Os inibidores da bomba de protões são atualmente uma das classes farmacológicas mais prescritas nos países desenvolvidos, dada a sua eficácia e perfil de segurança até então considerado favorável.
Contudo ao longo dos últimos anos, têm sido publicados vários trabalhos que associam o uso prolongado destes fármacos a uma panóplia de efeitos adversos, colocando dúvidas acerca da sua segurança. Entre os efeitos adversos descritos, salienta‐se o aumento do risco de eventos cardiovasculares. Esta relação foi primeiramente descrita nos indivíduos após síndrome coronária aguda pela interferência dos inibidores da bomba de protões no citocromo P450 2C19 e a conversão do clopidogrel em metabolito ativo. No entanto, trabalhos mais recentes descrevem esta relação também com o uso de antiagregantes que não dependem da ativação pelo citocromo P450 2C19. O mecanismo proposto é pela inibição da dimetilarginina dimetilaminohidrolase, inibidor fisiológico da dimetilarginina assimétrica, aumentando assim as concentrações plasmáticas desta última enzima e por sua vez traduzindo‐se em níveis mais reduzidos de óxido nítrico.
Os autores ao rever neste artigo a relação entre o uso de inibidores da bomba de protões e o risco acrescido de eventos cardio e cerebrovasculares, pretendem alertar a comunidade científica para os potenciais efeitos nefastos destes fármacos e recomendam a colocação de uma moratória à sua utilização prolongada.
Proton pump inhibitors are currently one of the most prescribed pharmacological classes in developed countries, given their effectiveness and safety profile, which has until now been considered favorable.
However, in recent years, several papers have been published that associate prolonged use of these drugs with a wide range of adverse effects, posing doubts about their safety. Among the adverse effects described is an increased risk of cardiovascular events. This relationship was first described in subjects after acute coronary syndrome due to the interference of proton pump inhibitors in the cytochrome P450 2C19 and the conversion of clopidogrel to its active metabolite. More recent studies have also reported this relationship with the use of antiplatelet agents that do not depend on cytochrome P450 2C19 activation. The proposed mechanism is inhibition of dimethylarginine dimethylaminohydrolase, a physiological inhibitor of asymmetric dimethylarginine, which increases plasma concentrations of the latter enzyme, leading to lower levels of nitric oxide.
By reviewing in this article the relationship between the use of proton pump inhibitors and increased risk of cardiovascular and cerebrovascular events, the authors aim to alert the medical community to the potentially harmful effects of these drugs, and recommend the setting of a moratorium on their prolonged use.
Os inibidores da bomba de protões (IBP) foram a sexta classe terapêutica mais prescrita em Portugal em 2015 – 6,99 milhões de unidades vendidas ‐ e a oitava em valor – 41,2 milhões de euros, a preços de armazenista (dados IMS 2015).
Para este elevado consumo terá contribuído a elevada eficácia destes fármacos no tratamento da dispepsia, úlcera péptica, doença do refluxo gastro‐esofágico e esofagite erosiva; o perfil de segurança considerado favorável; a queda dos preços com o lançamento dos genéricos; a prescrição inadequada e o uso por períodos de tempo que ultrapassam o recomendado; e o efeito rebound na hipersecreção ácida após a interrupção do tratamento1–3.
Este efeito rebound, traduzido pelo aparecimento de dispepsia com a interrupção do tratamento, e o consequente desenvolvimento de dependência, poderá ser um dos principais determinantes da utilização crónica prolongada destes fármacos num número excessivo e crescente de doentes. Paradoxalmente, os IBP induzem os sintomas que é suposto tratarem4.
O desenvolvimento de dependência poderá explicar os resultados observados num estudo conduzido no Reino Unido onde o volume total de prescrições de IBP aumentou dez vezes num período de quatro anos, com as prescrições repetidas a representarem 77% do total5. Num outro estudo, os IBP tinham sido prescritos de forma apropriada em apenas 35% dos indivíduos, 18% faziam tratamento para proteção gástrica e em 36% não foi possível documentar uma razão válida para a sua prescrição6.
O tratamento com IBP causa hipergastrinémia e acloridria. A curto prazo, a hipergastrinémia é responsável pela hiperacidez, agravamento dos sintomas característicos do refluxo gastro‐esofágico e dispepsia que surgem com a interrupção do tratamento3,7; a longo prazo, a hipergastrinémia causa hiperplasia das células enterocromafins‐like e hipertrofia das células parietais, causando dispepsia sintomática e aumentando o risco de tumores carcinóides8.
Apesar da opinião favorável generalizada sobre a segurança dos IBP, resultados de trabalhos publicados ao longo de mais de uma década começaram a levantar sérias dúvidas sobre a segurança da sua utilização prolongada.
Um número crescente de estudos e editoriais tem vindo a alertar para uma associação entre o tratamento com IBP e o aumento do risco de diarreia associada ao Clostridium difficile e infecções entéricas a Campylobacter, Salmonella, Shigella e Listeria9–11; aumento do risco de pneumonia adquirida na comunidade12–14; aumento do risco de fraturas, principalmente com os tratamentos muito prolongados15–17; aumento dose‐dependente do risco de colangiocarcinoma extra‐hepático, carcinoma da ampola de Vater, do duodeno, do jejuno e do pâncreas18–20; aumento do risco de adenocarcinoma do esófago em indivíduos com esófago de Barrett21, aumento do risco de nefrite intersticial aguda22 e de doença renal crónica23; e o aumento do risco de eventos cardiovasculares aterotrombóticos24,25.
Inibidores da bomba de protões e o risco acrescido de eventos cardiovascularesOs primeiros alertas para o aumento do risco de eventos cardiovasculares com os IBP surgiram a propósito de estudos realizados em doentes com história de síndrome coronária aguda (SCA) sob tratamento com clopidogrel. Nos estudos iniciais, atribuiu‐se o aumento do risco de reenfarte, ou outro acidente coronário agudo após a alta hospitalar, à diminuição do efeito antiplaquetário do clopidogrel causado pela potencial interferência dos IBP na conversão hepática do clopidogrel em metabolito ativo através do bloqueio da via do citrocomo P450 2C19 (CYP2C19)26,27.
Dada a controvérsia criada com estes estudos mais antigos, uma revisão sistemática e meta‐análise, tendo como base apenas trabalhos publicados entre 2012 e 2016, confirmou que o uso concomitante de um IBP e clopidogrel após angioplastia coronária se associou a uma mortalidade a curto prazo maior, bem como a uma maior incidência de eventos cardíacos adversos a longo prazo, enfarte do miocárdio e trombose de stent, apesar de não ter sido observada uma diferença significativa na mortalidade a longo prazo28.
Contudo, trabalhos recentes, associaram não só o uso de IBP a piores resultados clínicos em populações com alto risco cardiovascular, quando usado concomitantemente com o clopidogrel, como também uma redução do potencial benefício terapêutico quando estudados outros agentes antiagregantes plaquetários como a aspirina ou o ticagrelor, que não necessitam de ativação pela isoenzima CYP2C19, sugerindo um mecanismo de ação diferente para a ocorrência deste fenómeno29–31. Adicionalmente, parecendo corroborar este mecanismo alternativo, diferentes estudos mostraram que todos os membros da classe dos IBP aumentavam o risco cardiovascular nos doentes com SCA, ainda que alguns destes elementos tenham um efeito mínimo sobre o CYP2C1924,26,30,32–34.
Assim, vários grupos internacionais têm sugerido que o risco cardiovascular acrescido associado aos IBP se deva, principalmente, à diminuição da produção endotelial de óxido nítrico (NO), o antiagregante plaquetário endógeno. Ou seja, a interferência dos IBP com o efeito antiagregante plaquetário dever‐se‐á principalmente ao agravamento da disfunção endotelial que causam35.
O NO libertado pelas células endoteliais tem um papel central na regulação da homeostase vascular porque participa na regulação do tónus vascular local (vasodilatador endógeno), na regulação da atividade plaquetária (antiagregante plaquetário endógeno) e na manutenção da normal estrutura da parede vascular (atividade anti‐aterogénica do endotélio)36.
Nos vasos, a síntese de NO é regulada pela enzima endotelial NO sintase37 cuja atividade é regulada, por sua vez, por um seu inibidor endógeno, a ADMA (asymmetric dimethyl arginine). Desta forma, quando os níveis de ADMA aumentam a produção endotelial de NO diminuiu38.
As concentrações plasmáticas deste inibidor endógeno da NO sintase ‐ a ADMA ‐ estão elevadas na insuficiência renal, doença coronária, hipertensão, diabetes e preeclampsia. Nestas condições, quando estes doentes são tratados com IBP os níveis de ADMA nas células endoteliais elevam‐se ainda mais. Consequentemente, há um acréscimo de inibição da NO sintase, diminui a produção endotelial de NO e acentua‐se, ainda mais, a disfunção endotelial. Com a diminuição da biodisponibilidade do NO, estão reunidas condições que favorecem a progressão da aterosclerose e a ocorrência de eventos aterotrombóticos25,39.
Os IBP aumentam os níveis plasmáticos da ADMA e reduzem a produção endotelial de NO através da inibição da DDAH (dimethylarginine dimethylaminohydrolase) ‐ a enzima responsável pela degradação da ADMA ‐ o que se traduz por níveis circulantes mais elevados desta enzima e, consequentemente, menor produção de NO40.
O grupo de trabalho que identificou e propôs esta última cascata reportou, ainda no mesmo estudo pré‐clínico, que o aumento dos níveis de ADMA era na ordem dos 30%, em células humanas endoteliais ex vivo expostas a IBP e de cerca de 20% nas concentrações plasmáticas in vivo em ratinhos que fizeram uso de IBP40.
Mais recentemente, a mesma equipa de investigadores conduziu um estudo prospetivo piloto cross‐over em 21 indivíduos, 11 saudáveis e 10 com doença cardiovascular estabelecida, por forma a avaliar in vivo nos humanos a correlação entre o uso de IBP e os níveis de ADMA e a função endotelial. Apesar dos IBP não influenciarem de forma estatisticamente significativa a função endotelial vascular, foram registados níveis mais elevados de ADMA no braço dos IBP, elevação esta ainda mais pronunciada nos sujeitos com história de doença cardiovascular41.
Salientamos, no entanto, algumas falhas/limitações na metodologia adotada, nomeadamente o curto período de tempo durante o qual decorreu a intervenção (quatro semanas em cada grupo); a dimensão reduzida da amostra. Consideramos que não é de todo expectável, com uma amostra tão reduzida e um período de seguimento tão pequeno, registarem‐se resultados que pudessem alcançar significância estatística. Chama‐se ainda a atenção para o facto de o EndoPAT não ser o melhor teste para detetar variações na função endotelial na fase precoce de estudos clínicos farmacológicos42, e as alterações registadas por este método serem apenas parcialmente dependentes do NO43, entre outras limitações, que fogem ao âmbito desta revisão. Ainda assim, ao assistir‐se a uma tendência para o aumento dos níveis de ADMA, consideramos que se exige um estudo com uma população mais representativa e com um tempo de seguimento maior, para a obtenção de resultados com impacto clínico.
Como já referido, está bem documentado que os elevados níveis plasmáticos de ADMA constituem um fator de risco de morbilidade e mortalidade cardiovasculares, tanto em indivíduos com doença cardiovascular, bem como em indivíduos aparentemente saudáveis44–50. Esta última relação ‐ risco cardiovascular acrescido mesmo em indivíduos sem doença conhecida ‐ assume, deste modo, dimensões alarmantes que importa debater, podendo, porventura, ser considerada uma relevante questão de Saúde Pública.
Ora, partindo‐se da premissa que a utilização de IBP também poderá aumentar os níveis de ADMA na população saudável, é fundamental avaliar‐se a relação entre o consumo de IBP e o risco de um primeiro evento vascular na população geral, sem doença cardiovascular conhecida.
Na literatura, os trabalhos publicados neste campo têm crescido de forma marcada. Sun et al., procurando saber se, mesmo em doentes sem história de doença cardiovascular, os IBP se associavam ao aumento do risco de eventos, conduziram uma meta análise de 16 estudos aleatorizados e controlados que incluiu 7540 indivíduos em monoterapia com um IBP para o tratamento da doença de refluxo gastro‐esofágico. Os resultados revelaram um aumento de 70% do risco cardiovascular no grupo de doentes medicados com IBP (risco relativo (RR)=1,70, 95% intervalo de confiança (IC): [1,13–2,56], P=.01, I2=0%), associação esta que pareceu ser mais marcada no subgrupo do omeprazol e nos tratamentos de longa duração51.
Wang et al., explorando o facto de serem raros os trabalhos que incluíram o acidente vascular cerebral (AVC) nos outcomes compostos24,30,31,52–54 e de apenas um estudo ter avaliado o AVC recorrente como endpoint primário55, conduziram um estudo retrospetivo, assente na população de Taiwan e utilizando uma base de dados nacional, para avaliarem a relação entre o risco de um primeiro evento isquémico cerebral e o uso de IBP na população geral. Para o efeito, compararam a ocorrência de internamentos por AVC isquémico em indivíduos a fazer uso de IBP comparativamente com um grupo de controlo não utilizador de IBP numa razão de 1:1. Os resultados revelaram que o consumo de IBP se associou a um risco aumentado de um primeiro AVC isquémico na população geral (mais uma vez independentemente do uso de agentes antiplaquetários) com um hazard ratio de 1,36 (95% IC, 1,14–1,620, P=0.001), sendo a associação ainda mais proeminente nos indivíduos mais jovens (com menos de 60 anos)56.
ConclusãoOs resultados destes estudos que sugerem uma relação de causalidade entre o consumo de IBP e o aumento do risco de eventos cardiovasculares, de infeções entéricas, de pneumonia, de doença renal crónica e neoplasias malignas, entre outos, recomendariam, no mínimo, a colocação de uma moratória à sua utilização prolongada.
A divulgação destes dados preocupantes sobre a segurança dos IBP em tratamentos prolongados, deverá favorecer uma reflexão alargada sobre o uso e abuso da sua utilização em Portugal e contribuir para a racionalização da sua prescrição.
Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de interesses.
