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We then combined these Mendelian randomization studies in a meta-analysis to obtain a more precise estimate of the effect of long-term exposure to lower LDL-C and compared it with the clinical benefit associated with the same magnitude of LDL-C reduction during treatment with a statin&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Results&#58;</span> All 9 polymorphisms were associated with a highly consistent reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C&#44; with no evidence of heterogeneity of effect &#40;I&#40;2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0&#37;&#41;&#46; In a meta-analysis combining nonoverlapping data from 312&#44;321 participants&#44; naturally random allocation to long-term exposure to lower LDL-C was associated with a 54&#46;5&#37; &#40;95&#37; confidence interval&#58; 48&#46;8&#37; to 59&#46;5&#37;&#41; reduction in the risk of CHD for each mmol&#47;l &#40;38&#46;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; lower LDL-C&#46; This represents a 3-fold greater reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C than that observed during treatment with a statin started later in life &#40;p &#61; 8&#46;43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#40;-19&#41;&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Conclusions&#58;</span> Prolonged exposure to lower LDL-C beginning early in life is associated with a substantially greater reduction in the risk of CHD than the current practice of lowering LDL-C beginning later in life&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Coment&#225;rio</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Come&#231;ar cedo&#44; uma op&#231;&#227;o saud&#225;vel&#8230;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; alguns anos&#44; um artigo de Napoli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> chamava a nossa aten&#231;&#227;o para a influ&#234;ncia da hipercolesterolemia materna&#44; durante a gravidez&#44; na progress&#227;o das les&#245;es ateroscler&#243;ticas precoces nas crian&#231;as&#44; sugerindo que a altera&#231;&#227;o dislipid&#233;mica da m&#227;e era um importante fator progn&#243;stico para o surgimento e evolu&#231;&#227;o de estrias lip&#237;dicas na aorta fetal que&#44; a longo prazo&#44; concorreriam para uma suscetibilidade acrescida e subsequente &#224; aterosclerose&#46; Parece&#44; assim&#44; que bem cedo fica estabelecido um fen&#243;tipo &#8211; inicialmente benigno e assintom&#225;tico &#8211; precursor de les&#245;es tardias mais avan&#231;adas que&#44; d&#233;cadas depois&#44; ser&#227;o o substrato de eventuais epis&#243;dios agudos cardiovasculares&#46; Este e outros trabalhos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a> demonstram o lampo in&#237;cio da aterog&#233;nese&#44; refor&#231;am a imperiosidade de&#44; antetempo&#44; iniciar a preven&#231;&#227;o cardiovascular e estimulam a ades&#227;o de pediatras &#40;e&#44; por maioria de raz&#227;o&#44; de cardiologistas pedi&#225;tricos&#41; &#224; preven&#231;&#227;o de doen&#231;as na idade adulta&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconhecidamente&#44; valores elevados de colesterol das lipoprote&#237;nas de baixa densidade &#40;LDL-C&#41; &#233; o mais importante &#8211; e bem estabelecido &#8211; fator de risco coron&#225;rio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Recentemente&#44; na compreens&#227;o do metabolismo lipoproteico e na atividade funcional do recetor LDL &#40;apoB&#58;apoE&#59; LDLR&#41;&#44; surgiu um novo componente&#58; a <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span> &#40;proprote&#237;na convertase subtilisina&#47;quexina tipo 9&#41;&#44; uma serina protease sintetizada primariamente no f&#237;gado &#40;e no intestino&#41; que promove a degrada&#231;&#227;o do LDLR no lisossomas&#44; evitando&#44; assim&#44; que seja reciclado para a membrana celular &#40;das c&#233;lulas nucleadas e&#44; naturalmente&#44; tamb&#233;m no f&#237;gado&#41;&#46; Compreende-se&#44; assim&#44; que o gene <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span> seja capaz de modular a express&#227;o celular do LDLR e&#44; dessa forma&#44; influenciar os n&#237;veis plasm&#225;ticos de LDL-C &#40;que tocam os da hipercolesterolemia familiar nas muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">&#171;com ganhos de fun&#231;&#227;o&#187;</span> da <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na presen&#231;a de uma muta&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">&#171;com perda de fun&#231;&#227;o&#187;</span> do gene <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span> &#8211; com maior express&#227;o de recetores funcionais na membrana e maior depura&#231;&#227;o das lipoprote&#237;nas com apo B &#8211; os valores tendencialmente menores de LDL-C&#44; ao longo da vida&#44; proporcionam ganhos efetivos na redu&#231;&#227;o do risco de eventos coron&#225;rios &#40;concretizando&#44; redu&#231;&#245;es de cerca de 28&#37; nos n&#237;veis de LDL-C&#44; ao longo da vida&#44; est&#227;o associados a redu&#231;&#245;es superiores a 80&#37; no risco coron&#225;rio&#59; em compara&#231;&#227;o&#44; limita&#231;&#245;es similares do LDL-C com estatinas&#44; ao longo de 5 anos&#44; diminu&#237;ram o risco em 25&#37; a 35&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Esta &#233; uma das raz&#245;es para o surgimento da inibi&#231;&#227;o da PCSK9 &#8211; com anticorpos monoclonais&#44; em fase mais avan&#231;ada do desenvolvimento farmacol&#243;gico &#8211; como um alvo atrativo no armament&#225;rio antidislipid&#233;mico que ser&#225; afirmado &#40;ou infirmado&#41; num futuro pr&#243;ximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; neste contexto&#44; e com este pano de fundo&#44; que surge este novo estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;inicialmente apresentado na reuni&#227;o anual do <span class="elsevierStyleItalic">American College of Cardiology</span>&#44; Chicago&#44; mar&#231;o de 2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; em que os investigadores&#44; com base numa meta-an&#225;lise de dados de mais de 300 000 doentes&#44; avaliam o efeito de 9 polimorfismos gen&#233;ticos &#40;de 6 genes&#41;&#44; cada um atuando de forma diversa&#44; mas&#44; em todo o caso&#44; associados a menores n&#237;veis de LDL-C ao longo da vida &#40;sem influ&#234;ncia de antidislipid&#233;micos&#41;&#44; no risco de doen&#231;a coron&#225;ria&#46; Cada um destes polimorfismos &#40;e&#44; em particular de entre eles&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span>&#41; estiveram relacionados com redu&#231;&#245;es significativas do risco&#58; a redu&#231;&#227;o em cerca de 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;&#8776;&#160;1 mmol&#47;l&#41; de LDL-C esteve associado a uma diminui&#231;&#227;o consistente em 54&#37; no risco coron&#225;rio &#40;redu&#231;&#227;o cerca de 3 vezes maior do que a proporcionalmente obtida nos estudos de interven&#231;&#227;o com estatinas&#41;&#59; para obter uma baixa similar no risco com as estatinas&#44; ter-se-ia de alcan&#231;ar redu&#231;&#245;es de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l &#40;mais de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; do LDL-C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta an&#225;lise&#44; inovadora e provocativa&#44; sugere que os benef&#237;cios obtidos&#44; desde que precocemente conformados&#44; s&#227;o independentes do m&#233;todo escolhido para a redu&#231;&#227;o do LDL-C &#40;sem qualquer heterogeneidade significativa relativa ao polimorfismo estudado&#41;&#44; decorrem da diminui&#231;&#227;o alcan&#231;ada nos n&#237;veis de LDL-C &#40;e n&#227;o de um qualquer mecanismo pliotr&#243;pico distinto e particularizado&#41; e tornam a interven&#231;&#227;o precoce&#44; atempada &#8211; quer nos estilos de vida&#44; fundamental&#44; quer com interven&#231;&#227;o farmacol&#243;gica&#44; racional &#8211;&#44; teoricamente atrativa&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao mesmo tempo&#44; este trabalho questiona e fundamenta a necessidade de melhor aquilatarmos o risco cardiovascular de um indiv&#237;duo &#40;com eventual recurso futuro a <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> de avalia&#231;&#227;o do risco ao longo da vida <span class="elsevierStyleItalic">&#91;lifetime risk&#93;</span>&#41; e de adaptarmos recomenda&#231;&#245;es e comportamentos m&#233;dicos preventivos a esta nova realidade&#46; Possivelmente&#44; ser&#225; desej&#225;vel a realiza&#231;&#227;o de estudos de interven&#231;&#227;o&#44; aleatorizados e atentos&#44; que permitam determinar os benef&#237;cios&#44; os riscos&#44; a generaliza&#231;&#227;o e a praticabilidade de uma qualquer interven&#231;&#227;o afirmativa dos dados agora apresentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; alicer&#231;a&#44; desde logo&#44; a necessidade de estimular e adotar&#44; precocemente&#44; em idades jovens&#44; escolhas saud&#225;veis de vida &#8211; em rela&#231;&#227;o &#224; dieta&#44; &#224; pr&#225;tica da atividade f&#237;sica e &#224; abstin&#234;ncia tab&#225;gica &#8211; que favore&#231;am a otimiza&#231;&#227;o dos valores &#40;baixos&#41; de LDL-C para que os benef&#237;cios se fa&#231;am sentir&#58; uma maior esperan&#231;a de vida&#44; uma vida com mais qualidade&#44; livre de eventos cardiovasculares&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflito de interesses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor declara n&#227;o ter conflitos de interesse expressos em rela&#231;&#227;o a este coment&#225;rio&#44; mas afirma ser investigador em ensaios cl&#237;nicos com anticorpos monoclonais anti-PCSK9&#46;</p></span></span>"
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Pedro Marques da Silva
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Effect of Long-Term Exposure to Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life on the Risk of Coronary Heart Disease: A Mendelian Randomization Analysis. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:2631-9.

Abstract

Objectives: The purpose of this study was to estimate the effect of long-term exposure to lower plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) on the risk of coronary heart disease (CHD).

Background: LDL-C is causally related to the risk of CHD. However, the association between long-term exposure to lower LDL-C beginning early in life and the risk of CHD has not been reliably quantified.

Methods: We conducted a series of meta-analyses to estimate the effect of long-term exposure to lower LDL-C on the risk of CHD mediated by 9 polymorphisms in 6 different genes. We then combined these Mendelian randomization studies in a meta-analysis to obtain a more precise estimate of the effect of long-term exposure to lower LDL-C and compared it with the clinical benefit associated with the same magnitude of LDL-C reduction during treatment with a statin.

Results: All 9 polymorphisms were associated with a highly consistent reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C, with no evidence of heterogeneity of effect (I(2)=0.0%). In a meta-analysis combining nonoverlapping data from 312,321 participants, naturally random allocation to long-term exposure to lower LDL-C was associated with a 54.5% (95% confidence interval: 48.8% to 59.5%) reduction in the risk of CHD for each mmol/l (38.7mg/dl) lower LDL-C. This represents a 3-fold greater reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C than that observed during treatment with a statin started later in life (p = 8.43×10(-19)).

Conclusions: Prolonged exposure to lower LDL-C beginning early in life is associated with a substantially greater reduction in the risk of CHD than the current practice of lowering LDL-C beginning later in life.

ComentárioComeçar cedo, uma opção saudável…

Há alguns anos, um artigo de Napoli et al.1 chamava a nossa atenção para a influência da hipercolesterolemia materna, durante a gravidez, na progressão das lesões ateroscleróticas precoces nas crianças, sugerindo que a alteração dislipidémica da mãe era um importante fator prognóstico para o surgimento e evolução de estrias lipídicas na aorta fetal que, a longo prazo, concorreriam para uma suscetibilidade acrescida e subsequente à aterosclerose. Parece, assim, que bem cedo fica estabelecido um fenótipo – inicialmente benigno e assintomático – precursor de lesões tardias mais avançadas que, décadas depois, serão o substrato de eventuais episódios agudos cardiovasculares. Este e outros trabalhos2–4 demonstram o lampo início da aterogénese, reforçam a imperiosidade de, antetempo, iniciar a prevenção cardiovascular e estimulam a adesão de pediatras (e, por maioria de razão, de cardiologistas pediátricos) à prevenção de doenças na idade adulta.

Reconhecidamente, valores elevados de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) é o mais importante – e bem estabelecido – fator de risco coronário5. Recentemente, na compreensão do metabolismo lipoproteico e na atividade funcional do recetor LDL (apoB:apoE; LDLR), surgiu um novo componente: a PCSK9 (proproteína convertase subtilisina/quexina tipo 9), uma serina protease sintetizada primariamente no fígado (e no intestino) que promove a degradação do LDLR no lisossomas, evitando, assim, que seja reciclado para a membrana celular (das células nucleadas e, naturalmente, também no fígado). Compreende-se, assim, que o gene PCSK9 seja capaz de modular a expressão celular do LDLR e, dessa forma, influenciar os níveis plasmáticos de LDL-C (que tocam os da hipercolesterolemia familiar nas mutações «com ganhos de função» da PCSK9)6–8.

Na presença de uma mutação «com perda de função» do gene PCSK9 – com maior expressão de recetores funcionais na membrana e maior depuração das lipoproteínas com apo B – os valores tendencialmente menores de LDL-C, ao longo da vida, proporcionam ganhos efetivos na redução do risco de eventos coronários (concretizando, reduções de cerca de 28% nos níveis de LDL-C, ao longo da vida, estão associados a reduções superiores a 80% no risco coronário; em comparação, limitações similares do LDL-C com estatinas, ao longo de 5 anos, diminuíram o risco em 25% a 35%)8–10. Esta é uma das razões para o surgimento da inibição da PCSK9 – com anticorpos monoclonais, em fase mais avançada do desenvolvimento farmacológico – como um alvo atrativo no armamentário antidislipidémico que será afirmado (ou infirmado) num futuro próximo7.

É neste contexto, e com este pano de fundo, que surge este novo estudo11 (inicialmente apresentado na reunião anual do American College of Cardiology, Chicago, março de 2012)12, em que os investigadores, com base numa meta-análise de dados de mais de 300 000 doentes, avaliam o efeito de 9 polimorfismos genéticos (de 6 genes), cada um atuando de forma diversa, mas, em todo o caso, associados a menores níveis de LDL-C ao longo da vida (sem influência de antidislipidémicos), no risco de doença coronária. Cada um destes polimorfismos (e, em particular de entre eles, o PCSK9) estiveram relacionados com reduções significativas do risco: a redução em cerca de 39mg/dl (≈ 1 mmol/l) de LDL-C esteve associado a uma diminuição consistente em 54% no risco coronário (redução cerca de 3 vezes maior do que a proporcionalmente obtida nos estudos de intervenção com estatinas); para obter uma baixa similar no risco com as estatinas, ter-se-ia de alcançar reduções de 3mmol/l (mais de 110mg/dl) do LDL-C11.

Esta análise, inovadora e provocativa, sugere que os benefícios obtidos, desde que precocemente conformados, são independentes do método escolhido para a redução do LDL-C (sem qualquer heterogeneidade significativa relativa ao polimorfismo estudado), decorrem da diminuição alcançada nos níveis de LDL-C (e não de um qualquer mecanismo pliotrópico distinto e particularizado) e tornam a intervenção precoce, atempada – quer nos estilos de vida, fundamental, quer com intervenção farmacológica, racional –, teoricamente atrativa.

Ao mesmo tempo, este trabalho questiona e fundamenta a necessidade de melhor aquilatarmos o risco cardiovascular de um indivíduo (com eventual recurso futuro a scores de avaliação do risco ao longo da vida [lifetime risk]) e de adaptarmos recomendações e comportamentos médicos preventivos a esta nova realidade. Possivelmente, será desejável a realização de estudos de intervenção, aleatorizados e atentos, que permitam determinar os benefícios, os riscos, a generalização e a praticabilidade de uma qualquer intervenção afirmativa dos dados agora apresentados11.

Finalmente, alicerça, desde logo, a necessidade de estimular e adotar, precocemente, em idades jovens, escolhas saudáveis de vida – em relação à dieta, à prática da atividade física e à abstinência tabágica – que favoreçam a otimização dos valores (baixos) de LDL-C para que os benefícios se façam sentir: uma maior esperança de vida, uma vida com mais qualidade, livre de eventos cardiovasculares.

Conflito de interesses

O autor declara não ter conflitos de interesse expressos em relação a este comentário, mas afirma ser investigador em ensaios clínicos com anticorpos monoclonais anti-PCSK9.

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