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publicado no N Engl J Med em 2002&#44; que identificou c&#233;lulas card&#237;acas com cromossoma Y em cora&#231;&#245;es de dadores do sexo feminino transplantados em doentes do sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este importante estudo mostrou existir regenera&#231;&#227;o card&#237;aca no adulto&#44; demonstrando que &#233; poss&#237;vel c&#233;lulas estaminais migrarem do recetor para o cora&#231;&#227;o transplantado e originar c&#233;lulas card&#237;acas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao longo das &#250;ltimas duas d&#233;cadas&#44; v&#225;rios estudos com c&#233;lulas estaminais t&#234;m mostrado resultados promissores na regenera&#231;&#227;o card&#237;aca quer em modelos animais quer em estudos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas estaminais mesenquimatosas &#40;MSC&#41; s&#227;o um tipo de c&#233;lulas estaminais adultas&#44; n&#227;o hematopoi&#233;ticas&#44; derivadas da medula &#243;ssea&#44; com capacidade de autorrenova&#231;&#227;o&#44; prolifera&#231;&#227;o e multidiferencia&#231;&#227;o no meio apropriado&#46; Podem diferenciar&#8208;se num n&#250;mero limitado de tipos celulares da linhagem mesod&#233;rmica&#44; incluindo oste&#243;citos&#44; condr&#243;citos&#44; adip&#243;citos&#44; mi&#243;citos&#44; c&#233;lulas endoteliais e estroma medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas estaminais podem ser isoladas da medula &#243;ssea&#44; mas tamb&#233;m do tecido adiposo&#44; placenta&#44; sangue do cord&#227;o umbilical e geleia de Wharton<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46; As MSC t&#234;m sido das c&#233;lulas estaminais mais estudadas e testadas em ensaios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; A prefer&#234;ncia por estas c&#233;lulas estaminais pode ser justificada por algumas das suas vantagens&#44; nomeadamente a facilidade de colheita&#44; expans&#227;o e modifica&#231;&#227;o gen&#233;tica <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; e ainda&#44; o baixo risco de tumorogenicidade e de imunogenicidade<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tem sido sugerido que as MSC t&#234;m a capacidade de se enxertarem no tecido hospedeiro&#44; diferenciando&#8208;se em c&#233;lulas vasculares endoteliais &#40;a&#231;&#227;o direta&#41; e principalmente capacidade de estimular o recrutamento doutras c&#233;lulas estaminais end&#243;genas &#40;a&#231;&#227;o par&#225;crina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Da a&#231;&#227;o das MSC resultam diversos efeitos card&#237;acos ben&#233;ficos&#44; como melhoria da perfus&#227;o&#44; redu&#231;&#227;o da fibrose e inflama&#231;&#227;o&#44; aumento da contra&#231;&#227;o regional e global do ventr&#237;culo esquerdo &#40;VE&#41; e redu&#231;&#227;o do volume telessist&#243;lico do VE&#44; melhorando a fun&#231;&#227;o ventricular esquerda p&#243;s&#8208;EAM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14&#8208;16</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estes benef&#237;cios da terapia com MSC no EAM foram explorados em ensaios cl&#237;nicos de fase I e II&#44; com resultados promissores&#46; Uma metan&#225;lise publicada em 2017&#44; que incluiu 34 ensaios cl&#237;nicos&#44; com 2307 doentes com EAM&#44; demonstrou que os doentes que recebem transplanta&#231;&#227;o de MSC apresentam uma melhoria significativa da fun&#231;&#227;o sist&#243;lica do VE e diminui&#231;&#227;o dos volumes do VE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Outra metan&#225;lise de 28 ensaios cl&#237;nicos&#44; com 1938 doentes com EAM com supra ST&#44; mostrou que a melhoria da fun&#231;&#227;o sist&#243;lica do VE associada &#224; terapia com MSC se mant&#233;m a longo prazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar dos resultados promissores dos estudos iniciais da terapia celular em doentes com EAM&#44; h&#225; ainda v&#225;rias dificuldades que fazem com que o benef&#237;cio terap&#234;utico seja insatisfat&#243;rio&#46; Uma das dificuldades &#233; a baixa taxa de ades&#227;o&#44; reten&#231;&#227;o&#44; diferencia&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia das c&#233;lulas num meio isqu&#233;mico hostil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estudos pr&#233;vios apontam para que apenas 3&#37; das MSC transplantadas permane&#231;am na &#225;rea marginal do enfarte do mioc&#225;rdio 24 horas ap&#243;s a sua administra&#231;&#227;o sist&#233;mica e para que a propor&#231;&#227;o de c&#233;lulas que sobrevive ap&#243;s uma semana seja inferior a 1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por outro lado&#44; o aumento da fun&#231;&#227;o sist&#243;lica VE associado &#224; terapia com MSC em doentes com EAM &#233; modesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seria importante desenvolver estrat&#233;gias que melhorassem o miocroambiente do mioc&#225;rdio hospedeiro&#44; de forma a melhorar a sobreviv&#234;ncia e fun&#231;&#227;o das MSC transplantadas&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os benef&#237;cios cardiovasculares do exerc&#237;cio f&#237;sico aer&#243;bico t&#234;m sido amplamente demonstrados&#46; O exerc&#237;cio f&#237;sico regular n&#227;o s&#243; diminui a incid&#234;ncia de eventos coron&#225;rios como tamb&#233;m aumenta a sobrevida ap&#243;s um EAM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; No contexto de EAM&#44; a cardioprote&#231;&#227;o associada ao exerc&#237;cio f&#237;sico pode ser justificada n&#227;o s&#243; pela redu&#231;&#227;o de fatores de risco convencionais como a dislipid&#233;mia e a hipertens&#227;o arterial&#44; mas tamb&#233;m pela melhoria da fun&#231;&#227;o endotelial e pela indu&#231;&#227;o de precondicionamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste trabalho em an&#225;lise os autores demonstram que a combina&#231;&#227;o do exerc&#237;cio f&#237;sico com a terapia com MSC tem um efeito sin&#233;rgico na melhoria da remodelagem da matriz extracelular e na fun&#231;&#227;o VE de ratos com EAM&#44; sugerindo que o exerc&#237;cio f&#237;sico aer&#243;bico pode ser uma estrat&#233;gia para tornar o microambiente isqu&#233;mico mais favor&#225;vel &#224; a&#231;&#227;o das MSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo animal&#44; Freitas et al&#46; comparam 4 grupos&#58; 1&#41; ratos com enfarte&#44; sedent&#225;rios&#44; submetidos a administra&#231;&#227;o de MSC aut&#243;logas &#40;obtidas a partir da medula &#243;ssea e administradas por via intravenosa&#41;&#59; 2&#41; ratos com enfarte&#44; submetidos a um programa de treino f&#237;sico de 12 semanas &#40;iniciado 24 horas ap&#243;s o EAM&#41;&#59; 3&#41; ratos com enfarte&#44; submetidos a um programa de treino f&#237;sico de 12 semanas e administra&#231;&#227;o de MSC aut&#243;logas&#59; 4&#41; grupo controlo &#40;ratos com enfarte sedent&#225;rios&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Os autores verificaram que os grupos do treino f&#237;sico&#44; da terapia com MSC e das duas interven&#231;&#245;es combinadas apresentavam menor &#225;rea de enfarte e melhor fun&#231;&#227;o sist&#243;lica VE do que o grupo controlo&#44; sendo o efeito na redu&#231;&#227;o da &#225;rea de enfarte mais acentuado no grupo da combina&#231;&#227;o de terapia com MSC e exerc&#237;cio f&#237;sico&#46; Os autores tamb&#233;m constataram que o exerc&#237;cio f&#237;sico se associou a redu&#231;&#227;o da acumula&#231;&#227;o de colag&#233;nio&#44; redu&#231;&#227;o da express&#227;o de &#945;&#8208;actina e aumento do ratio &#945;&#47;&#946; da cadeia leve de miosina no VE&#44; principalmente quando combinado com a terapia com MSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Estes efeitos podem explicar o benef&#237;cio adicional do exerc&#237;cio f&#237;sico na melhoria da fun&#231;&#227;o card&#237;aca&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os mecanismos pelos quais as MSC melhoram a repara&#231;&#227;o card&#237;aca ainda n&#227;o est&#227;o bem esclarecidos&#46; No entanto&#44; a evid&#234;ncia mais recente questiona a exist&#234;ncia de a&#231;&#227;o direta destas c&#233;lulas estaminais e aponta para que o seu mecanismo de a&#231;&#227;o seja essencialmente par&#225;crino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Este trabalho corrobora a hip&#243;tese do benef&#237;cio das MSC residir exclusivamente na sua a&#231;&#227;o indireta&#44; uma vez que estas c&#233;lulas n&#227;o foram detetadas no cora&#231;&#227;o dos ratos submetidos &#224; administra&#231;&#227;o de MSC&#46; De facto&#44; a melhoria da fun&#231;&#227;o card&#237;aca perante a aus&#234;ncia de reten&#231;&#227;o de MSC aponta para que o efeito terap&#234;utico destas c&#233;lulas resulte da estimula&#231;&#227;o dos processos de repara&#231;&#227;o end&#243;gena via sinaliza&#231;&#227;o par&#225;crina&#46; Estudos pr&#233;vios demonstram que as MSC libertam v&#225;rios citocinas par&#225;crinas &#40;como o fator&#8208;1 derivado das c&#233;lulas estromais &#40;SDF&#8208;1&#41;&#44; fator de crescimento vascular endotelial &#40;VEGF&#41;&#44; o fator de crescimento dos hepat&#243;citos &#40;HGF&#41;&#44; fator de crescimento insulina&#8208;like &#40;IGF&#41;&#44; miRNAs e exossomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Como resultado da liberta&#231;&#227;o destes fatores sol&#250;veis&#44; as MSC desempenham um forte efeito proangiog&#233;nico&#44; estimulando a a&#231;&#227;o de c&#233;lulas estaminais card&#237;acas end&#243;genas&#44; t&#234;m tamb&#233;m efeitos anti&#8208;inflamat&#243;rios e antifibr&#243;ticos por inibi&#231;&#227;o da prolifera&#231;&#227;o de fibroblastos e redu&#231;&#227;o da deposi&#231;&#227;o de colag&#233;nio&#44; estabilizando a matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Neste estudo os autores verificam que a deposi&#231;&#227;o de colag&#233;nio no VE &#233; significativamente inferior n&#227;o apenas nos animais submetidos &#224; terapia com MSC como tamb&#233;m nos animais submetidos ao programa de treino f&#237;sico e principalmente no grupo da combina&#231;&#227;o de terapias&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A terapia com c&#233;lulas estaminais &#233; uma abordagem a explorar para minimiza&#231;&#227;o da perda celular e a remodelagem ventricular ap&#243;s o EAM&#46; No entanto&#44; apesar da evid&#234;ncia confirmar a seguran&#231;a destas terapias no homem&#44; o efeito terap&#234;utico verificado com a terapia com MSC isoladamente tem sido modesto&#46; A combina&#231;&#227;o do exerc&#237;cio f&#237;sico aer&#243;bico com a terapia celular pode conseguir&#44; atrav&#233;s dum sinergismo de a&#231;&#227;o&#44; amplificar o benef&#237;cio da terapia com MSC na preven&#231;&#227;o da remodelagem ventricular adversa e na evolu&#231;&#227;o para insufici&#234;ncia card&#237;aca&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflitos de interesse</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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Informação da revista
Vol. 38. Núm. 9.
Páginas 657-659 (setembro 2019)
Vol. 38. Núm. 9.
Páginas 657-659 (setembro 2019)
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Terapêutica combinada de células estaminais mesenquimatosas e exercício físico no enfarte agudo do miocárdio: uma simbiose perfeita?
Combining mesenchymal stem cell therapy and exercise training in myocardial infarction: The perfect symbiosis?
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Natália Antónioa,b,c
a Department of Cardiology, Coimbra Hospital and Universitary Center (Polo HUC), Coimbra, Portugal
b Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portugal
c Clinical Academic Center of Coimbra, Coimbra, Portugal
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O enfarte agudo do miocárdio (EAM) continua a ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade a nível mundial1. Após um EAM, o miocárdio lesado é substituído por tecido fibrótico, com consequente redução da capacidade contráctil e remodelagem ventricular que pode conduzir ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca2.

Classicamente, o coração humano era considerado um órgão pós‐mitótico sem qualquer capacidade regenerativa. No entanto, este paradigma foi revolucionado, principalmente com o estudo de Quaini et al., publicado no N Engl J Med em 2002, que identificou células cardíacas com cromossoma Y em corações de dadores do sexo feminino transplantados em doentes do sexo masculino3. Este importante estudo mostrou existir regeneração cardíaca no adulto, demonstrando que é possível células estaminais migrarem do recetor para o coração transplantado e originar células cardíacas3,4.

Ao longo das últimas duas décadas, vários estudos com células estaminais têm mostrado resultados promissores na regeneração cardíaca quer em modelos animais quer em estudos clínicos5–7.

As células estaminais mesenquimatosas (MSC) são um tipo de células estaminais adultas, não hematopoiéticas, derivadas da medula óssea, com capacidade de autorrenovação, proliferação e multidiferenciação no meio apropriado. Podem diferenciar‐se num número limitado de tipos celulares da linhagem mesodérmica, incluindo osteócitos, condrócitos, adipócitos, miócitos, células endoteliais e estroma medular8. Estas células estaminais podem ser isoladas da medula óssea, mas também do tecido adiposo, placenta, sangue do cordão umbilical e geleia de Wharton9–11. As MSC têm sido das células estaminais mais estudadas e testadas em ensaios clínicos12. A preferência por estas células estaminais pode ser justificada por algumas das suas vantagens, nomeadamente a facilidade de colheita, expansão e modificação genética in vitro, e ainda, o baixo risco de tumorogenicidade e de imunogenicidade12,13.

Tem sido sugerido que as MSC têm a capacidade de se enxertarem no tecido hospedeiro, diferenciando‐se em células vasculares endoteliais (ação direta) e principalmente capacidade de estimular o recrutamento doutras células estaminais endógenas (ação parácrina)13. Da ação das MSC resultam diversos efeitos cardíacos benéficos, como melhoria da perfusão, redução da fibrose e inflamação, aumento da contração regional e global do ventrículo esquerdo (VE) e redução do volume telessistólico do VE, melhorando a função ventricular esquerda pós‐EAM6,14‐16.

Estes benefícios da terapia com MSC no EAM foram explorados em ensaios clínicos de fase I e II, com resultados promissores. Uma metanálise publicada em 2017, que incluiu 34 ensaios clínicos, com 2307 doentes com EAM, demonstrou que os doentes que recebem transplantação de MSC apresentam uma melhoria significativa da função sistólica do VE e diminuição dos volumes do VE5. Outra metanálise de 28 ensaios clínicos, com 1938 doentes com EAM com supra ST, mostrou que a melhoria da função sistólica do VE associada à terapia com MSC se mantém a longo prazo7.

Apesar dos resultados promissores dos estudos iniciais da terapia celular em doentes com EAM, há ainda várias dificuldades que fazem com que o benefício terapêutico seja insatisfatório. Uma das dificuldades é a baixa taxa de adesão, retenção, diferenciação e sobrevivência das células num meio isquémico hostil6. Estudos prévios apontam para que apenas 3% das MSC transplantadas permaneçam na área marginal do enfarte do miocárdio 24 horas após a sua administração sistémica e para que a proporção de células que sobrevive após uma semana seja inferior a 1%17. Por outro lado, o aumento da função sistólica VE associado à terapia com MSC em doentes com EAM é modesto18.

Seria importante desenvolver estratégias que melhorassem o miocroambiente do miocárdio hospedeiro, de forma a melhorar a sobrevivência e função das MSC transplantadas.

Os benefícios cardiovasculares do exercício físico aeróbico têm sido amplamente demonstrados. O exercício físico regular não só diminui a incidência de eventos coronários como também aumenta a sobrevida após um EAM19,20. No contexto de EAM, a cardioproteção associada ao exercício físico pode ser justificada não só pela redução de fatores de risco convencionais como a dislipidémia e a hipertensão arterial, mas também pela melhoria da função endotelial e pela indução de precondicionamento19.

Neste trabalho em análise os autores demonstram que a combinação do exercício físico com a terapia com MSC tem um efeito sinérgico na melhoria da remodelagem da matriz extracelular e na função VE de ratos com EAM, sugerindo que o exercício físico aeróbico pode ser uma estratégia para tornar o microambiente isquémico mais favorável à ação das MSC21.

Neste estudo animal, Freitas et al. comparam 4 grupos: 1) ratos com enfarte, sedentários, submetidos a administração de MSC autólogas (obtidas a partir da medula óssea e administradas por via intravenosa); 2) ratos com enfarte, submetidos a um programa de treino físico de 12 semanas (iniciado 24 horas após o EAM); 3) ratos com enfarte, submetidos a um programa de treino físico de 12 semanas e administração de MSC autólogas; 4) grupo controlo (ratos com enfarte sedentários)21. Os autores verificaram que os grupos do treino físico, da terapia com MSC e das duas intervenções combinadas apresentavam menor área de enfarte e melhor função sistólica VE do que o grupo controlo, sendo o efeito na redução da área de enfarte mais acentuado no grupo da combinação de terapia com MSC e exercício físico. Os autores também constataram que o exercício físico se associou a redução da acumulação de colagénio, redução da expressão de α‐actina e aumento do ratio α/β da cadeia leve de miosina no VE, principalmente quando combinado com a terapia com MSC21. Estes efeitos podem explicar o benefício adicional do exercício físico na melhoria da função cardíaca.

Os mecanismos pelos quais as MSC melhoram a reparação cardíaca ainda não estão bem esclarecidos. No entanto, a evidência mais recente questiona a existência de ação direta destas células estaminais e aponta para que o seu mecanismo de ação seja essencialmente parácrino22. Este trabalho corrobora a hipótese do benefício das MSC residir exclusivamente na sua ação indireta, uma vez que estas células não foram detetadas no coração dos ratos submetidos à administração de MSC. De facto, a melhoria da função cardíaca perante a ausência de retenção de MSC aponta para que o efeito terapêutico destas células resulte da estimulação dos processos de reparação endógena via sinalização parácrina. Estudos prévios demonstram que as MSC libertam vários citocinas parácrinas (como o fator‐1 derivado das células estromais (SDF‐1), fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), o fator de crescimento dos hepatócitos (HGF), fator de crescimento insulina‐like (IGF), miRNAs e exossomas13. Como resultado da libertação destes fatores solúveis, as MSC desempenham um forte efeito proangiogénico, estimulando a ação de células estaminais cardíacas endógenas, têm também efeitos anti‐inflamatórios e antifibróticos por inibição da proliferação de fibroblastos e redução da deposição de colagénio, estabilizando a matriz extracelular13. Neste estudo os autores verificam que a deposição de colagénio no VE é significativamente inferior não apenas nos animais submetidos à terapia com MSC como também nos animais submetidos ao programa de treino físico e principalmente no grupo da combinação de terapias.

A terapia com células estaminais é uma abordagem a explorar para minimização da perda celular e a remodelagem ventricular após o EAM. No entanto, apesar da evidência confirmar a segurança destas terapias no homem, o efeito terapêutico verificado com a terapia com MSC isoladamente tem sido modesto. A combinação do exercício físico aeróbico com a terapia celular pode conseguir, através dum sinergismo de ação, amplificar o benefício da terapia com MSC na prevenção da remodelagem ventricular adversa e na evolução para insuficiência cardíaca.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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