As antraciclinas (doxorubicina, epirubicina, daunorubicina e idarubicina) estão entre os fármacos mais usados na quimioterapia e são particularmente eficazes no tratamento do cancro da mama e nos linfomas. Todavia, esta sua eficácia pode ser prejudicada pelo aparecimento de efeitos adversos cardíacos, nomeadamente a insuficiência cardíaca, que se pode manifestar numa fase precoce (semanas a meses) após a terapêutica ou mais tardiamente (vários anos depois).

Investigação recente demonstrou que as antraciclinas inibem seletivamente a expressão genética do músculo cardíaco. A doxorubicina liga‐se ao DNA intercalando‐se entre bases específicas, impedindo deste modo a síntese de DNA, RNA ou ambos, o que vai interferir com os processos de replicação e transcrição.

O efeito cardiológico das antraciclinas também está associado com a inibição da topoisomerase 2β e com a formação de radicais livres de oxigénio. Estas alterações na expressão genética podem originar a apoptose precoce dos cardiomiocitos e a perda progressiva de miofibrilhas da musculatura cardíaca12,13.

O principal fator de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca é a dose cumulativa das antraciclinas. A incidência de cardiotoxicidade sintomática com a doxorubicina varia entre 5% para doses de 400mg/m2 até 48% para doses cumulativas de 700mg/m214,15.

Estima‐se que mais de metade dos doentes que fizeram antraciclinas vão desenvolver alterações cardíacas nos seis anos subsequentes e têm uma probabilidade cinco vezes maior de vir a ter insuficiência cardíaca do que os doentes não tratados com este tipo de fármacos16.

Os outros fatores de risco incluem: as idades mais avançadas (>65 anos) ou mais jovens (<18 anos), género feminino, HTA, doença cardíaca prévia, diabetes e a irradiação torácica prévia. A terapêutica combinada com ciclofosfamida e taxanos, que é frequentemente usada no cancro da mama, pode potenciar o risco de cardiotoxicidade17.

O tratamento com trastuzumab, um anticorpo monoclonal com alta afinidade para o recetor HER2, alterou a história natural das doentes com cancro da mama HER2 positivo, uma variante da doença que ocorre em cerca de 25% dos casos e que está associada com pior prognóstico. De facto, a utilização desta terapêutica melhorou a sobrevivência em 33% e diminuiu o risco de recorrências em cerca de 50% destas doentes18,19. Todavia, esta terapêutica está associada a cardiotoxicidade, tendo‐se verificado uma maior incidência de disfunção ventricular esquerda sintomática e assintomática, que pode variar entre 4% em contexto adjuvante e 27% em contexto metastático20.

Esta cardiotoxicidade tem características diferentes da cardiotoxicidade associada com as antraciclinas, uma vez que é independente da dose utilizada e não apresenta as alterações ultraestruturais típicas das antraciclinas.

Têm sido propostas estratégias para reduzir a cardiotoxicidade das antraciclinas e do trastuzumab, que incluem a avaliação com biomarcadores como a troponina I e o NT‐ProBNP, a determinação ecocardiográfica da fração ventricular esquerda basal e a sua monitorização ao longo do tratamento, assim como a avaliação da deformação ventricular (com avaliação do strain longitudinal global) (Figura 1), que podem levar à necessidade de interrupção transitória ou definitiva da terapêutica oncológica e à instituição de terapêutica para a insuficiência cardíaca21–24.

Figura 1.

Algoritmo de decisão para monitorização e deteção de cardiotoxicidade tipo I e tipo II antes e durante quimioterapia (adaptado de Rashi et al.60). FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda.

(0.38MB).

A terapêutica deste tipo de cardiotoxicidade, caracterizada por disfunção ventricular esquerda, deve ser tratada com os mesmos fármacos usados na insuficiência cardiaca de outras etiologias, como os inibidores da enzima de conversão, os antagonistas da angiotensina II e os beta‐bloqueantes, como é preconizado pelas orientações clínicas europeias e americanas25–27.

Inicialmente, o crescimento de um tumor é alimentado pelos vasos sanguíneos que lhe estão próximos. Quando o tumor atinge um determinado tamanho, esses vasos sanguíneos já não são suficientes e o tumor para continuar o seu processo de crescimento, adquire a capacidade de gerar novos vasos, processo conhecido por angiogénese. Assim, as células tumorais são capazes de aumentar os fatores pró‐angiogénicos, como o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e diminuir os fatores inibidores da angiogénese28–30.

A HTA é a toxicidade cardiovascular mais frequentemente associada com os inibidores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFI).

Os mecanismos envolvidos na patogénese da HTA associada à terapêutica com os VEGFI são complexos e multifatoriais, e ainda não estão completamente esclarecidos. O VEGF é um vasodilatador que atua via produção de ácido nítrico, e a sua inibição origina vasoconstrição, aumento da resistência vascular periférica e HTA. Outros fatores mediados pelo VEGFI, como a disfunção endotelial, a remodelação vascular, a rigidez arterial e a rarefação dos vasos capilares, parecem também ter um contributo importante32–34. Mais recentemente, a endotelina 1 (ET1), um potente vasoconstritor, também tem sido implicada na génese da HTA mediada pelos VEGFI. A sua secreção parece estar aumentada devido à disfunção endotelial, havendo já evidência em estudos clínicos que níveis aumentados de ET1 aparecem em paralelo com subida da pressão arterial (TA) em doentes a fazer terapêutica com VEGFI35.

Praticamente quase 100% dos doentes tratados com VEGFI têm subida da tensão arterial, havendo um subgrupo que desenvolve HTA. O 1.° ciclo de tratamento com VEGFI é a fase em que se verifica o maior aumento da tensão arterial. A HTA induzida pelos VEGFI não é um efeito adverso da terapêutica, mas sim um mecanismo dependente da terapêutica on‐target. Este facto levou ao conceito de que a HTA poder ser um marcador da eficácia terapêutica dos VEGFI e uma resposta antiangiogénica positiva, e, como tal, ser um biomarcador de bom prognóstico desta terapêutica30–32.

Associado com o aumento da tensão arterial dose‐dependente está também um aumento do risco de proteinúria. Há mesmo um subgrupo de doentes que pode desenvolver doença glomerular ou a microangiopatia trombótica glomerular e insuficiência renal aguda, que são reversíveis com a suspensão imediata da terapêutica.

Nos doentes que desenvolvem HTA, pode haver também complicações neurológicas, como, por exemplo, a síndrome da leucoencefalopatia posterior, que é reversível com a descontinuação da terapêutica.

O aumento da TA induzida pelos VEGFI tem um perfil característico: acontece rapidamente, poucas horas depois do início da terapêutica, sendo TA sistólica mais afetada do que a diastólica. A incidência de HTA está relacionada com a dose e está aumentada com a utilização de múltiplos agentes antiangiogénicos usados em associação.

O objetivo da otimização da terapêutica anti‐hipertensora é permitir que a terapêutica dirigida com VEGFI seja administrada sem alteração de dose, de forma contínua e segura.

Para tal, é recomendável fazer uma avaliação cardiovascular basal antes de se iniciar estas terapêuticas, incluindo avaliação repetida da TA. É igualmente importante avaliar a função renal e a existência de proteinúria, pois o envolvimento renal pode ser responsável pelo aparecimento de HTA de novo ou agravamento de HTA pré‐existente. O objetivo não é excluir doentes, mas sim avaliar o risco basal e iniciar monitorização rigorosa. É importante manter ou iniciar terapêutica anti‐hipertensora para níveis de TA de 140/90mmHg. Estes níveis tensionais deverão ser ajustados de acordo com a existência de comorbilidades (130/80mmHg, se diabetes ou insuficiência renal crónica) (Tabela 1)33–36.

Várias classes de fármacos anti‐hipertensores têm sido utilizados para tratar a HTA dos doentes oncológicos. Todos são eficazes, numa base individual, não havendo estudos que demonstrem superioridade de uma classe em relação a outra. Todavia, é importante ter cuidado com os antagonistas do cálcio não‐hidropiridínicos (verapamil e diltiazem), que também são inibidores da CYP 3A4. Como o ácido nítrico endotelial é considerado um putativo mediador da angiogénese, agentes que atuem no aumento do ácido nítrico como os nitratos ou o nebivolol têm sido recomendados no tratamento da HTA destes doentes33.

Uma vez iniciada a terapêutica, é recomendado fazer avaliação regular da TA durante o 1.° ciclo da terapêutica e depois a cada duas a três semanas durante a duração do tratamento, e os doentes devem ser aconselhados a fazer automedição em casa. A avaliação da TA poderá ser mais frequente, se os doentes estiverem a fazer medicação concomitante com fármacos que aumentem o risco de HTA, como os anti‐inflamatórios e a eritropoetina.

No caso de a TA sistólica subir para valores ≥200mmHg ou a diastólica para ≥100mmHg, deve‐se reduzir a dose ou suspender o tratamento oncológico. A ideia é manter a dose mais alta possível que o doente consiga tolerar.

O tratamento deve ter em conta a diminuição do risco a curto prazo associado com a HTA (acidente vascular cerebral, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca), enquanto deve assegurar a dose terapêutica eficaz do tratamento oncológico antiangiogénico.

Não existem guidelines específicas para o tratamento da HTA induzida pelos VEGFI e, assim, a terapêutica deve basear‐se nas recomendações existentes da Sociedade Europeia de Cardiologia e do National Cancer Institute (Figura 2)37,38.

Figura 2.

Avaliação inicial e monitorização da pressão arterial durante terapêutica com fármacos antiantiangiogénicos (adaptado de Ederhy et al.36).

ACC: antagonistas dos canais de cálcio; IA: inibidores da angiogénese.

(0.3MB).

Esta nova área do conhecimento médico deve também incluir, como preconiza a Sociedade Europeia da Cardiologia, uma componente formativa quer no ensino pré‐graduado quer no ensino pós‐graduado.

Seria de todo o interesse haver no internato de ambas as especialidades um período de formação dedicado à cárdio‐oncologia (nível básico ou mais avançado, de acordo com as opções individuais)50–58.

Finalmente, é também desejável a implementação de projetos de investigação clínicos e translacionais, que permitam a identificação precoce de cardiotoxicidade, assim como a suscetibilidade individual para desenvolver cardiotoxicidade.

A cardiotoxicidade é cada vez mais causa de preocupação nos ensaios clínicos e pré‐clínicos com novos fármacos. Estes efeitos adversos não raramente são causa de suspensão da terapêutica oncológica. Como tal, existe necessidade crescente de prever, com maior precisão, o risco de cardiotoxicidade induzida por estes novos fármacos em estádios precoces da sua investigação59–61.