A hipertensão pulmonar (HP) tromboembólica crónica (TEC) integra o grupo 4da classificação clínica de HP1, juntamente com outras formas de obstrução vascular. Define‐se na presença de um fenótipo hemodinâmico pré‐capilar, resultado da resolução incompleta e transformação fibrótica de material tromboembólico no nível da vasculatura arterial pulmonar, após pelo menos três meses de anticoagulação eficaz. Na sua base etiopatogénica estão provavelmente um ou mais episódios de tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo, sendo a considerar eventuais fenómenos de trombose pulmonar in situ. A correta identificação desta entidade nosológica, muitas vezes subdiagnosticada, é de extrema importância, dado o potencial curativo do tratamento. Historicamente, o prognóstico em longo prazo desta patologia era reservado, com uma taxa de sobrevida aos cinco anos na ausência de tratamento adequado estimada em cerca de 10%2. A tromboendarterectomia pulmonar (TP) surge como o gold standard na abordagem da HPTEC em doentes com carga fibrotrombótica acessível cirurgicamente3, com demonstrado benefício sintomático e prognóstico4. De referir que tanto as técnicas imagiológicas de definição de operabilidade como o processo de intervenção cirúrgica deverão ser efetuados em centros de comprovada experiência no diagnóstico e tratamento de HP5,6, com taxas de mortalidade operatória < 5% e melhoria significativa dos sintomas, capacidade funcional e parâmetros hemodinâmicos7–9.

Pretende‐se com este trabalho reportar a experiência inicial de um centro nacional de tratamento de HP em termos de sobrevida e resultados funcionais, hemodinâmicos e de função ventricular direita em médio prazo de doentes submetidos a TP.

O presente estudo observacional prospetivo descreve, pela primeira vez, a experiência inicial de doentes com HPTEC seguidos em centro nacional (Portugal) de tratamento de HP submetidos a TP em centro cirúrgico de referência internacional (Reino Unido).

Constata‐se a segurança e eficácia, em termos de sobrevida e melhoria clínica e hemodinâmica, da TP realizada em centro cirúrgico de elevado volume. Dos três tratamentos específicos da HPTEC, a TP é a que apresenta maior evidência em termos de eficácia5,14–16, possuindo uma classe de recomendação I, nível de evidência C, em doentes operáveis6. As recomendações europeias e o 6.° Simpósio Mundial de HP diferenciam a HPTEC em operável e não operável. Contudo, na prática clínica essa distinção é subjetiva e determinada pela experiência cirúrgica e prática local. A definição de operabilidade constitui um fator primordial na avaliação de doentes com HPTEC, deverá ser efetuada de forma multidisciplinar em centros de comprovada experiência.

No maior estudo publicado com doentes submetidos a TP, a PAPm reduziu de 46mmHg para 26mmHg e as RVP de 9,0 uW para 3,2 uW8. As magnitudes de melhoria hemodinâmica são muito semelhantes às reportadas no presente estudo e naquele do centro onde os doentes foram intervencionados, consistindo na maior série de seguimento em longo prazo e comprovando‐se a excelente sobrevida pós‐TP de doentes com HPTEC4. Nesse trabalho, a HP residual (PAPm ≥ 25mmHg aos 6 meses após TP) foi um achado frequente – 51%, uma taxa semelhante à da nossa série [56% (n = 15)]. Noutras séries registou‐se persistência de HP pós‐cirurgia entre 11% a 35% dos doentes, com importantes implicações prognósticas,15‐20. Importa referir, contudo, que ainda não existe unanimidade quanto à definição de HP residual pós‐TP, quer em termos de valores absolutos de PAPm quer em termos do timing da avaliação. No nosso estudo, os fatores que se associaram à persistência de HP pós‐cirurgia foram o maior atraso desde o início dos sintomas até ao diagnóstico e desde diagnóstico até à TP, a idade mais avançada e a gravidade da insuficiência respiratória. Daí a importância de um diagnóstico e intervenção atempados, essencial à redução do desenvolvimento e progressão de vasculopatia em áreas sem carga fibrotrombótica (arteriopatia “reativa” ou “secundária”).

Não obstante o facto de um significativo número de doentes permanecer com critérios hemodinâmicos de HP após cirurgia, verificou‐se uma melhoria significativa em termos de capacidade funcional. Num grande registo prospetivo internacional de HPTEC, a dT6MM aumentou de 362 para 459 m em 386 doentes operados9. No seguimento em longo prazo de 880 doentes operados no Reino Unido, a dT6MM aumentou de 260 para 353 m e a CF da OMS (% I/II/III/IV) melhorou de 0/9/68/23 para 34/47/15/04. Na nossa experiência, verificámos uma melhoria da capacidade funcional pós‐TP semelhante à dos estudos atrás referidos – a dT6MM aumentou de 294 para 366 m e a CF da OMS (% I/II/III/IV) melhorou de 0/11/74/15 para 48/41/11/0 (Figura 2).

No entanto, apesar da inequívoca eficácia da TP em doentes com HPTEC, o procedimento é complexo, associando‐se a taxas variáveis de mortalidade intra‐hospitalar, que podem chegar a atingir os 16%18,21,22. Porém, o acumular de experiência e a tendência à concentração do procedimento em centros de elevado volume resultam numa comprovada redução significativa da mortalidade intra‐hospitalar, que se cifra < 2,5%, tal como no centro cirúrgico de referenciação dos doentes incluídos no presente trabalho4. Resultados do maior registo prospetivo internacional de HPTEC demonstram que em centros com menos de dez procedimentos por ano as taxas de mortalidade intra‐hospitalar e em longo prazo são o dobro das dos centros de elevado volume23. Na nossa experiência, não se verificou mortalidade. Durante o seguimento, ocorreu um óbito relacionado com a progressão da doença, apesar da melhoria inicial verificada no pós‐cirurgia. Tratava‐se de uma doente com variáveis consideradas preditores independentes de mortalidade em longo prazo: fraca capacidade funcional, PAPm, PADm e RVP elevadas, reduzido índice cardíaco e necessidade precoce de início de terapêutica vasodilatadora pulmonar pós‐cirurgia24,25. No registo prospetivo internacional de HPTEC, registaram‐se complicações perioperatórias em 49,2% dos casos, uma taxa superior à observada na nossa população de doentes, apesar da amostra reduzida. As complicações reportadas na presente análise estão unanimemente contempladas noutras séries. Documentou‐se um caso de hematoma subdural não traumático, uma complicação recentemente descrita como subdiagnosticada nos doentes submetidos a TP26.

Relativamente a um ponto fundamental da cirurgia, o tempo de paragem circulatória com hipotermia profunda obriga por vezes a um compromisso delicado entre uma adequada endarterectomia versus morbilidade pós‐operatórias. Um aumento do tempo de paragem circulatória associa‐se a um aumento de incidência de complicações neurológicas27, mas a uma maior redução das RVP21,22. No registo prospetivo internacional de HPTEC, a duração mediana do tempo de paragem circulatória foi de apenas 35 minutos9, semelhante ao valor da nossa população – 34 minutos.

A HPTEC tem sido descrita segundo um modelo de doença tri‐compartimental: 1) componente de doença vascular proximal abordável por TP; 2) componente de doença obstrutiva trombótica subsegmentar por vezes não acessível cirurgicamente e potencial alvo para angioplastia pulmonar por balão28,29; 3) componente de vasculopatia de pequenos vasos, histologicamente semelhante à hipertensão arterial pulmonar, resultante do hiperfluxo sanguíneo em áreas sem obstrução fibrotrombótica e o principal alvo da terapêutica médica vasodilatadora30,31. Na nossa série, a maioria (85%) dos doentes tinha doença proximal (tipos I e II – Tabela 2), os restantes apresentavam doença mais distal, mas ainda assim considerada abordável cirurgicamente – uma taxa de operabilidade (93%) muito superior à referida habitualmente nas diferentes séries, que varia entre os 10% e 50%32. Contudo, avanços no diagnóstico e a crescente experiência cirúrgica têm sido importantes na redefinição dos limites distais da TP – em centros especializados a cirurgia pode ser realizada com sucesso em doentes selecionados com doença distal. Portanto, as taxas inoperabilidade publicadas poderão sobrestimar a real taxa de inoperabilidade global. Como exemplo, no estudo CHEST‐1 o comité de adjudicação central (cujos membros realizam mais de 50 TP por ano) duplicou a taxa de operabilidade relativamente à considerada pelos comités de adjudicação local33.

Apesar do reduzido número (n = 4), a presença de doença distribuída distalmente associou‐se a pior resultado hemodinâmico e à persistência de HP pós‐cirurgia, como descrito em vários estudos11,22,34. As complicações perioperatórias não foram mais frequentes nesse grupo. Importa referir que os mais recentes desenvolvimentos na TP exigem definições mais refinadas de HPTEC operável. Obstruções mais distais, nomeadamente em nível subsegmentar ou mesmo segmentar distal, podem ser consideradas inoperáveis em centros menos experientes. Contudo, uma equipa com elevada experiência pode considerar esses casos operáveis. É da opinião dos centros de elevado volume que todos os doentes com HPTEC, incluindo os com doença distal, devem ser avaliados para TP5.

A distribuição anatomofuncional da HPTEC atrás referida constitui o racional para o uso de outras estratégias de aprimoramento circulatório. A vasculopatia distal na HPTEC, quer de causa trombótica quer de causa “reativa” ao hiperfluxo em zonas sem carga trombótica, tem sido alvo de estudos com fármacos dirigidos à hipertensão arterial pulmonar. Está indicada a terapêutica com fármacos vasodilatadores em doentes sintomáticos com HPTEC inoperáveis ou com HP residual/recorrente pós‐TP. O uso de fármacos vasodilatadores na HPTEC operável previamente à TP pode melhorar a hemodinâmica antes do procedimento35–37, mas não parece afetar o prognóstico e a hemodinâmica pós‐cirurgia38. Apesar da ausência de evidência que suporte essa prática, vários centros recorrem ao bridging farmacológico com o objetivo de melhoria hemodinâmica e funcional6. O grupo da Universidade da Califórnia (San Diego, EUA) publicou que cerca de 45% dos doentes com HPTEC operável foram tratados com pelo menos um fármaco vasodilatador antes da referenciação a TP8. No registo prospetivo internacional de HPTEC, 29% dos doentes operados receberam terapêutica de bridging. Esses doentes tinham pior CF e maior compromisso hemodinâmico comparativamente aos não medicados. No nosso centro, medicámos a maioria dos doentes (93%; n = 25) previamente à cirurgia, com base no status funcional e nos resultados hemodinâmicos. Essa prática, atualmente já não utilizada, reflete de certa forma o modus operandi de um centro onde a TP não estava previamente contemplada.

Cerca de quatro a seis meses pós‐TP, foi decidido iniciar terapêutica vasodilatadora pulmonar específica com pelo menos um fármaco em 44% (n = 12) dos doentes, uma taxa superior à reportada pela maior série de seguimento em longo prazo de doentes com HPTEC operados – 21%4. Essa decisão teve por base parâmetros que têm sido independentemente associados ao início de terapêutica, tanto funcionais (CF da OMS e dT6MM) como hemodinâmicos (PAPm e PADm).

O estimulador da guanilato ciclase solúvel – riociguato – e os antagonistas dos recetores de endotelina – bosentano e macitentano – proporcionaram melhoria sintomática, hemodinâmica e funcional em curto‐médio prazo em estudos clínicos randomizados recentes30,31,39,40. No estudo CHEST‐1, a PAPm e as RVP reduziram cerca de 10% e 33%, respetivamente, enquanto a dT6MM aumentou pouco mais de 10% no braço do riociguato e 33% dos doentes reportaram um ponto de melhoria na CF. A segurança e eficácia do riociguato parece estender‐se para além dos dois anos40,41, apesar de ainda não terem sido demonstrados benefícios em termos de mortalidade em longo prazo. Um efeito positivo nas RVP bastante similar foi demonstrado no estudo MERIT‐1 com o uso do macitentano31. Estes fármacos podem ser usados em monoterapia ou em combinação com outras classes (off‐label) – inibidores da fosfodiesterase ou análogos de prostanoides. Contudo, a salientar que os seus efeitos não modificam as obstruções mecânicas tromboembólicas/fibróticas subjacentes e devem ser tomados ad eternum, implicando custos significativos e alguma morbilidade associada aos seus efeitos secundários.

No que respeita à terapêutica anticoagulante, os antagonistas da vitamina K são os fármacos classicamente indicados nos doentes com HPTEC, não existindo muitos dados de segurança e eficácia com os anticoagulantes orais diretos, apesar do seu uso crescente e generalizado. Um estudo recente retrospetivo do grupo de Papworth, o maior até à data na área dos anticoagulantes na HPTEC (794 doentes pós‐TP), constatou que em 2017‐2018, 55% da população estavam medicados com anticoagulantes orais diretos42, uma taxa comparável de outros centros43, inclusive o do presente estudo (48%). Verificaram que os outcomes pós‐TP em termos de funcionais, hemodinâmicos, incidência de hemorragias e sobrevida foram independentes do tipo de anticoagulante. Houve, contudo, uma maior incidência de recorrência de tromboembolismo venoso com o uso dos anticoagulantes orais diretos (4,62% versus 0,76%/pessoa‐ano; p = 0,008). Serão necessários mais estudos nesta área para a definição da melhor estratégia de anticoagulação nos doentes com HPTEC.

Doentes com HPTEC frequentemente necessitam de OLD, sendo os mecanismos de insuficiência respiratória multifatoriais – estado de baixo débito cardíaco e mismatch ventilação‐perfusão. Na nossa série, a TP proporcionou uma redução significativa do número de doentes sob OLD – 14 versus 7. Adicionalmente, a presença de OLD no pré‐TP associou‐se à persistência de HP. Importa referir que se verificou uma dissociação entre a melhoria hemodinâmica e da insuficiência respiratória, sendo a primeira mais precoce, como descrito noutros estudos44,45. Como exemplo, Ishida et al. observaram que apesar de 92% dos doentes retornarem a classes funcionais I e II da OMS no pós‐TP, 37% ainda estariam dependentes de OLD25. Como potenciais mecanismos subjacentes salienta‐se a presença de restrição pulmonar pós‐cirurgia e a maior latência no restabelecimento da ventilação/perfusão em áreas previamente obstruídas, devido ao edema de reperfusão e ao efeito de «roubo circulatório» de áreas obstruídas e com maiores RVP para áreas desobstruídas.

A incidência, prevalência e epidemiologia da HPTEC em Portugal ainda não são amplamente conhecidas. Tais dados são de difícil obtenção, uma vez de que se trata de uma entidade nosológica subdiagnosticada46, refletindo as características inespecíficas dos sintomas e sinais, o reconhecimento limitado da doença e a aplicação ineficiente de testes de diagnóstico23,47,48. Dados provenientes de registos sugerem uma prevalência na população geral de 3‐30/milhão de habitantes49. No primeiro registo prospetivo multicêntrico português50 de doentes com hipertensão arterial pulmonar e HPTEC, os casos de HPTEC representavam 41,8% da população.

No presente estudo, os tempos medianos desde o início dos sintomas até ao diagnóstico e desde o diagnóstico até à cirurgia foram de 26 (14‐53) e 16 (8‐48) meses, respetivamente. Por forma a proporcionar a melhor abordagem a doentes com HPTEC é fundamental aumentar a consciencialização da classe médica da doença, evitando‐se assim atrasos diagnósticos e terapêuticos.

Classicamente, a HPTEC é considerada uma complicação do TEP agudo, com uma prevalência descrita entre 2% a 4% após o evento14,44,51. Contudo, nem todos os doentes com HPTEC apresentam história de TEP agudo. Na nossa série, 16 (59%) dos doentes referiam história de TEP agudo. Um grande registo prospetivo internacional de HPTEC reportou que 75 a 80% dos doentes incluídos tinham antecedentes de TEP agudo23,47. Porém, esta frequência está provavelmente sobrestimada, uma vez que o diagnóstico de TEP agudo não ficou convenientemente documentado num significativo número de doentes. Adicionalmente, admite‐se que diversos casos descritos como TEP agudo poderiam ser manifestações iniciais de HPTEC

A principal limitação deste estudo foi a dificuldade de compilação dos dados clínicos, uma vez que decorreu em dois centros localizados em países diferentes. Contudo, este é o único estudo até à data que apresenta a articulação internacional no tratamento multidisciplinar desta patologia.

Foi recentemente nomeado pela autoridade de saúde nacional um centro português para o tratamento cirúrgico da HPTEC. Contudo, ainda não existem publicados dados objetivos acerca dos resultados hemodinâmicos pós‐cirurgia, o gold standard fundamental da eficácia e qualidade da cirurgia na HPTEC, por forma a possibilitar a importante comparação pela nossa comunidade científica de ambos os resultados. Tal possibilitará aos clínicos que seguem estes doentes decidirem qual a melhor solução em cada caso particular.

A experiência nacional de cooperação com outro país mostra a segurança do protocolo abrindo caminho no advento do centro português – o mesmo poderá ser aplicado em Portugal, agora como centro cirúrgico, possibilitando a referenciação das ilhas e de outros países, nomeadamente PALOP, como é tradição no nosso país.

A revisão da literatura e a experiência atual demonstram que a TP realizada em centro cirúrgico de elevada diferenciação e experiência é um procedimento seguro e com impacto muito favorável em médio prazo nos parâmetros funcionais, hemodinâmicos e de função ventricular direita em doentes com HPTEC operável.

A primeira etapa do sucesso cirúrgico começa com o diagnóstico precoce da HPTEC, terapêutica dirigida e estabilização dos doentes de forma a permitir a cirurgia, também aqui o papel de um centro médico diferenciado é fundamental nos resultados finais de morbimortalidade.

O presente estudo revela que é possível, para centros clínicos especializados no tratamento de HP sem diferenciação em TP, a referenciação dos doentes com segurança e efetividade a um centro cirúrgico internacional em que para tal seja necessário aerotransporte.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.