O ferro é um micronutriente essencial em múltiplas funções celulares. Além do seu papel crítico na eritropoiese, intervém também no transporte de oxigénio, na resposta celular imunológica, adquirindo ainda particular importância ao nível mitocondrial, catalisando reações enzimáticas e regulando o metabolismo oxidativo1–6. A homeostasia do metabolismo do ferro está dependente de diversos mecanismos, sendo este obtido de duas fontes principais, a dieta e a reciclagem de eritrócitos senescentes7.

O ferro obtido pela dieta é absorvido ao nível do jejuno através de um transportador específico1,3,8. Quando o organismo necessita de ferro, este é exportado para a circulação através da ferroportina, ligando‐se à transferrina de forma a poder ser transportado no plasma1,3,8. O ferro não utilizado é armazenado no fígado, baço e na medula óssea sob a forma de ferritina1,3,8.

A ferritina está envolvida em diversos processos celulares, tanto fisiológicos como patológicos, é utilizada frequentemente como marcador sérico das reservas de ferro e, em situações de deficiência do ferro, tem um papel importante tanto no diagnóstico como no seguimento9–12.

A hepcidina é um regulador hormonal da homeostasia do ferro, é capaz de inibir a ferroportina, diminuindo a absorção do ferro ao nível gastrointestinal e, como consequência, este deixa de ser libertado pelos macrófagos e hepatócitos, o que conduz à diminuição da sua concentração no sangue e da disponibilidade para o metabolismo celular1,5,7,11,13.

O DeF é uma condição comum, podendo ser classificada como absoluta ou funcional1,5,13. O DeF absoluto é causado pela depleção dos depósitos de ferro, tem como possíveis causas a insuficiente ingestão, a má absorção gastrointestinal e/ou hemorragias; traduzindo‐se em níveis de ferritina inferiores a 100 ug/L[10,8,13]. O DeF funcional é resultado da diminuição da biodisponibilidade do ferro face à demanda, apesar de reservas com níveis adequados, devido ao aumento de produção de hepcidina1,5,8,13. Normalmente traduz‐se em níveis de ferritina entre 100‐299 ug/L e saturação de transferrina (ST) inferior a 20%1,8. A anemia pode ser resultado da depleção das reservas de ferro. No entanto, em inúmeras situações, apesar da diminuição daquelas reservas, os valores de hemoglobina encontram‐se em níveis considerados normais3. É necessária uma grande diminuição das reservas de ferro para que os níveis de hemoglobina atinjam níveis compatíveis com anemia3.

Níveis adequados de ferro adquiriram particular importância quando se verificou que tanto o seu défice como o seu excesso alteram as funções intracelulares, principalmente no nível das mitocôndrias, conduzindo a um maior stress oxidativo e a um desarranjo do metabolismo energético4,8,11.

As células com elevadas necessidades energéticas, como é o caso dos cardiomiócitos, possuem vias de sinalização adicionais em relação às células de armazenamento, aumentando a reabsorção de ferro e diminuindo o seu fluxo extracelular aquando da presença de défice1,3,4.

A fisiopatologia associada ao remodeling cardíaco no contexto de DeF ainda não está bem definida. No entanto, verificou‐se que, em ratinhos com DeF, há um aumento das dimensões do ventrículo esquerdo (VE) associado a alterações mitocondriais e da organização dos sarcómeros14,15. Além disso, a anemia com DeF causa hipoxia e fibrose cardíacas, fatores que também contribuem para a disfunção cardíaca14.

Os distúrbios do metabolismo do ferro são comuns em doentes com patologias cardíacas4,16,17. Dessas, a mais amplamente fundamentada é a insuficiência cardíaca crónica (ICC) e, nestes doentes, a causa mais comum de anemia é o DeF14,16,18,19. Segundo as recomendações atuais, todos estes doentes devem realizar estudo analítico que inclua o ferro sérico, transferrina sérica, ST e ferritina, independentemente da presença ou ausência de anemia, visto que o DeF pode estar presente muito anos antes do desenvolvimento desta4,5,20,21. O papel do ferro nesta patologia tem sido amplamente estudado nos últimos anos, estando já descrito que, quanto maior for o défice deste, mais comuns e mais graves são os eventos cardiovasculares adversos5,22.

A suplementação de ferro endovenosa está indicada aos doentes com ICC com fração de ejeção reduzida que apresentem défice de ferro tanto absoluto como funcional5,18,21,23. Apesar de poder ser considerada a suplementação de ferro por via oral, sobretudo se a condição não for aguda, instável ou sintomática, foi demonstrada a superioridade da suplementação endovenosa em relação à oral5,6,22. Esta superioridade prende‐se sobretudo com a interferência da inflamação da ICC na absorção do ferro oral (pela alteração provocada nas ações da hepcidina e ferroportina). Já foi comprovado que nos paciente com ICC com fração de ejeção reduzida, independentemente da presença de anemia, beneficiavam com a administração de carboximaltose férrica, apresentando melhoria da classe funcional NYHA e da capacidade de exercício2,8,18,21,23,24.

As síndromes coronárias agudas (SCA) fazem parte das mais frequentes causas de morte em todo o mundo25. São situações com um quadro clínico agudo compatível com isquemia miocárdica, podendo resultar em necrose dos cardiomiócitos26. A sua apresentação pode assumir várias formas; enfarte agudo do miocárdio com ou sem supradesnivelamento do segmento ST (EAMcSST ou EAMsSST) ou angina instável (AI). No entanto, todas potencialmente fatais27,28.

Ao contrário do que se tem verificado relativamente à ICC, são poucos os dados na literatura relativamente ao papel do DeF no contexto das SCA. Tendo em conta a prevalência desta entidade e a morbimortalidade a ela associada, torna‐se relevante avaliar até que ponto os distúrbios no metabolismo do ferro têm implicações prognósticas nestes doentes16,29.

O objetivo principal deste projeto de investigação foi determinar a prevalência e o impacto prognóstico do DeF nos doentes com síndromes coronárias agudas avaliando a ocorrência de morte ou desenvolvimento de IC grave. Pretendeu‐se ainda avaliar se o DeF acrescenta poder preditivo adicional na estratificação de risco dos doentes com SCA independentemente da presença de anemia.

Foi realizado um estudo observacional, de desenho longitudinal, com colheita de dados retrospetiva. Tem um componente descritivo e um componente analítico.

O principal achado deste estudo foi que o DeF foi um fator preditor independente de morte ou IC grave numa população de doentes com SCA.

Também importante foi o facto de a presença de DeF ter permitido estratificar adicionalmente o prognóstico dos doentes sem anemia em termos de ocorrência de morte ou IC grave e aqueles com classes de Killip mais baixas (≤ 2) em termos da ocorrência de morte.

Adicionalmente, este estudo mostrou que o DeF é uma condição prevalente numa população de doentes com SCA.

Os resultados deste estudo vão de encontro ao atualmente conhecido na população de doentes com IC, em que o DeF, independentemente da anemia, se associou a maior morbilidade, número de hospitalizações, mortalidade e pior qualidade de vida2,4,5,18.

Por esse facto, as guidelines atuais de IC recomendam a realização de estudo analítico a todos os doentes com IC, de forma a diagnosticar o DeF e proceder à suplementação de ferro naqueles com fração de ejeção reduzida, preferencialmente endovenosa e com carboximaltose, independentemente da presença de anemia3,21,23.

No que concerne ao estudo do DeF na população de doentes com SCA, os dados na literatura são ainda escassos. Um dos primeiros estudos publicados nesta temática demonstrou que o DeF foi um determinante da capacidade funcional e da qualidade de vida relacionada com a saúde 30 dias após uma SCA17. Trata‐se de um estudo com poucos doentes (n = 244), com follow‐up curto (30 dias) e que se centrou na avaliação da capacidade funcional e qualidade de vida. O DeF foi preditor de capacidade funcional e qualidade de vida, mas não de morbimortalidade cardiovascular17. O presente estudo, em contrapartida, incluiu uma amostra de maiores dimensões, com avaliação de prognóstico em curto e longo prazo (seguimento mínimo de um ano) e demonstrou impacto do DeF na ocorrência de morte, tendo sido preditor independente de morte ou insuficiência cardíaca grave, a par com outros preditores amplamente conhecidos nas SCA 25,26,32–34.

No referido estudo, a prevalência de DeF foi de 46%17, ligeiramente superior à reportada no nosso estudo (36%).

Um dos motivos apontados para alta prevalência de DeF em doentes com SCA, podendo ir até 61% num estudo recente, relaciona‐se com as perdas sanguíneas durante os procedimentos invasivos e a terapêutica antitrombótica16,20,29. Já foi demonstrado que quedas de hemoglobina aumentam a mortalidade, assim como diminuições dos níveis do ferro sérico. No entanto, não foi possível demonstrar o DeF como preditor independente de morte16.

A prevalência de anemia no referido estudo foi 4,5%, inferior à constatada no nosso estudo (12,7%). Sabe‐se que a anemia é uma condição bastante comum em doentes internados, é apontada como um fator de mau prognóstico tanto em doentes com SCA como com IC, é um importante fator preditivo de morte16,21,33,35–40. A sua prevalência à admissão em doentes com SCA parece variar entre 17%‐28%, aumentando ao longo do internamento16.

Nos últimos dois anos, foram publicados alguns estudos avaliando o papel do DeF no prognóstico dos doentes internados com SCA39–42.

Um desses estudos, publicado em 2018, incluiu 836 doentes, 29,1% tinham DeF, superior nas mulheres e em pacientes com anemia41. Após um follow‐up médio de quatro anos, o DeF revelou‐se como um forte preditor de EAM não fatal e mortalidade cardiovascular nesta população de doentes. Após os resultados deste estudo e da evidência já disponível na literatura, nomeadamente da eficácia da suplementação de ferro na IC com fração de ejeção reduzida, os mesmos autores iniciaram um estudo multicêntrico randomizado controlado, o ensaio CAYAN (comprehensive management of iron deficiency in myocardial infarction)43. Neste ensaio, os doentes com EAM clinicamente relevante e DeF concomitante são randomizados para receber carboximaltose férrica ou placebo (solução salina). Todos os pacientes são submetidos a ressonância magnética cardíaca na baseline e follow‐up para avaliar o endpoint primário (variação da fração de ejeção ventricular esquerda na baseline e no quarto mês de follow‐up). De referir que os estudos referidos avaliaram o DeF à data da ocorrência do evento como marco para definição dos grupos com e sem DeF e avaliação dos respetivos prognósticos. Tal como no presente estudo, não foi feita análise da suplementação de ferro no follow‐up e da sua eventual correção, bem como da sua influência no prognóstico em longo prazo, pelo que os resultados deste ensaio poderão vir a ser importantes na mudança de atuação relativamente aos doentes com SCA e défice de ferro.

Num outro estudo publicado em 2019, que incluiu 420 doentes com EAMcSST, avaliou‐se a associação de DeF com a mortalidade intra‐hospitalar e classe Killip 3 e 4. Neste estudo, obteve‐se um resultado paradoxal, em que os doentes com DeF tiveram um melhor prognóstico intra‐hospitalar42.

No presente estudo, a anemia também constituiu um fator de mau prognóstico. No sentido de avaliar se a relação do DeF com o prognóstico era independente da anemia, além da análise de regressão logística já descrita previamente, dividiu‐se a amostra em dois grupos (com anemia e sem anemia à admissão) e comparou‐se a incidência de morte em indivíduos com e sem DeF. Verificou‐se que, independentemente da presença de anemia, os doentes com DeF tinham maior taxa de mortalidade do que os doentes sem défice, mas sem diferenças estatisticamente significativas, resultado possivelmente relacionado com o baixo número de mortes ocorridas na amostra. No entanto, na estratificação do risco de morte ou desenvolvimento de IC grave, o grupo sem anemia mas com DeF apresentou maior taxa de eventos do que os sem DeF. Uma possível explicação para este resultado poderá prender‐se com o facto de o ferro não ter importância apenas ao nível da hematopoiese, mas também condicionar o metabolismo celular devido à sua extensa atuação nas mais variadas reações enzimáticas, na indução de stress oxidativo, podendo mesmo provocar alterações estruturais nos cardiomiócitos, afetando o remodeling ventricular e piorando a função do VE, o que, consequentemente, conduz a pior prognóstico4,8,11,14,15. Este resultado vai de encontro ao já recomendado pelas guidelines de IC, em realizar suplementação de ferro aos doentes com DeF mesmo na ausência de anemia. Na estratificação de risco de morte ou IC grave nos doentes com anemia, verificou‐se maior ocorrência de eventos naqueles com DeF, apesar de não ser estatisticamente significativo.

De forma semelhante, no sentido de estudar o papel do DeF na IC das SCA, dividiu‐se a amostra em dois grupos, os doentes com Classe de Killip I‐II e os com Classe de Killip III‐IV. Foi possível observar que naqueles com Classe de Killip I‐II, o DeF permitiu estratificá‐los adicionalmente relativamente ao risco de morte, com maior taxa de mortalidade naqueles com DeF. Uma das possíveis explicações para este resultado poderá prender‐se com a alterações da resposta celular imunológica desencadeadas pelo DeF, para além dos mecanismos de desarranjo do metabolismo energético já descritos1,3,4,8,11. Este resultado salienta a importância no DeF mesmo na ausência de IC ou IC ligeira na população de doentes com SCA. Nos doentes com Classe de Killip III‐IV, apesar de se verificar uma maior mortalidade naqueles com DeF, este resultado não foi estatisticamente significativo, o que poderá dever‐se ao baixo número de doentes incluído neste grupo e/ou ao baixo número de eventos ocorridos.

Ao contrário das guidelines de IC, as de SCA não recomendam ainda o estudo da cinética do ferro a todos os doentes com esta patologia25,26. Tal facto poderá estar relacionado com a necessidade de estudos clínicos publicados nesta área.

Trata‐se de um estudo unicêntrico e retrospetivo com todas as limitações inerentes conhecidas. Adicionalmente, foi efetuado apenas um doseamento dos parâmetros da cinética do ferro, impossibilitando a avaliação da evolução destes no longo do tempo. Além disso, não foi feita avaliação da terapêutica no follow‐up, nomeadamente da eventual suplementação de ferro. Por último, alguns doentes foram excluídos pela ausência de parâmetros da cinética ferro o que pode ser encarado como um viés do estudo.

Este estudo mostrou que o DeF é uma condição prevalente numa população de doentes com SCA e que, nesta população, foi um fator preditor independente de morte ou IC grave. Além disso, o DeF permitiu estratificar adicionalmente o prognóstico dos doentes sem anemia à admissão em termos de ocorrência de morte ou IC grave e daqueles com classes de Killip mais baixas (≤ 2) em termos da ocorrência de morte.

Estes resultados poderão vir a ter impacto na prática clínica, sobretudo se estudos adicionais provarem a melhoria do prognóstico destes doentes após a suplementação com ferro.

O autor declara não haver conflitos de interesse.