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&#40;mais frequentemente doen&#231;a pulmonar&#41; quando est&#225; baixo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> Esse valor diagn&#243;stico do PN tipo B &#233; ainda mais relevante &#8211; e est&#225; atualmente bem reconhecido &#8211; quando existe clinicamente elevado grau de incerteza sobre o mecanismo subjacente &#224; dispneia no doente agudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Na maioria dos servi&#231;os de urg&#234;ncia portugueses esse instrumento est&#225; dispon&#237;vel e ser&#225; um desafio avaliar a sua custo&#47;efetividade no nosso sistema de sa&#250;de&#46; Em outros sistemas de sa&#250;de a sua mais&#8208;valia cl&#237;nica&#44; inclusive custo&#47;efetividade&#44; j&#225; foi claramente demonstrada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m o valor progn&#243;stico do PN tipo B &#233; hoje reconhecido em todo o espectro de gravidade da IC&#44; quer em doentes agudos&#44; quer cr&#243;nicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a> Adicionalmente sabemos que o seu perfil de varia&#231;&#227;o se associa de forma importante ao progn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> Doentes com valores de pept&#237;deo natriur&#233;tico tipo B que aumentam apesar do aprimoramento da terap&#234;utica t&#234;m um progn&#243;stico significativamente mais reservado do que doentes nos quais se observam redu&#231;&#245;es significativas &#40;&#62; 30&#37;&#41; dos seus valores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;14</span></a> Essas observa&#231;&#245;es estiveram na g&#233;nese de diversos estudos que tentaram avaliar se os n&#237;veis de PN tipo B poderiam constituir um objetivo v&#225;lido na avalia&#231;&#227;o da efic&#225;cia do tratamento de doentes com IC&#46; Esses estudos tamb&#233;m se basearam na evid&#234;ncia verificada entre o uso de terap&#234;uticas ligadas &#224; melhoria progn&#243;stica e &#224; diminui&#231;&#227;o dos n&#237;veis de PN tipo B&#46; Para al&#233;m das observa&#231;&#245;es da associa&#231;&#227;o dos n&#237;veis de PN tipo B ao progn&#243;stico&#44; tamb&#233;m a constata&#231;&#227;o de que as terap&#234;uticas que se associam &#224; melhoria do progn&#243;stico se associavam a redu&#231;&#245;es dos n&#237;veis de PN tipo B &#40;com exce&#231;&#227;o dos bloqueadores adren&#233;rgicos&#44; que apenas se associam a redu&#231;&#245;es no m&#233;dio prazo&#41; foram a raz&#227;o para a feitura desses estudos&#46; Os resultados &#40;atualmente 10 ensaios&#41; mostraram conclus&#245;es divergentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> De facto&#44; diferentes desenhos dos v&#225;rios estudos&#44; objetivos de redu&#231;&#227;o dos n&#237;veis de PN tipo B diversos e com metodologias usadas tamb&#233;m diferentes dificultam a valoriza&#231;&#227;o dos resultados&#46; Alguns aspetos foram contudo comuns a todos os estudos&#44; a terap&#234;utica com o objetivo de reduzir os n&#237;veis de PN tipo B n&#227;o se associou a maior incid&#234;ncia de efeitos adversos e parece haver maior benef&#237;cio da terap&#234;utica guiada pelo PN nos doentes com menos de 75 anos&#46; Outros aspetos relevantes na interpreta&#231;&#227;o desses biomarcadores s&#227;o a identifica&#231;&#227;o dos doentes em que a modula&#231;&#227;o do sistema dos PN ser&#225; bem mais dif&#237;cil por &#171;exaust&#227;o&#187;&#47;incapacidade fisiopatol&#243;gica de plasticidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Embora esses resultados n&#227;o demonstrem cabalmente ser esse o caminho a seguir no tratamento individualizado dos doentes com IC&#44; a estrat&#233;gia mant&#233;m grande potencial e por isso continua em investiga&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; a comunidade cient&#237;fica foi surpreendida pelos resultados do estudo que comparou o sacubitril&#8208;valsartan&#44; um inibidor da neprilisina e dos recetores da angiotensina &#40;ARNI&#41;&#44; com a terap&#234;utica padr&#227;o da IC cr&#243;nica&#44; o enalapril &#40;PARADIGM&#8208;HF&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> O sacubiril&#47;valsartan modula simultaneamente o sistema dos PN e o sistema da renina&#8208;angiotensina&#8208;aldosterona&#44; um novo paradigma no tratamento da IC cr&#243;nica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> O sacubitril inibe diretamente a neprilisina&#44; uma endopeptidase neutra respons&#225;vel pela degrada&#231;&#227;o de v&#225;rias subst&#226;ncias vasoactivas end&#243;genas&#44; entre elas os PN tipo A&#44; B e C&#44; a angiotensina &#40;justifica o uso simult&#226;neo do valsartan&#41;&#44; a bradicinina&#44; a adrenomedulina &#8211; ainda que com afinidades diferentes &#8211; pelo que o seu uso resulta previsivelmente num aumento dos n&#237;veis s&#233;ricos do BNP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&#44; a neprilisina &#233; respons&#225;vel pela clivagem do BNP a v&#225;rios n&#237;veis&#44; os v&#225;rios ensaios usados para a determina&#231;&#227;o dos n&#237;veis s&#233;ricos de BNP detetam etitopos diferentes&#44; levam a uma varia&#231;&#227;o de 25&#37; nos n&#237;veis s&#233;ricos do BNP consoante a identifica&#231;&#227;o de etitopos identificados pelos anticorpos de cada teste laboratorial&#46; &#201; certo que o sacubitril valsartan afeta todos os ensaios&#44; poder&#225; faz&#234;&#8208;lo em propor&#231;&#245;es diferentes e desafiar mais ainda a interpreta&#231;&#227;o dos n&#237;veis s&#233;ricos de BNP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> Ao contr&#225;rio do BNP&#44; a por&#231;&#227;o N&#8208;terminal do pro&#8208;BNP &#40;NT&#8208;proBNP&#41; n&#227;o &#233; substrato para a neprilisina&#44; pelo que o seu doseamento n&#227;o &#233; afetado diretamente pelo mecanismo de a&#231;&#227;o do f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No PARADIGM&#8208;HF&#44; com o uso do sacubitril&#8208;valsartan&#44; foi observada uma eleva&#231;&#227;o de cerca de 10&#37; nos n&#237;veis de BNP e de 90&#37; nos n&#237;veis urin&#225;rios de cGMP &#40;segundo mensageiro do BNP&#41; e uma redu&#231;&#227;o dos n&#237;veis de NT&#8208;proBNP em 20 a 30&#37; em curto e m&#233;dio prazo&#46; Resultados recentes do ensaio PARADIGM &#8211; HF mostraram que os doentes que atingiram redu&#231;&#245;es de NT&#8208;proBNP para valores inferiores a 1&#46;000 pg&#47;l tiveram menor mortalidade cardiovascular ou internamento por IC independentemente do bra&#231;o de tratamento a que estavam alocados &#8211; verificou&#8208;se uma diminui&#231;&#227;o do risco relativo de 59&#37; quando comparados com os que n&#227;o diminu&#237;ram os n&#237;veis de NT&#8208;proBNP abaixo dos 1&#46;000 pg&#47;dl&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> O tratamento com sacubitril&#8208;valsartan diminuiu o NT&#8208;proBNP para n&#237;veis inferiores a 1&#46;000 pg&#47;ml cerca de duas vezes mais frequentemente do que o enalapril &#40;31 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 17&#37; dos doentes&#44; respetivamente&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Essas observa&#231;&#245;es tornam o uso de NT&#8208;proBNP na pr&#225;tica cl&#237;nica futura como o instrumento preferencial na monitora&#231;&#227;o de doentes com IC&#46; &#201; um facto que desconhecemos ainda qual o comportamento do BNP em longo prazo em doentes sob terap&#234;utica com inibidores da neprilisina&#47;antagonistas da angiotensina&#44; pode at&#233; haver uma redu&#231;&#227;o ulterior dos n&#237;veis de BNP&#44; mas o seu potencial de monitora&#231;&#227;o estar&#225; sempre comprometido&#46; Na opini&#227;o dos autores&#44; os cl&#237;nicos dever&#227;o conhecer bem e ter experi&#234;ncia no uso de uma das formas do PN tipo B&#44; &#224; luz do conhecimento atual o NT&#8208;proBNP &#233; o instrumento que melhores possibilidades oferece ao cl&#237;nico no espectro da sua utilidade cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; e decorrente de investiga&#231;&#227;o dessa nova classe farmacol&#243;gica&#44; a neprilisina sol&#250;vel tem vindo a ser estudada como um potencial novo biomarcador na IC aguda e cr&#243;nica&#44; h&#225; observa&#231;&#245;es preliminares que sugerem um valor superior ao NT&#8208;proBNP como biomarcador associado ao progn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;23</span></a> Mais investiga&#231;&#227;o ser&#225; necess&#225;ria para aperfei&#231;oar reagentes e testar essa hip&#243;tese antes que esse biomarcador possa eventualmente ser introduzido na pr&#225;tica cl&#237;nica&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Sum&#225;rio</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8208;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pept&#237;deo natriur&#233;tico tipo B&#8208; BNP&#47;NT&#8208;proBNP &#233; um instrumento importante no diagn&#243;stico de IC&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8208;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pept&#237;deo natriur&#233;tico tipo B&#8208; BNP&#47;NT&#8208;proBNP tem valor no exerc&#237;cio progn&#243;stico em todo o espectro de gravidade da IC&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8208;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O benef&#237;cio cl&#237;nico do uso do pept&#237;deo natriur&#233;tico tipo B&#8208; BNP&#47;NT&#8208;proBNP na monitora&#231;&#227;o de doentes com IC n&#227;o est&#225; ainda provado&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8208;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os cl&#237;nicos devem estar familiarizados com o uso de uma das formas de pept&#237;deo natriuretico tipo B&#44; atualmente o NT&#8208;proBNP &#233; o que mais possibilidades oferece no espectro da sua utilidade cl&#237;nica&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conflitos de interesse</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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Informação da revista
Vol. 36. Núm. 12.
Páginas 881-884 (dezembro 2017)
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Vol. 36. Núm. 12.
Páginas 881-884 (dezembro 2017)
Perspetivas em Cardiologia
Open Access
Interpretação dos peptídeos natriuréticos tipo B na era dos antagonistas da neprilisina/recetores da angiotensina (ARNIs)
Interpretation of B‐type natriuretic peptides in the era of angiotensin receptor‐neprilysin inhibitors
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Paulo Bettencourta,
Autor para correspondência
pbettfer@med.up.pt

Autor para correspondência.
, Cândida Fonsecab, Fátima Francoc, Aurora Andraded, Dulce Britoe
a Faculdade de Medicina UP, Hospital CUF Porto, Porto, Portugal
b Unidade de Insuficiência Cardíaca, Serviço de Medicina III, H. S. Francisco Xavier, CHLO, NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal
c Unidade Tratamento IC Avançada (UTICA), Serviço de Cardiologia, Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
d Serviço Cardiologia, Hospital Tâmega e Vale Sousa, Penafiel, Portugal
e Serviço de Cardiologia, CHLN, CCUL, Centro Académico de Medicina de Lisboa, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
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A determinação dos níveis séricos de peptídeos natriuréticos (porção aminoterminal do peptídeo natriurético tipo B–NT‐proBNP ou da porção carboxiterminal ‐ BNP) constituiu avanço científico com impacto clínico muito relevante no diagnóstico e na determinação prognóstica de doentes com insuficiência cardíaca (IC). São hoje um instrumento com valor reconhecido nesse contexto e diversos estudos sugerem o seu interesse na titulação da terapêutica desses doentes. Recentemente, com o conhecimento do valor terapêutico do uso de inibidores da neprilisina/antagonista dos recetores da angiotensina, o uso desses dois biomarcadores na IC carece de interpretação diversa. O uso desses fármacos associa‐se à redução dos níveis de NT‐proBNP mas a aumento dos níveis de BNP. Os autores neste artigo conciso reveem a interpretação e valorização dos níveis de peptídios natriuréticos à luz da evidência mais recente.

Palavras‐chave:
Insuficiência cardíaca
Peptídeos natriureticos
BNP
NT‐proBNP
Abstract

Assessment of serum levels of natriuretic peptides, especially the amino‐terminal portion (NT‐proBNP) and the carboxy‐terminal portion (BNP) of pro‐B‐type natriuretic peptide, has had a highly significant clinical impact on the diagnosis and prognostic stratification of patients with heart failure (HF). They are now an instrument with recognized value in this context and several studies have demonstrated their value in tailoring therapy for these patients. Following the recent advent of angiotensin receptor‐neprilysin inhibitors (ARNIs), there is a need to review how these two biomarkers are interpreted in HF. The use of ARNIs is associated with a reduction in NT‐proBNP but an increase in BNP levels. The authors of this concise article review the interpretation of natriuretic peptide levels in the light of the most recent evidence.

Keywords:
Heart failure
Natriuretic peptides
B‐type natriuretic peptide
NT‐proBNP
Texto Completo

Desde o fim do século XX que se tem observado uma explosão de investigação clínica sobre biomarcadores na insuficiência cardíaca (IC), fundamentalmente do peptídeo natriurético (PN) tipo B. É hoje clara e substancial a importância que o uso desse PN tem no diagnóstico de IC, especialmente da IC aguda.1 De facto, com o uso da determinação do peptídeo natriurético tipo B, quer a sua porção carboxiterminal (BNP) quer a sua porção aminoterminal (NT‐proBNP), os clínicos conseguem determinar o mecanismo associado à dispneia – IC, quando o valor elevado, ou causa não cardíaca, (mais frequentemente doença pulmonar) quando está baixo.2,3 Esse valor diagnóstico do PN tipo B é ainda mais relevante – e está atualmente bem reconhecido – quando existe clinicamente elevado grau de incerteza sobre o mecanismo subjacente à dispneia no doente agudo.4 Na maioria dos serviços de urgência portugueses esse instrumento está disponível e será um desafio avaliar a sua custo/efetividade no nosso sistema de saúde. Em outros sistemas de saúde a sua mais‐valia clínica, inclusive custo/efetividade, já foi claramente demonstrada.5,6

Também o valor prognóstico do PN tipo B é hoje reconhecido em todo o espectro de gravidade da IC, quer em doentes agudos, quer crónicos.7–9 Adicionalmente sabemos que o seu perfil de variação se associa de forma importante ao prognóstico.10,11 Doentes com valores de peptídeo natriurético tipo B que aumentam apesar do aprimoramento da terapêutica têm um prognóstico significativamente mais reservado do que doentes nos quais se observam reduções significativas (> 30%) dos seus valores.10–14 Essas observações estiveram na génese de diversos estudos que tentaram avaliar se os níveis de PN tipo B poderiam constituir um objetivo válido na avaliação da eficácia do tratamento de doentes com IC. Esses estudos também se basearam na evidência verificada entre o uso de terapêuticas ligadas à melhoria prognóstica e à diminuição dos níveis de PN tipo B. Para além das observações da associação dos níveis de PN tipo B ao prognóstico, também a constatação de que as terapêuticas que se associam à melhoria do prognóstico se associavam a reduções dos níveis de PN tipo B (com exceção dos bloqueadores adrenérgicos, que apenas se associam a reduções no médio prazo) foram a razão para a feitura desses estudos. Os resultados (atualmente 10 ensaios) mostraram conclusões divergentes.15,16 De facto, diferentes desenhos dos vários estudos, objetivos de redução dos níveis de PN tipo B diversos e com metodologias usadas também diferentes dificultam a valorização dos resultados. Alguns aspetos foram contudo comuns a todos os estudos, a terapêutica com o objetivo de reduzir os níveis de PN tipo B não se associou a maior incidência de efeitos adversos e parece haver maior benefício da terapêutica guiada pelo PN nos doentes com menos de 75 anos. Outros aspetos relevantes na interpretação desses biomarcadores são a identificação dos doentes em que a modulação do sistema dos PN será bem mais difícil por «exaustão»/incapacidade fisiopatológica de plasticidade.17 Embora esses resultados não demonstrem cabalmente ser esse o caminho a seguir no tratamento individualizado dos doentes com IC, a estratégia mantém grande potencial e por isso continua em investigação.

Recentemente, a comunidade científica foi surpreendida pelos resultados do estudo que comparou o sacubitril‐valsartan, um inibidor da neprilisina e dos recetores da angiotensina (ARNI), com a terapêutica padrão da IC crónica, o enalapril (PARADIGM‐HF). O sacubiril/valsartan modula simultaneamente o sistema dos PN e o sistema da renina‐angiotensina‐aldosterona, um novo paradigma no tratamento da IC crónica.18 O sacubitril inibe diretamente a neprilisina, uma endopeptidase neutra responsável pela degradação de várias substâncias vasoactivas endógenas, entre elas os PN tipo A, B e C, a angiotensina (justifica o uso simultâneo do valsartan), a bradicinina, a adrenomedulina – ainda que com afinidades diferentes – pelo que o seu uso resulta previsivelmente num aumento dos níveis séricos do BNP.19In vitro, a neprilisina é responsável pela clivagem do BNP a vários níveis, os vários ensaios usados para a determinação dos níveis séricos de BNP detetam etitopos diferentes, levam a uma variação de 25% nos níveis séricos do BNP consoante a identificação de etitopos identificados pelos anticorpos de cada teste laboratorial. É certo que o sacubitril valsartan afeta todos os ensaios, poderá fazê‐lo em proporções diferentes e desafiar mais ainda a interpretação dos níveis séricos de BNP.19,20 Ao contrário do BNP, a porção N‐terminal do pro‐BNP (NT‐proBNP) não é substrato para a neprilisina, pelo que o seu doseamento não é afetado diretamente pelo mecanismo de ação do fármaco.

No PARADIGM‐HF, com o uso do sacubitril‐valsartan, foi observada uma elevação de cerca de 10% nos níveis de BNP e de 90% nos níveis urinários de cGMP (segundo mensageiro do BNP) e uma redução dos níveis de NT‐proBNP em 20 a 30% em curto e médio prazo. Resultados recentes do ensaio PARADIGM – HF mostraram que os doentes que atingiram reduções de NT‐proBNP para valores inferiores a 1.000 pg/l tiveram menor mortalidade cardiovascular ou internamento por IC independentemente do braço de tratamento a que estavam alocados – verificou‐se uma diminuição do risco relativo de 59% quando comparados com os que não diminuíram os níveis de NT‐proBNP abaixo dos 1.000 pg/dl).14 O tratamento com sacubitril‐valsartan diminuiu o NT‐proBNP para níveis inferiores a 1.000 pg/ml cerca de duas vezes mais frequentemente do que o enalapril (31 versus 17% dos doentes, respetivamente).14 Essas observações tornam o uso de NT‐proBNP na prática clínica futura como o instrumento preferencial na monitoração de doentes com IC. É um facto que desconhecemos ainda qual o comportamento do BNP em longo prazo em doentes sob terapêutica com inibidores da neprilisina/antagonistas da angiotensina, pode até haver uma redução ulterior dos níveis de BNP, mas o seu potencial de monitoração estará sempre comprometido. Na opinião dos autores, os clínicos deverão conhecer bem e ter experiência no uso de uma das formas do PN tipo B, à luz do conhecimento atual o NT‐proBNP é o instrumento que melhores possibilidades oferece ao clínico no espectro da sua utilidade clínica.

Recentemente, e decorrente de investigação dessa nova classe farmacológica, a neprilisina solúvel tem vindo a ser estudada como um potencial novo biomarcador na IC aguda e crónica, há observações preliminares que sugerem um valor superior ao NT‐proBNP como biomarcador associado ao prognóstico.20–23 Mais investigação será necessária para aperfeiçoar reagentes e testar essa hipótese antes que esse biomarcador possa eventualmente ser introduzido na prática clínica.

Sumário

  • O peptídeo natriurético tipo B‐ BNP/NT‐proBNP é um instrumento importante no diagnóstico de IC;

  • O peptídeo natriurético tipo B‐ BNP/NT‐proBNP tem valor no exercício prognóstico em todo o espectro de gravidade da IC;

  • O benefício clínico do uso do peptídeo natriurético tipo B‐ BNP/NT‐proBNP na monitoração de doentes com IC não está ainda provado;

  • Os clínicos devem estar familiarizados com o uso de uma das formas de peptídeo natriuretico tipo B, atualmente o NT‐proBNP é o que mais possibilidades oferece no espectro da sua utilidade clínica.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimento

Ao Dr. Nelson Lopes (Departamento Médico, Roche) pelo apoio logístico e científico.

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