenosa, conforme tolerado, sempre que a STF estivesse abaixo de 20%. Não ocorreu diferença significativa entre os dois grupos no resultado principal de morte de qualquer causa ou internamento por agravamento de IC no período médio de seguimento de 28 meses (50,7% para a darbepoetina alfa versus 49,5% para o placebo; HR 1,01: 0,90-1,13). As taxas de AVC não diferiram significativamente entre os dois grupos (embora tendencialmente maior no grupo da darbepoetina alfa, 3,7 versus 2,7%), mas os eventos tromboembólicos foram mais frequentes no grupo tratado com darbepoetina alfa (13,5 versus 10%). Estes resultados são semelhantes aos do ensaio clínico Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT), que comparou darbepoetina alfa com placebo em 4028 doentes com diabetes, insuficiência renal crónica e anemia, tendo um terço com IC31. Neste estudo, o grupo tratado com darbepoetina teve uma taxa significativamente maior de eventos tromboembólicos, bem como maior taxa de AVC. Os possíveis mecanismos subjacentes aos efeitos adversos do tratamento com eritropoetina incluem agravamento da hipertensão, aumento do risco de eventos trombóticos e aumento da libertação de endotelina.

Os resultados pouco animadores descritos para os estimuladores da eritropoiese contrastam com os que têm vindo a ser descritos com ferro endovenoso apenas em doentes com IC e deficiência de ferro, mesmo sem anemia manifesta.

A utilização de ferro endovenoso sob a forma de carboximaltose no tratamento da anemia de várias etiologias foi revista numa meta-análise publicada em 2011, que incluiu 10 ensaios clínicos e quatro estudos32. A meta-análise comparou 2348 doentes aleatorizados para carboximaltose férrica endovenosa com 832 doentes tratados com ferro oral, 762 doentes sob placebo e 384 doentes tratados com sacarato de ferro endovenoso3. Face ao ferro oral, que foi o comparador mais frequente, o tratamento com carboximaltose férrica endovenosa apresentou um aumento de 4,8g/dL na hemoglobina, de 163μg/L na ferritina e de 5,3% na saturação de transferrina. A carboximaltose férrica endovenosa foi significativamente superior ao comparador na obtenção da hemoglobina alvo (NNT 5,9). A incidência de efeitos adversos graves foi semelhante entre a carboximaltose férrica endovenosa e comparador, mas a ocorrência de efeitos adversos gastrointestinais foi significativamente superior nos doentes tratados com ferro oral.

Na IC foram publicados sete estudos com suplementação de ferro, dos quais dois estudos abertos não controlados33,34, um estudo aberto controlado35 e três estudos aleatorizados controlados com placebo e com dupla ocultação (Tabela 2)36–38.

Nestes estudos verificou-se melhoria dos sintomas, da capacidade de exercício e da qualidade de vida, em paralelo com o aumento da hemoglobina. No estudo Ferric Iron Sucrose in Heart Failure (FERRIC-HF) os benefícios nos sintomas e capacidade de exercício observaram-se também, embora em menor grau, nos doentes não anémicos36. Neste estudo, a melhoria no consumo de oxigénio não se deveu a uma elevação da hemoglobina em valor absoluto mas a um aumento na STF.

O estudo Ferinject Assessment in Patients with Iron Deficiency and Chronic Heart Failure (FAIR-HF) é o de maior dimensão e é um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com placebo38. A carboximaltose férrica melhorou significativamente os dois resultados principias: 50% dos doentes aleatorizados para carboximaltose férrica referiram melhoria pelo menos moderada no questionário de avaliação global do doente, em comparação com 28% no grupo placebo tratados com placebo (Odds ratio para a melhoria de 2,51, IC 95% 1,75-3,61); 47% dos doentes tratados com carboximaltose férrica apresentaram uma classe funcional NYHA de I/II, em comparação com 30% no grupo placebo (Odds ratio para a melhoria de 2,40, IC 95% 1,55-3,71). Ocorreu ainda uma melhoria na prova dos seis minutos de marcha e nas avaliações de qualidade de vida. Estas melhorias não tiveram impacto no prognóstico, embora se verificasse uma tendência para menos hospitalizações no grupo tratado com ferro, ainda que o estudo não tivesse sido desenhado para testar os efeitos da terapêutica com ferro no prognóstico. De notar que os benefícios se verificaram de igual forma no grupo com e sem anemia. Este dado é um pouco intrigante, mas potencialmente explicável pelo facto de que o nível de exercício testado no estudo foi de baixa intensidade, o que se correlaciona com a deficiência em ferro dos tecidos. Caso tivesse sido avaliada a capacidade aeróbica máxima muito provavelmente não se encontraria melhoria no grupo não anémico uma vez que este parâmetro depende da concentração de hemoglobina e não da capacidade oxidativa do músculo39.

Pode colocar-se a questão se resultados semelhantes poderiam ser obtidos com ferro oral? A absorção de ferro (II) por via oral é bloqueada pela hepcidina, a tolerância gastrointestinal a estes fármacos é geralmente má e existem diversas interacções, tais como os inibidores da bomba de protões40. Além disso, mesmo que o ferro fosse absorvido, a sua entrega na medula seria bloqueada pela hepcidina duma forma parecida à existente na doença crónica, razão porque nestes casos a anemia não responde ao ferro oral. Nas formulações endovenosas, o ferro é administrado sob a forma de complexos carbohidratados com ferro na forma Fe-III. Após a administração, são retirados do sangue e captados pelo sistema reticuloendotelial dentro de poucas horas, sendo a maior parte incorporada nos depósitos, mas mesmo assim existindo uma parte que se liga à transferrina e é fornecida à medula óssea, ultrapassando o bloqueio da hepcidina. Isto poderia promover a subutilização deste ferro com deposição tecidular, formação de radicais livres e maior tendência à infeção por diminuição da imunidade celular e promoção do crescimento bacteriano41. No entanto, não ocorreram mais infeções ou eventos cardiovasculares no estudo FAIR-HF. Contrariamente ao ferro-dextrano previamente usado, as preparações atuais de ferro endovenoso como sacarato, gluconato ou carboximaltose férrica são bem toleradas e têm um potencial mínimo para hipersensibilidade, pelo que não necessitam de dose-teste42.

Um dos estudos mais recentemente publicados demonstra a melhoria da qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQoL) que previamente se encontrava diminuída, aparente após quatro semanas de tratamento com ferro carboximaltose, sendo estes efeitos independentes do estado de anemia prévio43.

Finalmente, uma análise fármaco-económica do tratamento da anemia associada à insuficiência cardíaca com ferro carboximaltose, com incidência no Reino Unido, mostrou que esta terapêutica é custo-efetiva, abaixo do limiar de ganho 22 000-30 000 Euros/QALY exigido pelo UK National Institute for Health and Clinical Excellence e que se provou ser robusto na análise de sensibilidade44.

Estão atualmente em curso três ensaios clínicos que comparam a carboximaltose férrica com placebo em doentes com IC e deficiência de ferro. O estudo CONFIRM-HF (NCT01453608) planeia incluir 300 doentes e deverá estar concluído em dezembro de 2013, o EFFECT-HF (NCT01394562) incluirá 160 doentes e deverá terminar em janeiro de 2014 e o iCHF (NCT01837082) deverá incluir 100 doentes e deve terminar em dezembro de 2013. Estes estudos permitirão confirmar a eficácia da carboximaltose férrica na melhoria da capacidade funcional e a segurança em doentes com IC e deficiência de ferro. A análise combinada do FAIR-HF e destes estudos permitirá também avaliar o impacto da carboximaltose férrica na redução de eventos clínicos, como mortalidade e internamentos por IC.

Apesar de não ter sido valorizada na avaliação inicial, o valor de hemoglobina de 11g/dL (anemia) contribui para a diminuição da capacidade funcional e tem impacto na morbilidade e mortalidade. De acordo com as guias clínicas europeias, para além da terapêutica médica e avaliação ecocardiográfica deveria ter sido efetuada a avaliação diagnóstica da anemia. A deteção de ferritina sérica <100 ng/mL ou entre 100-299ng/mL associada a saturação de transferrina <20% identificaria uma provável causa inflamatória/doença crónica, corrigível com suplementação de ferro, preferencialmente por via parentérica.

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.