Artigo Recomendado do Mês
Comentário a «Efeito da exposição a longo prazo a valores baixos do colesterol das LDL, começando cedo na vida, no risco de doença coronária – Uma análise aleatorizada mendeliana»
Pedro Marques da Silva
Membro do Corpo Redatorial da Revista Portuguesa de Cardiologia
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However, the association between long-term exposure to lower LDL-C beginning early in life and the risk of CHD has not been reliably quantified.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Methods:</span> We conducted a series of meta-analyses to estimate the effect of long-term exposure to lower LDL-C on the risk of CHD mediated by 9 polymorphisms in 6 different genes. We then combined these Mendelian randomization studies in a meta-analysis to obtain a more precise estimate of the effect of long-term exposure to lower LDL-C and compared it with the clinical benefit associated with the same magnitude of LDL-C reduction during treatment with a statin.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Results:</span> All 9 polymorphisms were associated with a highly consistent reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C, with no evidence of heterogeneity of effect (I(2)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.0%). In a meta-analysis combining nonoverlapping data from 312,321 participants, naturally random allocation to long-term exposure to lower LDL-C was associated with a 54.5% (95% confidence interval: 48.8% to 59.5%) reduction in the risk of CHD for each mmol/l (38.7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) lower LDL-C. This represents a 3-fold greater reduction in the risk of CHD per unit lower LDL-C than that observed during treatment with a statin started later in life (p = 8.43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10(-19)).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Conclusions:</span> Prolonged exposure to lower LDL-C beginning early in life is associated with a substantially greater reduction in the risk of CHD than the current practice of lowering LDL-C beginning later in life.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comentário</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Começar cedo, uma opção saudável…</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Há alguns anos, um artigo de Napoli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> chamava a nossa atenção para a influência da hipercolesterolemia materna, durante a gravidez, na progressão das lesões ateroscleróticas precoces nas crianças, sugerindo que a alteração dislipidémica da mãe era um importante fator prognóstico para o surgimento e evolução de estrias lipídicas na aorta fetal que, a longo prazo, concorreriam para uma suscetibilidade acrescida e subsequente à aterosclerose. Parece, assim, que bem cedo fica estabelecido um fenótipo – inicialmente benigno e assintomático – precursor de lesões tardias mais avançadas que, décadas depois, serão o substrato de eventuais episódios agudos cardiovasculares. Este e outros trabalhos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a> demonstram o lampo início da aterogénese, reforçam a imperiosidade de, antetempo, iniciar a prevenção cardiovascular e estimulam a adesão de pediatras (e, por maioria de razão, de cardiologistas pediátricos) à prevenção de doenças na idade adulta.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconhecidamente, valores elevados de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) é o mais importante – e bem estabelecido – fator de risco coronário<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Recentemente, na compreensão do metabolismo lipoproteico e na atividade funcional do recetor LDL (apoB:apoE; LDLR), surgiu um novo componente: a <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span> (proproteína convertase subtilisina/quexina tipo 9), uma serina protease sintetizada primariamente no fígado (e no intestino) que promove a degradação do LDLR no lisossomas, evitando, assim, que seja reciclado para a membrana celular (das células nucleadas e, naturalmente, também no fígado). Compreende-se, assim, que o gene <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span> seja capaz de modular a expressão celular do LDLR e, dessa forma, influenciar os níveis plasmáticos de LDL-C (que tocam os da hipercolesterolemia familiar nas mutações <span class="elsevierStyleItalic">«com ganhos de função»</span> da <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6–8</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na presença de uma mutação <span class="elsevierStyleItalic">«com perda de função»</span> do gene <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span> – com maior expressão de recetores funcionais na membrana e maior depuração das lipoproteínas com apo B – os valores tendencialmente menores de LDL-C, ao longo da vida, proporcionam ganhos efetivos na redução do risco de eventos coronários (concretizando, reduções de cerca de 28% nos níveis de LDL-C, ao longo da vida, estão associados a reduções superiores a 80% no risco coronário; em comparação, limitações similares do LDL-C com estatinas, ao longo de 5 anos, diminuíram o risco em 25% a 35%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a>. Esta é uma das razões para o surgimento da inibição da PCSK9 – com anticorpos monoclonais, em fase mais avançada do desenvolvimento farmacológico – como um alvo atrativo no armamentário antidislipidémico que será afirmado (ou infirmado) num futuro próximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É neste contexto, e com este pano de fundo, que surge este novo estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> (inicialmente apresentado na reunião anual do <span class="elsevierStyleItalic">American College of Cardiology</span>, Chicago, março de 2012)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, em que os investigadores, com base numa meta-análise de dados de mais de 300 000 doentes, avaliam o efeito de 9 polimorfismos genéticos (de 6 genes), cada um atuando de forma diversa, mas, em todo o caso, associados a menores níveis de LDL-C ao longo da vida (sem influência de antidislipidémicos), no risco de doença coronária. Cada um destes polimorfismos (e, em particular de entre eles, o <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span>) estiveram relacionados com reduções significativas do risco: a redução em cerca de 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (≈ 1 mmol/l) de LDL-C esteve associado a uma diminuição consistente em 54% no risco coronário (redução cerca de 3 vezes maior do que a proporcionalmente obtida nos estudos de intervenção com estatinas); para obter uma baixa similar no risco com as estatinas, ter-se-ia de alcançar reduções de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l (mais de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) do LDL-C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta análise, inovadora e provocativa, sugere que os benefícios obtidos, desde que precocemente conformados, são independentes do método escolhido para a redução do LDL-C (sem qualquer heterogeneidade significativa relativa ao polimorfismo estudado), decorrem da diminuição alcançada nos níveis de LDL-C (e não de um qualquer mecanismo pliotrópico distinto e particularizado) e tornam a intervenção precoce, atempada – quer nos estilos de vida, fundamental, quer com intervenção farmacológica, racional –, teoricamente atrativa.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao mesmo tempo, este trabalho questiona e fundamenta a necessidade de melhor aquilatarmos o risco cardiovascular de um indivíduo (com eventual recurso futuro a <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> de avaliação do risco ao longo da vida <span class="elsevierStyleItalic">[lifetime risk]</span>) e de adaptarmos recomendações e comportamentos médicos preventivos a esta nova realidade. Possivelmente, será desejável a realização de estudos de intervenção, aleatorizados e atentos, que permitam determinar os benefícios, os riscos, a generalização e a praticabilidade de uma qualquer intervenção afirmativa dos dados agora apresentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, alicerça, desde logo, a necessidade de estimular e adotar, precocemente, em idades jovens, escolhas saudáveis de vida – em relação à dieta, à prática da atividade física e à abstinência tabágica – que favoreçam a otimização dos valores (baixos) de LDL-C para que os benefícios se façam sentir: uma maior esperança de vida, uma vida com mais qualidade, livre de eventos cardiovasculares.</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflito de interesses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor declara não ter conflitos de interesse expressos em relação a este comentário, mas afirma ser investigador em ensaios clínicos com anticorpos monoclonais anti-PCSK9.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Abstract" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Comentário" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Começar cedo, uma opção saudável…" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Effect of Long-Term Exposure to Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life on the Risk of Coronary Heart Disease: A Mendelian Randomization Analysis. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:2631-9.</p></span>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "C. Napoli" 1 => "C.K. Glass" 2 => "J.L. 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 9 | 8 | 17 |
| 2024 Outubro | 34 | 28 | 62 |
| 2024 Setembro | 39 | 25 | 64 |
| 2024 Agosto | 38 | 35 | 73 |
| 2024 Julho | 29 | 28 | 57 |
| 2024 Junho | 32 | 18 | 50 |
| 2024 Maio | 30 | 20 | 50 |
| 2024 Abril | 26 | 21 | 47 |
| 2024 Maro | 26 | 16 | 42 |
| 2024 Fevereiro | 21 | 19 | 40 |
| 2024 Janeiro | 22 | 24 | 46 |
| 2023 Dezembro | 12 | 21 | 33 |
| 2023 Novembro | 30 | 21 | 51 |
| 2023 Outubro | 17 | 12 | 29 |
| 2023 Setembro | 22 | 22 | 44 |
| 2023 Agosto | 21 | 11 | 32 |
| 2023 Julho | 21 | 10 | 31 |
| 2023 Junho | 13 | 6 | 19 |
| 2023 Maio | 27 | 29 | 56 |
| 2023 Abril | 11 | 2 | 13 |
| 2023 Maro | 17 | 15 | 32 |
| 2023 Fevereiro | 20 | 22 | 42 |
| 2023 Janeiro | 14 | 11 | 25 |
| 2022 Dezembro | 16 | 20 | 36 |
| 2022 Novembro | 31 | 27 | 58 |
| 2022 Outubro | 15 | 9 | 24 |
| 2022 Setembro | 15 | 27 | 42 |
| 2022 Agosto | 22 | 32 | 54 |
| 2022 Julho | 23 | 28 | 51 |
| 2022 Junho | 18 | 24 | 42 |
| 2022 Maio | 14 | 30 | 44 |
| 2022 Abril | 21 | 34 | 55 |
| 2022 Maro | 24 | 26 | 50 |
| 2022 Fevereiro | 13 | 8 | 21 |
| 2022 Janeiro | 19 | 24 | 43 |
| 2021 Dezembro | 19 | 38 | 57 |
| 2021 Novembro | 24 | 28 | 52 |
| 2021 Outubro | 24 | 32 | 56 |
| 2021 Setembro | 16 | 30 | 46 |
| 2021 Agosto | 14 | 25 | 39 |
| 2021 Julho | 16 | 24 | 40 |
| 2021 Junho | 22 | 14 | 36 |
| 2021 Maio | 22 | 24 | 46 |
| 2021 Abril | 49 | 32 | 81 |
| 2021 Maro | 42 | 10 | 52 |
| 2021 Fevereiro | 48 | 10 | 58 |
| 2021 Janeiro | 28 | 18 | 46 |
| 2020 Dezembro | 26 | 8 | 34 |
| 2020 Novembro | 18 | 9 | 27 |
| 2020 Outubro | 12 | 9 | 21 |
| 2020 Setembro | 12 | 8 | 20 |
| 2020 Agosto | 19 | 11 | 30 |
| 2020 Julho | 16 | 7 | 23 |
| 2020 Junho | 27 | 4 | 31 |
| 2020 Maio | 16 | 4 | 20 |
| 2020 Abril | 12 | 3 | 15 |
| 2020 Maro | 24 | 9 | 33 |
| 2020 Fevereiro | 20 | 20 | 40 |
| 2020 Janeiro | 15 | 5 | 20 |
| 2019 Dezembro | 25 | 8 | 33 |
| 2019 Novembro | 20 | 4 | 24 |
| 2019 Outubro | 22 | 4 | 26 |
| 2019 Setembro | 10 | 8 | 18 |
| 2019 Agosto | 16 | 1 | 17 |
| 2019 Julho | 20 | 11 | 31 |
| 2019 Junho | 15 | 5 | 20 |
| 2019 Maio | 23 | 7 | 30 |
| 2019 Abril | 17 | 8 | 25 |
| 2019 Maro | 16 | 9 | 25 |
| 2019 Fevereiro | 22 | 8 | 30 |
| 2019 Janeiro | 13 | 2 | 15 |
| 2018 Dezembro | 21 | 11 | 32 |
| 2018 Novembro | 20 | 3 | 23 |
| 2018 Outubro | 61 | 13 | 74 |
| 2018 Setembro | 21 | 13 | 34 |
| 2018 Agosto | 22 | 8 | 30 |
| 2018 Julho | 32 | 10 | 42 |
| 2018 Junho | 41 | 10 | 51 |
| 2018 Maio | 59 | 13 | 72 |
| 2018 Abril | 57 | 4 | 61 |
| 2018 Maro | 69 | 12 | 81 |
| 2018 Fevereiro | 41 | 5 | 46 |
| 2018 Janeiro | 49 | 7 | 56 |
| 2017 Dezembro | 41 | 13 | 54 |
| 2017 Novembro | 22 | 15 | 37 |
| 2017 Outubro | 21 | 15 | 36 |
| 2017 Setembro | 18 | 8 | 26 |
| 2017 Agosto | 23 | 12 | 35 |
| 2017 Julho | 15 | 7 | 22 |
| 2017 Junho | 20 | 8 | 28 |
| 2017 Maio | 21 | 5 | 26 |
| 2017 Abril | 12 | 2 | 14 |
| 2017 Maro | 26 | 3 | 29 |
| 2017 Fevereiro | 36 | 11 | 47 |
| 2017 Janeiro | 31 | 3 | 34 |
| 2016 Dezembro | 18 | 8 | 26 |
| 2016 Novembro | 29 | 7 | 36 |
| 2016 Outubro | 14 | 14 | 28 |
| 2016 Setembro | 23 | 6 | 29 |
| 2016 Agosto | 19 | 7 | 26 |
| 2016 Julho | 10 | 8 | 18 |
| 2016 Junho | 19 | 0 | 19 |
| 2016 Maio | 10 | 10 | 20 |
| 2016 Abril | 13 | 3 | 16 |
| 2016 Maro | 26 | 5 | 31 |
| 2016 Fevereiro | 45 | 21 | 66 |
| 2016 Janeiro | 19 | 7 | 26 |
| 2015 Dezembro | 30 | 10 | 40 |
| 2015 Novembro | 26 | 7 | 33 |
| 2015 Outubro | 15 | 7 | 22 |
| 2015 Setembro | 22 | 10 | 32 |
| 2015 Agosto | 26 | 19 | 45 |
| 2015 Julho | 34 | 14 | 48 |
| 2015 Junho | 20 | 5 | 25 |
| 2015 Maio | 34 | 12 | 46 |
| 2015 Abril | 31 | 11 | 42 |
| 2015 Maro | 38 | 6 | 44 |
| 2015 Fevereiro | 21 | 7 | 28 |
| 2015 Janeiro | 20 | 6 | 26 |
| 2014 Dezembro | 26 | 7 | 33 |
| 2014 Novembro | 23 | 15 | 38 |
| 2014 Outubro | 30 | 12 | 42 |
| 2014 Setembro | 21 | 18 | 39 |
| 2014 Agosto | 12 | 15 | 27 |
| 2014 Julho | 30 | 11 | 41 |
| 2014 Junho | 24 | 12 | 36 |
| 2014 Maio | 25 | 15 | 40 |
| 2014 Abril | 20 | 13 | 33 |
| 2014 Maro | 30 | 18 | 48 |
| 2014 Fevereiro | 32 | 8 | 40 |
| 2014 Janeiro | 38 | 16 | 54 |
| 2013 Dezembro | 38 | 16 | 54 |
| 2013 Novembro | 37 | 5 | 42 |
| 2013 Outubro | 36 | 11 | 47 |
| 2013 Setembro | 35 | 17 | 52 |
| 2013 Agosto | 43 | 25 | 68 |
| 2013 Julho | 47 | 27 | 74 |
| 2013 Junho | 28 | 13 | 41 |
| 2013 Maio | 41 | 25 | 66 |
| 2013 Abril | 99 | 52 | 151 |
| 2013 Maro | 40 | 22 | 62 |
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