Objectives: The purpose of this study was to estimate the effect of long-term exposure to lower plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) on the risk of coronary heart disease (CHD).
Background: LDL-C is causally related to the risk of CHD. However, the association between long-term exposure to lower LDL-C beginning early in life and the risk of CHD has not been reliably quantified.
Methods: We conducted a series of meta-analyses to estimate the effect of long-term exposure to lower LDL-C on the risk of CHD mediated by 9 polymorphisms in 6 different genes. We then combined these Mendelian randomization studies in a meta-analysis to obtain a more precise estimate of the effect of long-term exposure to lower LDL-C and compared it with the clinical benefit associated with the same magnitude of LDL-C reduction during treatment with a statin.
Results: All 9 polymorphisms were associated with a highly consistent reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C, with no evidence of heterogeneity of effect (I(2)=0.0%). In a meta-analysis combining nonoverlapping data from 312,321 participants, naturally random allocation to long-term exposure to lower LDL-C was associated with a 54.5% (95% confidence interval: 48.8% to 59.5%) reduction in the risk of CHD for each mmol/l (38.7mg/dl) lower LDL-C. This represents a 3-fold greater reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C than that observed during treatment with a statin started later in life (p = 8.43×10(-19)).
Conclusions: Prolonged exposure to lower LDL-C beginning early in life is associated with a substantially greater reduction in the risk of CHD than the current practice of lowering LDL-C beginning later in life.
ComentárioComeçar cedo, uma opção saudável…Há alguns anos, um artigo de Napoli et al.1 chamava a nossa atenção para a influência da hipercolesterolemia materna, durante a gravidez, na progressão das lesões ateroscleróticas precoces nas crianças, sugerindo que a alteração dislipidémica da mãe era um importante fator prognóstico para o surgimento e evolução de estrias lipídicas na aorta fetal que, a longo prazo, concorreriam para uma suscetibilidade acrescida e subsequente à aterosclerose. Parece, assim, que bem cedo fica estabelecido um fenótipo – inicialmente benigno e assintomático – precursor de lesões tardias mais avançadas que, décadas depois, serão o substrato de eventuais episódios agudos cardiovasculares. Este e outros trabalhos2–4 demonstram o lampo início da aterogénese, reforçam a imperiosidade de, antetempo, iniciar a prevenção cardiovascular e estimulam a adesão de pediatras (e, por maioria de razão, de cardiologistas pediátricos) à prevenção de doenças na idade adulta.
Reconhecidamente, valores elevados de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) é o mais importante – e bem estabelecido – fator de risco coronário5. Recentemente, na compreensão do metabolismo lipoproteico e na atividade funcional do recetor LDL (apoB:apoE; LDLR), surgiu um novo componente: a PCSK9 (proproteína convertase subtilisina/quexina tipo 9), uma serina protease sintetizada primariamente no fígado (e no intestino) que promove a degradação do LDLR no lisossomas, evitando, assim, que seja reciclado para a membrana celular (das células nucleadas e, naturalmente, também no fígado). Compreende-se, assim, que o gene PCSK9 seja capaz de modular a expressão celular do LDLR e, dessa forma, influenciar os níveis plasmáticos de LDL-C (que tocam os da hipercolesterolemia familiar nas mutações «com ganhos de função» da PCSK9)6–8.
Na presença de uma mutação «com perda de função» do gene PCSK9 – com maior expressão de recetores funcionais na membrana e maior depuração das lipoproteínas com apo B – os valores tendencialmente menores de LDL-C, ao longo da vida, proporcionam ganhos efetivos na redução do risco de eventos coronários (concretizando, reduções de cerca de 28% nos níveis de LDL-C, ao longo da vida, estão associados a reduções superiores a 80% no risco coronário; em comparação, limitações similares do LDL-C com estatinas, ao longo de 5 anos, diminuíram o risco em 25% a 35%)8–10. Esta é uma das razões para o surgimento da inibição da PCSK9 – com anticorpos monoclonais, em fase mais avançada do desenvolvimento farmacológico – como um alvo atrativo no armamentário antidislipidémico que será afirmado (ou infirmado) num futuro próximo7.
É neste contexto, e com este pano de fundo, que surge este novo estudo11 (inicialmente apresentado na reunião anual do American College of Cardiology, Chicago, março de 2012)12, em que os investigadores, com base numa meta-análise de dados de mais de 300 000 doentes, avaliam o efeito de 9 polimorfismos genéticos (de 6 genes), cada um atuando de forma diversa, mas, em todo o caso, associados a menores níveis de LDL-C ao longo da vida (sem influência de antidislipidémicos), no risco de doença coronária. Cada um destes polimorfismos (e, em particular de entre eles, o PCSK9) estiveram relacionados com reduções significativas do risco: a redução em cerca de 39mg/dl (≈ 1 mmol/l) de LDL-C esteve associado a uma diminuição consistente em 54% no risco coronário (redução cerca de 3 vezes maior do que a proporcionalmente obtida nos estudos de intervenção com estatinas); para obter uma baixa similar no risco com as estatinas, ter-se-ia de alcançar reduções de 3mmol/l (mais de 110mg/dl) do LDL-C11.
Esta análise, inovadora e provocativa, sugere que os benefícios obtidos, desde que precocemente conformados, são independentes do método escolhido para a redução do LDL-C (sem qualquer heterogeneidade significativa relativa ao polimorfismo estudado), decorrem da diminuição alcançada nos níveis de LDL-C (e não de um qualquer mecanismo pliotrópico distinto e particularizado) e tornam a intervenção precoce, atempada – quer nos estilos de vida, fundamental, quer com intervenção farmacológica, racional –, teoricamente atrativa.
Ao mesmo tempo, este trabalho questiona e fundamenta a necessidade de melhor aquilatarmos o risco cardiovascular de um indivíduo (com eventual recurso futuro a scores de avaliação do risco ao longo da vida [lifetime risk]) e de adaptarmos recomendações e comportamentos médicos preventivos a esta nova realidade. Possivelmente, será desejável a realização de estudos de intervenção, aleatorizados e atentos, que permitam determinar os benefícios, os riscos, a generalização e a praticabilidade de uma qualquer intervenção afirmativa dos dados agora apresentados11.
Finalmente, alicerça, desde logo, a necessidade de estimular e adotar, precocemente, em idades jovens, escolhas saudáveis de vida – em relação à dieta, à prática da atividade física e à abstinência tabágica – que favoreçam a otimização dos valores (baixos) de LDL-C para que os benefícios se façam sentir: uma maior esperança de vida, uma vida com mais qualidade, livre de eventos cardiovasculares.
Conflito de interessesO autor declara não ter conflitos de interesse expressos em relação a este comentário, mas afirma ser investigador em ensaios clínicos com anticorpos monoclonais anti-PCSK9.