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          "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imagem de ecocardiograma&#44; em plano de paraesternal longo&#8208;eixo&#44; em doente com Marfan&#44; observando&#8208;se dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta &#40;tra&#231;os&#41; e seios de Valsalva &#40;setas&#41;&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Marfan &#40;SM&#41; &#233; uma doen&#231;a multissist&#233;mica do tecido conjuntivo&#44; com transmiss&#227;o autoss&#243;mica dominante&#46; Apresenta uma incid&#234;ncia de um caso por cada 5000 indiv&#237;duos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Exibe uma penetr&#226;ncia completa&#44; expressividade vari&#225;vel intra e interfamiliar&#44; pleiotropia e n&#227;o demonstra predile&#231;&#227;o por g&#233;nero&#44; etnia ou distribui&#231;&#227;o geogr&#225;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; Aproximadamente 25&#37; dos casos resultam de uma muta&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; sendo que os restantes 75&#37; herdam a condi&#231;&#227;o de um parente afetado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico cl&#237;nico foi estabelecido em 1986 de acordo com os crit&#233;rios de Berlim&#44; substitu&#237;dos em 1996 pelos crit&#233;rios Ghent&#44; que em 2010 foram atualizados para a mais recente vers&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Gen&#233;tica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es no gene fibrilina&#8208;1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#41; s&#227;o respons&#225;veis por mais de 90&#37; dos casos de SM cl&#225;ssico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Este gene localiza&#8208;se no cromossoma 15q21&#46;1&#44; est&#225; organizado em 65 ex&#245;es e codifica uma glicoprote&#237;na&#44; a FBN1&#44; principal componente das microfibrilas da matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A FBN1 est&#225; presente na pele&#44; pulm&#245;es&#44; rins&#44; vasos sangu&#237;neos&#44; cartilagem&#44; tend&#245;es&#44; m&#250;sculos&#44; c&#243;rnea&#44; e z&#243;nula ciliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; &#201; constitu&#237;da pela repeti&#231;&#227;o de 47 dom&#237;nios hom&#243;logos ao fator de crescimento epid&#233;rmico&#44; 43 dos quais s&#227;o dom&#237;nios do fator de crescimento epid&#233;rmico ligado ao c&#225;lcio &#40;cbEGF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Cada dom&#237;nio cont&#233;m seis res&#237;duos de ciste&#237;na que formam tr&#234;s pontes de sulfeto&#44; entre C1 e C3&#44; C2 e C4&#44; e C5 e C6&#44; conferindo estabilidade &#224; sua conforma&#231;&#227;o tri&#8208;dimensional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Os dom&#237;nios cbEGF t&#234;m um papel relevante na prote&#231;&#227;o contra a prote&#243;lise da FBN1&#44; na promo&#231;&#227;o da intera&#231;&#227;o entre os mon&#243;meros de FBN1 e os outros componentes das microfibrilas e na estabiliza&#231;&#227;o da estrutura das microfibrilas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; A FBN1 cont&#233;m tamb&#233;m sete dom&#237;nios hom&#243;logos aos encontrados nas prote&#237;nas latentes de liga&#231;&#227;o ao fator de crescimento beta&#8208;1 &#40;LTBPs&#41; e ainda um m&#243;dulo h&#237;brido com caracter&#237;sticas dos dom&#237;nios cbEGF e LTBPs &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11&#8211;13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tipo de muta&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> mais frequentemente encontrado &#233; a muta&#231;&#227;o pontual&#44; registando&#8208;se 60&#37; de muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> e 10&#37; de muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#46; A muta&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> mais comum resulta da substitui&#231;&#227;o de res&#237;duos de ciste&#237;na&#44; interferindo com a normal forma&#231;&#227;o das pontes de sulfeto ao n&#237;vel dos dom&#237;nios cbEGF e LTBPs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As muta&#231;&#245;es distribu&#237;das ao longo do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> n&#227;o apresentam uma correla&#231;&#227;o aparente gen&#243;tipo&#47;fen&#243;tipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13&#8211;15</span></a>&#46; Este alto grau de variabilidade intra e interfamiliar sugere que fatores ambientais&#44; fatores estoc&#225;sticos ou ainda a presen&#231;a de genes modificadores influenciam a express&#227;o fenot&#237;pica da doen&#231;a&#46; O n&#237;vel de express&#227;o do alelo normal da FBN1 e a hiper&#8208;homocisteinemia associada ao polimorfismo da C677T metilenotetra&#8208;hidrofolato redutase t&#234;m sido propostos como fatores modificadores da severidade do quadro cl&#237;nico da SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios estudos t&#234;m procurado documentar correla&#231;&#245;es gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo&#44; sendo que a mais forte estabelecida at&#233; ao momento relaciona&#8208;se com a SM neonatal&#44; associada a muta&#231;&#245;es nos ex&#245;es 24&#8208;32 do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; e que surge como a forma mais grave da doen&#231;a&#44; manifestando&#8208;se logo ap&#243;s o nascimento&#46; Estes rec&#233;m&#8208;nascidos exibem caracter&#237;sticas comuns da SM como aracnodactilia e escoliose e ainda algumas particularidades pr&#243;prias deste fen&#243;tipo&#44; como deforma&#231;&#227;o das orelhas&#44; contraturas cong&#233;nitas em flex&#227;o&#44; enfisema pulmonar e descama&#231;&#227;o da pele&#46; A sua sobrevida para al&#233;m dos 24 meses &#233; muito rara&#44; sendo a principal causa de morte a insufici&#234;ncia card&#237;aca congestiva associada &#224; regurgita&#231;&#227;o mitral e tric&#250;spide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> est&#227;o tamb&#233;m descritas em indiv&#237;duos que apresentam fen&#243;tipos clinicamente semelhantes &#224; SM&#44; mas sem preencher os crit&#233;rios nosol&#243;gicos de Ghent&#44; contando&#8208;se entre essas fibrilinopatias a ectopia lentis&#44; o fen&#243;tipo MASS &#40;miopia&#44; prolapso da v&#225;lvula mitral&#44; dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta sem disse&#231;&#227;o e altera&#231;&#245;es cut&#226;neas e esquel&#233;ticas&#41;&#44; a s&#237;ndrome de craniossinostose Shprintzen&#8208;Goldberg&#44; a associa&#231;&#227;o familiar de aneurismas e disse&#231;&#245;es da aorta tor&#225;cica&#44; entre outras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A heterogeneidade gen&#233;tica da SM foi descrita em 1994 no decorrer do estudo de uma fam&#237;lia com mais de 170 indiv&#237;duos&#44; origin&#225;ria do sul de Fran&#231;a&#44; que apresentava um fen&#243;tipo sobrepon&#237;vel ao da SM cl&#225;ssica&#46; Investiga&#231;&#245;es exclu&#237;ram altera&#231;&#245;es nos genes <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> e fibrilina&#8208;2 e confirmaram a exist&#234;ncia de um segundo <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> para a SM localizado na regi&#227;o cromoss&#243;mica 3p24&#46;2&#8208;p25<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;13&#44;18</span></a>&#46; Posteriormente&#44; em 2004&#44; foram identificadas&#44; em indiv&#237;duos com fen&#243;tipo sobrepon&#237;vel &#224; SM&#44; muta&#231;&#245;es no gene do recetor do fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento II &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#41;&#44; mapeado na regi&#227;o cromoss&#243;mica descrita&#44; estabelecendo&#8208;se assim a heterogeneidade gen&#233;tica&#46; Estas muta&#231;&#245;es est&#227;o na base da SM tipo II&#44; caracterizada por um envolvimento mais agressivo do sistema cardiovascular&#44; nomeadamente disse&#231;&#245;es da aorta em idades mais jovens e para di&#226;metros menores da aorta&#44; les&#245;es do sistema esquel&#233;tico e envolvimento oftalmol&#243;gico raro ou mesmo inexistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;10&#44;19&#8211;23</span></a>&#46; Em 2006 foram documentadas em indiv&#237;duos com fen&#243;tipo sobrepon&#237;vel &#224; SM a presen&#231;a de v&#225;rias muta&#231;&#245;es pontuais do gene do recetor do fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento I &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span>&#41;&#44; que passou a estar tamb&#233;m ele associado &#224; SM tipo II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;22</span></a>&#46; Alguns autores estudaram a possibilidade de muta&#231;&#245;es no gene do recetor do fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento III &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RIII</span>&#41; estarem tamb&#233;m associadas &#224; SM&#44; n&#227;o obtendo at&#233; ao momento resultados esclarecedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#227;o registadas na <span class="elsevierStyleItalic">Universal Mutation Database</span> 3077 muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; 123 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span> e 203 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Recorrendo &#224; <span class="elsevierStyleItalic">Genome Aggregation Database</span> encontram&#8208;se descritas 3905 muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; 607 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span> e 647 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na presen&#231;a de um diagn&#243;stico e seguimento adequados&#44; o progn&#243;stico de um indiv&#237;duo com SM &#233; semelhante&#44; quer esteja relacionado a uma muta&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#46; No entanto&#44; como as muta&#231;&#245;es do gene <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span> est&#227;o frequentemente associadas a manifesta&#231;&#245;es menos pronunciadas&#44; acontece frequentemente que nestes casos o diagn&#243;stico da SM &#233; feito mais tardiamente e muitas vezes na sequ&#234;ncia de uma complica&#231;&#227;o cardiovascular&#44; com pior progn&#243;stico para estes indiv&#237;duos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patog&#233;nese</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pensou&#8208;se inicialmente que na origem da SM estaria em causa uma perda de integridade do tecido conjuntivo secund&#225;ria a muta&#231;&#245;es do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; causadoras de perturba&#231;&#245;es na estrutura e fun&#231;&#227;o das microfibrilas que comp&#245;em a matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;28</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microfibrilas interv&#234;m no processo da elastog&#233;nese&#44; dispondo&#8208;se espacialmente em torno do n&#250;cleo central de elastina e em menor quantidade dentro do n&#250;cleo amorfo&#44; representando o componente fibrilar das fibras el&#225;sticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13&#44;29</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao n&#237;vel da t&#250;nica m&#233;dia da aorta as microfibrilas associam&#8208;se &#224; elastina formando l&#226;minas conc&#234;ntricas que separam individualmente as camadas de c&#233;lulas musculares lisas&#44; assegurando uma estrutura que confere elasticidade &#224; parede da aorta&#46; Al&#233;m disso&#44; as microfibrilas desempenham um importante papel na estabiliza&#231;&#227;o mec&#226;nica da aorta atrav&#233;s da interliga&#231;&#227;o das l&#226;minas el&#225;sticas &#224;s c&#233;lulas musculares lisas e &#224; membrana basal subendotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;30</span></a>&#46; As sequ&#234;ncias de amino&#225;cidos arginina&#8208;glicina&#8208;aspartato da FBN1 ao interagir com as &#945;v&#946;3 integrinas asseguram a ades&#227;o e fixa&#231;&#227;o das c&#233;lulas musculares lisas&#44; possibilitando a coordena&#231;&#227;o das for&#231;as contr&#225;cteis e el&#225;sticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; As &#945;v&#946;3 integrinas regulam ainda a atividade das c&#233;lulas musculares lisas&#44; incluindo a sua migra&#231;&#227;o&#44; prolifera&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es ao n&#237;vel do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> aumentam a susceptibilidade da FBN1 &#224; prote&#243;lise&#44; conduzindo &#224; fragmenta&#231;&#227;o das microfibrilas e consequente desorganiza&#231;&#227;o das fibras el&#225;sticas ao n&#237;vel da t&#250;nica m&#233;dia da aorta&#44; sendo esta uma marca histol&#243;gica da SM&#44; conhecida por degeneresc&#234;ncia da m&#233;dia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este desarranjo e fragmenta&#231;&#227;o das fibras el&#225;sticas da t&#250;nica m&#233;dia da aorta induz um aumento da rigidez e uma diminui&#231;&#227;o da elasticidade&#47;distensibilidade da parede da aorta&#44; fatores preditores de dilata&#231;&#227;o e disse&#231;&#227;o a&#243;rtica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;33</span></a>&#46; Tardiamente&#44; observa&#8208;se calcifica&#231;&#227;o difusa da t&#250;nica m&#233;dia&#44; que se deve ao facto de as fibras el&#225;sticas desprovidas da rede microfibrilar ficarem mais suscet&#237;veis &#224; deposi&#231;&#227;o de c&#225;lcio&#46; Ao mesmo tempo&#44; a quebra da interac&#231;&#227;o entre a FBN1 e as c&#233;lulas musculares lisas resulta na perda da capacidade de estas secretarem mol&#233;culas que conferem prote&#231;&#227;o ativa contra a calcifica&#231;&#227;o local&#44; como a osteoprotegerina e a prote&#237;na GLA da matriz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A perda de filamentos de FBN1 conduz&#44; por outro lado&#44; a uma altera&#231;&#227;o fenot&#237;pica das c&#233;lulas musculares lisas que passam de um est&#225;dio contr&#225;ctil quiescente para um est&#225;dio proliferativo&#44; ocorrendo uma altera&#231;&#227;o no seu programa morfol&#243;gico e sint&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;30&#8211;32&#44;34</span></a>&#46; As c&#233;lulas musculares lisas perdem a sua fun&#231;&#227;o contr&#225;ctil&#44; importante na preven&#231;&#227;o da dilata&#231;&#227;o a&#243;rtica em cada ciclo card&#237;aco&#44; contribuindo assim para progressiva dilata&#231;&#227;o da aorta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; As c&#233;lulas musculares lisas fenotipicamente modificadas iniciam a secre&#231;&#227;o de m&#250;ltiplos componentes da matriz extracelular &#40;colag&#233;nio&#44; proteoglicanos e elastina&#41; e ainda de mediadores da elast&#243;lise&#44; incluindo as metaloproteinases &#40;MMPs&#41; &#8208;2 e &#8208;9 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;30&#44;32</span></a>&#46; Estas enzimas induzem a perda e fragmenta&#231;&#227;o das fibras el&#225;sticas&#44; causando uma extensa remodela&#231;&#227;o vascular com progressiva destrui&#231;&#227;o do tecido conjuntivo e desenvolvimento de aneurismas da aorta tor&#225;cica e les&#245;es valvulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33&#44;35</span></a>&#46; Trata&#8208;se de um ciclo vicioso&#44; em que a fragmenta&#231;&#227;o da FBN1 leva a um aumento das MMPs&#44; as quais&#44; por sua vez&#44; detentoras de propriedades elastol&#237;ticas geram mais fragmentos de FBN1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; O tipo de MMP predominante parece correlacionar&#8208;se com o est&#225;dio de desenvolvimento do aneurisma&#44; sendo a MMP&#8208;2 expressa em n&#237;veis elevados em aneurismas de pequenas dimens&#245;es&#44; enquanto a MMP&#8208;9 se encontra elevada em aneurismas de maiores dimens&#245;es ou em risco de rutura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; V&#225;rios estudos mostraram a exist&#234;ncia de um desequil&#237;brio entre a raz&#227;o MMP&#47;inibidor tecidual da MMP em amostras de tecido aneurism&#225;tico da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33&#44;36</span></a>&#46; A modula&#231;&#227;o fenot&#237;pica das c&#233;lulas musculares lisas produz altera&#231;&#245;es no seu est&#225;dio de diferencia&#231;&#227;o&#44; resultando na sua prolifera&#231;&#227;o e migra&#231;&#227;o para a t&#250;nica &#237;ntima da aorta&#44; onde ocorre uma acumula&#231;&#227;o ect&#243;pica&#44; exuberante e desorganizada de colag&#233;nio e elastina&#44; cursando com o espessamento e hiperplasia desta camada &#40;forma&#231;&#227;o da neo&#237;ntima&#41;&#44; achado caracter&#237;stico da parede do aneurisma da aorta nos doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;37&#44;38</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A degrada&#231;&#227;o da FBN1 e consequente deteriora&#231;&#227;o da l&#226;mina limitante el&#225;stica interna ou externa da parede da aorta promove a quimiotaxia de macr&#243;fagos&#44; ocorrendo a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias para a t&#250;nica m&#233;dia&#44; com aumento da atividade local de enzimas proteol&#237;ticas&#44; as quais intensificam a elast&#243;lise&#44; contribuindo para o colapso estrutural da parede da aorta e consequente forma&#231;&#227;o aneurism&#225;tica e disse&#231;&#227;o da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;30&#44;31&#44;33&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investiga&#231;&#245;es recentes em modelo animal da SM permitiram demonstrar outras fun&#231;&#245;es fisiol&#243;gicas das microfibrilas&#44; para al&#233;m do seu papel estrutural&#44; nomeadamente na modula&#231;&#227;o da sinaliza&#231;&#227;o pelo fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento &#40;TGF&#8208;&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;10&#44;23&#44;28&#44;40&#8211;42</span></a>&#46; O TGF&#8208;&#946;&#44; citocina secretada por v&#225;rios tipos de c&#233;lulas da parede vascular&#44; est&#225; implicado na regula&#231;&#227;o da prolifera&#231;&#227;o&#44; migra&#231;&#227;o&#44; diferencia&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12&#44;42</span></a>&#46; &#201; secretado sob a forma de um complexo latente grande &#40;LLC&#41;&#44; composto pelo TGF&#8208;&#946;&#44; pelo pept&#237;deo associado &#224; lat&#234;ncia &#40;LAP&#41; e por uma de tr&#234;s LTBPs&#46; M&#233;todos imunoqu&#237;micos demonstraram que este complexo se liga por meio da LTBP apropriada a locais espec&#237;ficos da matriz extracelular&#44; os dom&#237;nios da FBN1 hom&#243;logos aos encontrados nas LTBPs&#46; Esta intera&#231;&#227;o permite estabilizar o complexo latente de TGF&#8208;&#946; suprimindo a liberta&#231;&#227;o e ativa&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;43&#8211;45</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A presen&#231;a de muta&#231;&#245;es ao n&#237;vel do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> resulta num inadequado sequestro do LLC pela matriz extracelular&#44; conduzindo &#224; ativa&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;12&#44;23&#44;30&#44;41&#8211;45</span></a>&#46; Este TGF&#8208;&#946; livre e ativo interage com o TGF&#946;RII encontrado &#224; superf&#237;cie celular&#44; o qual atrav&#233;s de um processo de transfosforila&#231;&#227;o activa o TGF&#946;RI&#46; Este &#250;ltimo por sua vez recruta e fosforila um recetor regulado Smad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">small mothers against decapentaplegic</span>&#41;&#44; o qual se liga ao Smad4 penetrando em seguida no n&#250;cleo da c&#233;lula&#44; onde&#44; combinado com fatores de transcri&#231;&#227;o&#44; forma um complexo transcricional ativo capaz de induzir ou reprimir numerosos genes&#44; resultando da&#237; v&#225;rias caracter&#237;sticas da SM&#44; nomeadamente o desenvolvimento de enfisema pulmonar&#44; altera&#231;&#245;es mixomatosas e prolapso da v&#225;lvula mitral&#44; forma&#231;&#227;o de aneurismas a&#243;rticos e miopatias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;42</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As altera&#231;&#245;es morfofuncionais das v&#225;lvulas auriculoventriculares correlacionam&#8208;se com aumento da atividade do TGF&#8208;&#946; e da express&#227;o de genes regulados pelo TGF&#8208;&#946; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#946;IGH</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span>&#44; endotelina&#8208;1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TIMP</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">1</span></span>&#41;&#44; envolvidos no aumento da prolifera&#231;&#227;o celular e na redu&#231;&#227;o da apoptose ao n&#237;vel dos folhetos das v&#225;lvulas&#44; contribuindo desta forma para as altera&#231;&#245;es mixomatosas valvulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alguns estudos implicam o TFG&#8208;&#946; na degrada&#231;&#227;o da matriz extracelular&#44; atuando atrav&#233;s da indu&#231;&#227;o da express&#227;o de MMPs&#44; cujo papel na progress&#227;o do aneurisma &#233; conhecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Por sua vez&#44; estas MMPs&#44; sobretudo a &#8208;2 e a &#8208;9&#44; ativam o TGF&#8208;&#946; latente&#44; originando um ciclo vicioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; O TGF&#8208;&#946; ativo tem tamb&#233;m um papel na promo&#231;&#227;o da prolifera&#231;&#227;o celular e transdiferencia&#231;&#227;o do fen&#243;tipo das c&#233;lulas musculares lisas&#44; fatores implicados na patog&#233;nese da SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A identifica&#231;&#227;o de muta&#231;&#245;es ao n&#237;vel dos genes <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span> e <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#44; relacionadas com doen&#231;as fenotipicamente semelhantes &#224; SM&#44; constituiu mais uma evid&#234;ncia do contributo da ativa&#231;&#227;o excessiva da via de tradu&#231;&#227;o do sinal do TGF&#8208;&#946; na patog&#233;nese da SM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;10&#44;12&#44;23&#44;28&#44;32&#44;41&#44;44&#44;48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SM &#233; uma doen&#231;a multissist&#233;mica&#44; atingindo tipicamente os sistemas cardiovascular&#44; esquel&#233;tico e ocular&#44; podendo tamb&#233;m envolver o sistema nervoso central&#44; o aparelho respirat&#243;rio e a pele<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A principal manifesta&#231;&#227;o cardiovascular da SM consiste na dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta e da aorta ascendente proximal com apagamento da jun&#231;&#227;o sino&#8208;tubular&#44; presente em 80&#37; dos doentes&#44; e conduzindo eventualmente &#224; disse&#231;&#227;o da aorta&#44; principal causa de morte prematura nestes doentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0025">Figuras 5 e 6</a>&#41; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12&#44;41&#44;49&#8211;51</span></a>&#46; A aorta ascendente &#233;&#44; neste contexto&#44; a por&#231;&#227;o da &#225;rvore arterial mais afetada pelo desenvolvimento aneurism&#225;tico devido ao seu maior conte&#250;do em fibras el&#225;sticas e &#224; exposi&#231;&#227;o ao <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> hemodin&#226;mico repetitivo da eje&#231;&#227;o do ventr&#237;culo esquerdo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;50&#44;52&#44;53</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SM est&#225; presente em 50&#37; dos doentes com uma disse&#231;&#227;o a&#243;rtica e idade inferior a 40 anos e em apenas 2&#37; das disse&#231;&#245;es que ocorrem em doentes mais velhos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; A disse&#231;&#227;o da aorta tipo A da classifica&#231;&#227;o de Stanford pode progredir no sentido anter&#243;grado envolvendo o arco da aorta e os segmentos a&#243;rticos distais ou no sentido retr&#243;grado envolvendo a v&#225;lvula a&#243;rtica&#44; as art&#233;rias coron&#225;rias ou rompendo para o peric&#225;rdio ou a pleura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;41</span></a>&#46; No SM s&#227;o fatores de risco para a disse&#231;&#227;o a&#243;rtica&#58; di&#226;metro da aorta superior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; r&#225;pida progress&#227;o da dilata&#231;&#227;o a&#243;rtica &#40;mais de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm por ano&#41;&#44; antecedentes familiares de disse&#231;&#227;o&#44; reduzida distensibilidade da aorta e presen&#231;a de insufici&#234;ncia a&#243;rtica moderada a severa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;41&#44;54&#8211;56</span></a>&#46; O di&#226;metro da aorta &#233; considerado o fator preditivo com maior impacto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Constata&#8208;se que a disse&#231;&#227;o da aorta &#233; extremamente rara em crian&#231;as&#44; independentemente das dimens&#245;es do vaso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Apesar de a aorta ascendente ser a mais afetada&#44; a dilata&#231;&#227;o e disse&#231;&#227;o da aorta distal e dos seus ramos &#40;tipo B da classifica&#231;&#227;o de Stanford&#41; representam importante complica&#231;&#227;o da SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; A disse&#231;&#227;o da aorta descendente associa&#8208;se &#224; da aorta ascendente em 43&#37; dos casos e aparece isolada em 20&#37; dos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Demonstrou&#8208;se que ap&#243;s a realiza&#231;&#227;o da cirurgia eletiva da aorta ascendente&#44; o arco a&#243;rtico e a descendente tornam&#8208;se as regi&#245;es suscet&#237;veis &#224; ocorr&#234;ncia de eventos a&#243;rticos&#44; sendo importante a sua vigil&#226;ncia imagiol&#243;gica de modo a prevenir a ocorr&#234;ncia de disse&#231;&#227;o a este n&#237;vel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46; A disse&#231;&#227;o da aorta abdominal foi observada em alguns doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos indiv&#237;duos com SM&#44; a insufici&#234;ncia da v&#225;lvula a&#243;rtica &#233; habitualmente uma ocorr&#234;ncia tardia&#44; secund&#225;ria &#224; dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;41</span></a>&#46; O risco de regurgita&#231;&#227;o a&#243;rtica est&#225; relacionado com o di&#226;metro da aorta&#44; sendo rara quando o di&#226;metro da aorta &#233; inferior a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm e estando quase sempre presente para di&#226;metros superiores a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Regista&#8208;se tamb&#233;m frequentemente o espessamento&#44; alongamento e redund&#226;ncia das v&#225;lvulas mitral e tric&#250;spide&#44; muitas vezes associado a prolapso valvular&#44; sendo vari&#225;vel o grau de regurgita&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41&#44;47</span></a>&#46; A v&#225;lvula mitral presumivelmente devido &#224; sua localiza&#231;&#227;o num sistema de press&#227;o mais elevada tem maior tend&#234;ncia a prolapsar do que a tric&#250;spide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da SM na inf&#226;ncia &#233; muitas vezes dif&#237;cil&#44; dado que certas manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas s&#243; se tornam evidentes com a idade&#46; Crian&#231;as com caracter&#237;sticas que fa&#231;am suspeitar da SM devem ser seguidas a longo prazo&#46; A maioria das crian&#231;as com SM apresenta dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; prolapso da v&#225;lvula mitral ou ambos antes dos 18 anos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;60&#44;61</span></a>&#46; As crian&#231;as com um in&#237;cio precoce e grave da SM apresentam frequentemente prolapso da v&#225;lvula mitral com regurgita&#231;&#227;o valvular&#44; conduzindo a dilata&#231;&#227;o e compromisso da fun&#231;&#227;o ventricular esquerda e hipertens&#227;o pulmonar&#46; Esta insufici&#234;ncia da v&#225;lvula mitral representa a principal causa de morbilidade e mortalidade nestas crian&#231;as&#44; assumindo&#8208;se que neste grupo et&#225;rio a disfun&#231;&#227;o da v&#225;lvula mitral &#233; mais comum do que a dilata&#231;&#227;o da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41&#44;60&#44;62</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Arritmias card&#237;acas s&#227;o comuns nos doentes com SM e s&#227;o uma potencial causa de morte s&#250;bita entre estes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; O aumento da preval&#234;ncia do prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma tem sido descrito em doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;63</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dilata&#231;&#227;o da art&#233;ria pulmonar ocorre frequentemente em indiv&#237;duos com SM&#44; sendo mais proeminente ao n&#237;vel da raiz arterial&#46; A disse&#231;&#227;o desta art&#233;ria ocorre muito raramente&#44; podendo&#44; no entanto&#44; vir a tornar&#8208;se mais relevante com o aumento da longevidade destes doentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;52&#44;64</span></a>&#46; A regurgita&#231;&#227;o valvular pulmonar tem sido descrita em doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A anomalia esquel&#233;tica mais evidente da SM&#44; e que conduz frequentemente &#224; suspei&#231;&#227;o diagn&#243;stica&#44; &#233; o crescimento desproporcional dos ossos dos membros superiores e inferiores&#44; resultando numa estatura alta&#44; num segmento inferior maior do que o superior e em uma envergadura 1&#44;05 vez maior do que a estatura&#46; O aumento do crescimento longitudinal das costelas pode produzir deformidades no t&#243;rax&#58; <span class="elsevierStyleItalic">pectus escavatum</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">pectus carinatum</span>&#46; A aracnodactilia &#233; uma caracter&#237;stica subjetiva&#44; mas assente em sinais do exame f&#237;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41</span></a>&#46; A escoliose toracolombar afeta cerca de 60&#37; dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; A protus&#227;o acetabular &#233; geralmente assintom&#225;tica em adultos jovens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Os p&#233;s planos est&#227;o frequentemente presentes enquanto alguns doentes apresentam p&#233;s cavos&#46; A camptodactilia &#233; frequentemente observada&#44; especialmente nas crian&#231;as com grave e r&#225;pida progress&#227;o da doen&#231;a&#46; V&#225;rias caracter&#237;sticas faciais est&#227;o tipicamente presentes&#58; dolicocefalia&#44; palato ogival&#44; apinhamento dent&#225;rio&#44; retrognatismo ou micrognatia&#44; osso malar achatado e fissuras palpebrais inclinadas para baixo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente &#224;s manifesta&#231;&#245;es oculares da SM&#44; a mais comum &#233; a luxa&#231;&#227;o do cristalino &#40;ectopia lentis&#41;&#44; presente em aproximadamente 60&#37; dos casos&#46; Podem ocorrer miopia precoce e severa&#44; descolamento da retina&#44; in&#237;cio precoce de cataratas ou glaucoma&#44; c&#243;rnea achatada&#44; hipoplasia da &#237;ris&#44; entre outras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre outras altera&#231;&#245;es sist&#233;micas&#44; a ectasia da dura&#8208;m&#225;ter ocorre em 60&#37; a 90&#37; dos doentes&#44; com alargamento do canal raquidiano ao n&#237;vel da regi&#227;o lombo&#8208;sagrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; O envolvimento pulmonar na SM pode resultar da deforma&#231;&#227;o grave do esterno ou da coluna vertebral&#44; condicionando padr&#227;o ventilat&#243;rio restritivo&#46; &#201; comum a ocorr&#234;ncia de estrias cut&#226;neas e de h&#233;rnias inguinais&#44; tanto na altura do nascimento como na adolesc&#234;ncia&#44; com risco elevado de recorr&#234;ncia ap&#243;s cirurgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O car&#225;cter progressivo e potencialmente fatal das manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas da SM justifica a import&#226;ncia de um diagn&#243;stico precoce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico torna&#8208;se muitas vezes dif&#237;cil devido a&#58; extensa variabilidade fenot&#237;pica inter e intrafamiliar&#59; ao facto de certas manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas serem dependentes da idade&#59; ao elevado grau de muta&#231;&#245;es espont&#226;neas&#59; &#224; sobreposi&#231;&#227;o cl&#237;nica com v&#225;rias outras doen&#231;as do tecido conjuntivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;65&#8211;68</span></a>&#46; Os crit&#233;rios de Ghent de 1996 compreendiam um conjunto de manifesta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">major</span> e <span class="elsevierStyleItalic">minor</span> envolvendo os v&#225;rios sistemas e a hist&#243;ria familiar&#47;gen&#233;tica&#46; Contudo&#44; estes crit&#233;rios apresentavam algumas limita&#231;&#245;es&#44; pelo que em 2010 foi proposta uma nova revis&#227;o da nosologia de Ghent&#44; tendo da&#237; resultado novos crit&#233;rios de diagn&#243;stico da SM&#44; criados de modo a assegurar um diagn&#243;stico precoce da doen&#231;a&#44; evitar diagn&#243;sticos amb&#237;guos e facilitar o seguimento&#47;acompanhamento dos doentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">Tabelas 1 e 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nova nosologia atribui maior peso ao aneurisma da raiz da aorta&#47;disse&#231;&#227;o da aorta e &#224; ectopia lentis&#44; passando as restantes manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas caracter&#237;sticas a contribuir para um <span class="elsevierStyleItalic">score</span> sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;69</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A avalia&#231;&#227;o inicial de um doente com SM deve incluir os antecedentes pessoais e familiares&#44; exame f&#237;sico completo e uma s&#233;rie de testes necess&#225;rios para averiguar a presen&#231;a de crit&#233;rios diagn&#243;sticos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo cardiovascular &#233; efetuado habitualmente recorrendo a um ecocardiograma transtor&#225;cico&#44; validando&#8208;se o maior valor do di&#226;metro da raiz da aorta registado ao n&#237;vel do seio de Valsalva&#44; de entre pelo menos tr&#234;s imagens transtor&#225;cicas&#46; O valor medido da raiz da aorta deve ser corrigido de acordo com a idade e a &#225;rea de superf&#237;cie corporal e interpretado de acordo com o Z&#8208;score&#46; Roman <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span> criaram um nomograma para defini&#231;&#227;o do di&#226;metro da raiz da aorta em rela&#231;&#227;o com a &#225;rea de superf&#237;cie corporal e a idade<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;70&#44;71</span></a>&#46; Se o ecocardiograma transtor&#225;cico n&#227;o permitir uma visualiza&#231;&#227;o precisa da aorta proximal&#44; deve realizar&#8208;se ecocardiograma transesof&#225;gico&#44; tomografia computadorizada ou resson&#226;ncia magn&#233;tica&#44; que tamb&#233;m s&#227;o indicados para o estudo da aorta distal&#46; O uso do mesmo nomograma est&#225; indicado para se determinar o valor correto do di&#226;metro da raiz da aorta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A ecocardiografia &#233; tamb&#233;m importante para a avalia&#231;&#227;o das altera&#231;&#245;es morfol&#243;gicas e funcionais das v&#225;lvulas mitral e tric&#250;spide&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A avalia&#231;&#227;o oftalmol&#243;gica&#44; esquel&#233;tica e de outros sistemas recorre aos m&#233;todos que lhe s&#227;o apropriados&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico diferencial da SM inclui v&#225;rias doen&#231;as que apresentam aneurismas da aorta &#40;s&#237;ndrome de Loeys&#8208;Dietz&#44; v&#225;lvula a&#243;rtica bic&#250;spide&#44; aneurisma da aorta tor&#225;cica familiar&#44; s&#237;ndrome de Ehlers&#8208;Danlos&#44; s&#237;ndrome de tortuosidade arterial&#41;&#44; ectopia lentis &#40;s&#237;ndrome da ectopia lentis&#44; s&#237;ndrome Weil&#8208;Marchesani&#44; homocisteinuria&#44; s&#237;ndrome Stickler&#41; ou manifesta&#231;&#245;es sist&#233;micas da SM &#40;s&#237;ndrome Shprintzen&#8208;Goldberg&#44; aracnodactilia contratural cong&#233;nita&#44; s&#237;ndrome de Loeys&#8208;Dietz&#44; fen&#243;tipo MASS e s&#237;ndrome do prolapso da v&#225;lvula mitral&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os familiares de primeiro grau dos doentes com SM devem ser submetidos a um exame f&#237;sico cuidadoso&#44; avalia&#231;&#227;o oftalmol&#243;gica e avalia&#231;&#227;o ecocardiogr&#225;fica da raiz da aorta e da v&#225;lvula mitral&#46; Se um ou mais destes apresentar dilata&#231;&#227;o ou aneurisma da aorta tor&#225;cica ou disse&#231;&#227;o a&#243;rtica&#44; deve ponderar&#8208;se a avalia&#231;&#227;o imagiol&#243;gica da aorta nos familiares de segundo grau&#46; Se o estudo gen&#233;tico permitir identificar o gene mutante &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#41; num indiv&#237;duo com SM&#44; os familiares de primeiro grau devem ser submetidos a aconselhamento e testes gen&#233;ticos e apenas os que forem detentores da muta&#231;&#227;o do gene dever&#227;o ser submetidos &#224; avalia&#231;&#227;o imagiol&#243;gica da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;62&#44;72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamento</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">M&#233;dico</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento padr&#227;o para a preven&#231;&#227;o das complica&#231;&#245;es a&#243;rticas da SM &#233; constitu&#237;do pelos beta&#8208;bloqueantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;72</span></a>&#46; O seu papel ben&#233;fico &#233; atribu&#237;do &#224; diminui&#231;&#227;o da frequ&#234;ncia card&#237;aca e da fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o ventricular esquerda&#44; resultando num menor <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> hemodin&#226;mico sobre a parede a&#243;rtica&#44; &#224; redu&#231;&#227;o da rigidez da aorta&#44; com menor taxa de dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; de risco de disse&#231;&#227;o e de outras complica&#231;&#245;es cardiovasculares &#40;regurgita&#231;&#227;o a&#243;rtica&#44; necessidade de cirurgia&#41; e culminando num aumento da sobrevida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;40&#44;61&#44;65&#44;73&#8211;76</span></a>&#46; Estes f&#225;rmacos devem ser titulados de modo que em indiv&#237;duos acima dos cinco anos se obtenham valores de frequ&#234;ncia card&#237;aca &#60;100 bpm ap&#243;s exerc&#237;cio f&#237;sico subm&#225;ximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Os beta&#8208;bloqueantes devem ser prescritos a todos os doentes com SM&#44; incluindo aqueles com di&#226;metros da raiz da aorta &#60; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm e crian&#231;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Experi&#234;ncias em modelos de ratinhos com SM revelaram que a administra&#231;&#227;o de losartan&#44; antagonista do receptor tipo I da angiotensina II&#44; previne a progress&#227;o da dilata&#231;&#227;o da parede da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;77</span></a>&#46; O mesmo resultado promissor foi alcan&#231;ado numa experi&#234;ncia piloto envolvendo crian&#231;as com SM grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;78</span></a>&#46; O seu efeito ben&#233;fico parece dever&#8208;se &#224; a&#231;&#227;o anti&#8208;hipertensora e &#224; capacidade de induzir decr&#233;scimo dos n&#237;veis plasm&#225;ticos de TGF&#8208;&#946;&#44; da transcri&#231;&#227;o de genes que respondem ao TGF&#8208;&#946; e dos mediadores intracelulares da cascata de sinaliza&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946; &#40;Smad2&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; o losartan n&#227;o interfere com o recetor tipo II da angiotensina II&#44; o qual&#44; em oposi&#231;&#227;o ao receptor tipo I&#44; produz efeitos anti&#8208;inflamat&#243;rios e antiproliferativos que s&#227;o ben&#233;ficos &#224; homeostase da parede da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">77&#8211;79</span></a>&#46; Uma metan&#225;lise recente concluiu n&#227;o existirem diferen&#231;as entre o losartan e o atenolol relativamente ao seu efeito na taxa de dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta e aorta ascendente e complica&#231;&#245;es a&#243;rticas&#44; considerando n&#227;o existir superioridade relativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Um estudo em popula&#231;&#227;o pedi&#225;trica com SM demonstrou que o tratamento simult&#226;neo com beta&#8208;bloqueante e losartan foi seguro e mais efetivo na redu&#231;&#227;o ou mesmo revers&#227;o da dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta comparado com o tratamento exclusivo com beta&#8208;bloqueante&#46; No entanto este efeito ben&#233;fico aditivo carece de maior evid&#234;ncia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com o objetivo de estabilizar a doen&#231;a aneurism&#225;tica t&#234;m sido investigadas subst&#226;ncias com atividade inibit&#243;ria sobre as MMPs&#46; A doxiciclina&#44; atrav&#233;s de mecanismos distintos dos que lhe conferem atividade antibi&#243;tica&#44; &#233; um inibidor inespec&#237;fico das MMPs&#44; com atividade inibit&#243;ria m&#225;xima sobre as MMPs &#8208;2 e &#8208;9&#46; Num estudo em modelos animais com SM a doxiciclina mostrou&#8208;se mais eficaz que o atenolol na preven&#231;&#227;o da forma&#231;&#227;o de aneurismas&#44; preservando a integridade das fibras el&#225;sticas&#44; normalizando a fun&#231;&#227;o vasomotora e suprimindo a ativa&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aconselha&#8208;se estes doentes a evitar o uso de tabaco e a monitorar a press&#227;o arterial&#44; que se deve manter em valores inferiores a 120&#47;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Atletas com SM n&#227;o devem participar em desportos que envolvam exerc&#237;cio f&#237;sico intenso ou potencial de contacto f&#237;sico&#46; No entanto&#44; &#233; razo&#225;vel que estes doentes realizem desporto competitivo de baixa&#160;intensidade&#160;din&#226;mica&#160;e de&#160;baixa&#47;moderada intensidade&#160;est&#225;tica&#44; na aus&#234;ncia de um ou mais dos seguintes&#58; dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta &#40;Z&#8208;score &#62;2&#44; ou di&#226;metro a&#243;rtico &#62; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; ou &#62; 2 desvios padr&#227;o da m&#233;dia relativamente &#224; &#225;rea de superf&#237;cie corporal em crian&#231;as ou adolescentes &#60; 15 anos&#41;&#44; regurgita&#231;&#227;o mitral moderada a severa&#44; disfun&#231;&#227;o sist&#243;lica do ventr&#237;culo esquerdo &#40;fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o &#60; 40&#37;&#41; e hist&#243;ria familiar de disse&#231;&#227;o a&#243;rtica com di&#226;metro a&#243;rtico &#60; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cir&#250;rgico</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ocorr&#234;ncia de disse&#231;&#227;o da aorta tipo A na SM conduz a indica&#231;&#227;o para cirurgia a&#243;rtica de emerg&#234;ncia&#44; que se associa a uma mortalidade operat&#243;ria de 20&#37; e uma taxa de sobrevida em 10 anos de aproximadamente 50&#37; a 70&#37;&#46; Por outro lado&#44; o risco de morte associado &#224; cirurgia profil&#225;tica da aorta &#233; de 1&#8208;2&#37; e a sobrevida dos doentes submetidos a procedimento eletivo &#233; superior &#224; dos doentes tratados por cirurgia de emerg&#234;ncia&#44; aproximando&#8208;se da popula&#231;&#227;o geral&#46; Estes dados real&#231;am a import&#226;ncia da realiza&#231;&#227;o de cirurgia profil&#225;tica a&#243;rtica&#44; na presen&#231;a de dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;68&#44;85&#8211;88</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cirurgia profil&#225;tica da aorta em indiv&#237;duos com SM foi introduzida em 1968 por Bentall e Bono e consiste na substitui&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; v&#225;lvula a&#243;rtica e aorta ascendente por uma pr&#243;tese combinada&#44; vascular e valvular mec&#226;nica&#44; procedendo&#8208;se &#224; reimplanta&#231;&#227;o das art&#233;rias coron&#225;rias na pr&#243;tese vascular&#46; A seguran&#231;a&#44; reprodutibilidade&#44; e durabilidade a longo prazo deste procedimento cir&#250;rgico est&#225; bem documentada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;89&#44;90</span></a>&#46; Posteriormente surgiu em 1979 o procedimento de remodela&#231;&#227;o por Yacoub e em 1988 o procedimento de reimplanta&#231;&#227;o por David&#44; estrat&#233;gia cir&#250;rgica conservadora consistindo na substitui&#231;&#227;o da raiz da aorta com preserva&#231;&#227;o da v&#225;lvula a&#243;rtica nativa&#46; Estudos recentes indicam que este procedimento cir&#250;rgico est&#225; associado a reduzido risco operat&#243;rio e de substitui&#231;&#227;o tardia da v&#225;lvula a&#243;rtica e a excelente sobrevida tardia&#44; quando realizado em v&#225;lvulas a&#243;rticas estruturalmente normais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">90&#8211;94</span></a>&#46; De acordo com as recomenda&#231;&#245;es mais recentes&#44; os doentes com SM&#44; que apresentam aneurisma da raiz da aorta&#44; com um di&#226;metro a&#243;rtico m&#225;ximo &#8805; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; devem ser submetidos &#224; cirurgia profil&#225;tica de reimplanta&#231;&#227;o de David ou alternativamente ao procedimento de Yacoub e caso estes n&#227;o sejam tecnicamente vi&#225;veis &#224; cirurgia de Bentall&#46; A cirurgia deve ser igualmente considerada nos doentes com di&#226;metro m&#225;ximo da aorta ascendente &#8805; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm e com algum dos seguintes fatores de risco&#58; hist&#243;ria familiar de disse&#231;&#227;o a&#243;rtica&#44; aumento da dimens&#227;o da aorta &#62; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#47;ano &#40;em medi&#231;&#245;es repetidas utilizando a mesma t&#233;cnica de imagem&#44; ao mesmo n&#237;vel da aorta e confirmadas por outra t&#233;cnica&#41;&#44; regurgita&#231;&#227;o a&#243;rtica ou mitral grave ou planeamento de gravidez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cirurgia convencional mant&#233;m&#8208;se como o tratamento de elei&#231;&#227;o em doentes com SM e patologia da aorta tor&#225;cica&#44; no entanto o desenvolvimento de t&#233;cnicas de repara&#231;&#227;o endovascular da aorta tor&#225;cica &#40;TEVAR&#41; permitiu uma abordagem menos invasiva&#46; Segundo um consenso europeu&#44; a TEVAR n&#227;o est&#225; recomendada como abordagem de primeira linha em doentes com doen&#231;as do tecido conjuntivo&#44; devendo ser utilizada apenas como procedimento de recurso ou ponte para uma cirurgia definitiva ou ap&#243;s uma repara&#231;&#227;o cir&#250;rgica a&#243;rtica pr&#233;via&#44; com implanta&#231;&#227;o da endopr&#243;tese sob o enxerto prost&#233;tico previamente colocado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; As &#250;ltimas <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> europeias do diagn&#243;stico e tratamento de doen&#231;as a&#243;rticas advogam que&#44; em doentes com SM&#44; a cirurgia deve ser preferida &#224; TEVAR&#44; com exce&#231;&#227;o de situa&#231;&#245;es de emerg&#234;ncia com o objetivo de estabiliza&#231;&#227;o inicial&#44; como ponte para posterior tratamento cir&#250;rgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Seguimento</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aos seis meses ap&#243;s o diagn&#243;stico da SM&#44; &#233; recomendada a realiza&#231;&#227;o de um ecocardiograma destinado a avaliar a taxa de dilata&#231;&#227;o da aorta&#46; Na presen&#231;a de um valor est&#225;vel do di&#226;metro da aorta aconselha&#8208;se controlo anual ecocardiogr&#225;fico&#46; Um n&#250;mero de exames mais frequente dever&#225; ser considerado se o di&#226;metro da aorta nos adultos for &#8805; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;menos bem definido nas crian&#231;as&#41;&#44; o di&#226;metro da aorta registar um r&#225;pido aumento &#40;&#8805; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm por ano&#41; ou ainda para melhor esclarecimento da fun&#231;&#227;o card&#237;aca ou valvular&#46; Indiv&#237;duos com idade inferior a 20 anos e achados sist&#233;micos sugestivos da SM&#44; mas sem envolvimento cardiovascular&#44; devem realizar anualmente um ecocardiograma face &#224; r&#225;pida evolu&#231;&#227;o do fen&#243;tipo&#46; Adultos com repetidas medi&#231;&#245;es normais da raiz da aorta podem ser seguidos ecocardiograficamente em intervalos de dois a tr&#234;s anos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os portadores de Marfan podem vir a desenvolver dilata&#231;&#227;o ou disse&#231;&#227;o da aorta em segmentos distantes da raiz da aorta&#46; A frequ&#234;ncia destas complica&#231;&#245;es&#44; em particular a n&#237;vel da descendente proximal e da abdominal&#44; parece estar a crescer&#44; em rela&#231;&#227;o com o aumento da sobrevida verificada pelo manejo eficaz da doen&#231;a da raiz da aorta&#46; Embora n&#227;o fa&#231;a parte das recomenda&#231;&#245;es&#44; poder&#225; ser uma op&#231;&#227;o a realiza&#231;&#227;o intermitente de estudos de imagem de forma a detetar atempadamente patologia da aorta distal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; O estudo imagiol&#243;gico peri&#243;dico de toda a aorta &#233; recomendado nos casos de dilata&#231;&#227;o ou disse&#231;&#227;o da aorta distal e ainda&#44; anualmente&#44; ap&#243;s cirurgia de repara&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; em particular se a dilata&#231;&#227;o &#233; rapidamente progressiva e&#47;ou a aorta tem dimens&#227;o &#62; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Progn&#243;stico</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As complica&#231;&#245;es card&#237;acas da SM&#44; em particular a dilata&#231;&#227;o da aorta&#44; a disse&#231;&#227;o e o envolvimento patol&#243;gico das v&#225;lvulas a&#243;rtica e mitral&#44; conduzem a redu&#231;&#227;o significativa da esperan&#231;a de vida&#46; Este progn&#243;stico comprometido foi comprovado num estudo envolvendo 257 doentes com SM&#44; realizado antes de 1972&#44; em que a m&#233;dia de idade no momento da morte&#44; para os 72 indiv&#237;duos falecidos&#44; foi de 32 anos&#46; De entre as 56 mortes de causa conhecida&#44; 52 delas deveram&#8208;se a problemas cardiovasculares&#44; com a dilata&#231;&#227;o da aorta e suas complica&#231;&#245;es &#40;disse&#231;&#227;o a&#243;rtica e insufici&#234;ncia a&#243;rtica&#41; representando 80&#37; das causas de morte&#46; A insufici&#234;ncia card&#237;aca congestiva&#44; o enfarte agudo do mioc&#225;rdio e a endocardite infeciosa foram outras causas de morte card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;88&#44;97</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A expectativa de vida m&#233;dia dos doentes com SM aumentou significativamente com a introdu&#231;&#227;o da terap&#234;utica m&#233;dica beta&#8208;bloqueante e da repara&#231;&#227;o cir&#250;rgica eletiva da aorta&#44; subindo para mais de 72 anos&#44; de acordo com s&#233;ries recentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;61&#44;72&#44;98&#44;99</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclus&#227;o</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SM trata&#8208;se de uma doen&#231;a gen&#233;tica rara&#44; mas com elevada morbilidade&#46; Os atuais recursos diagn&#243;sticos e terap&#234;uticos permitiram n&#227;o s&#243; a sua melhor compreens&#227;o patog&#233;nica&#44; mas sobretudo beneficiar de forma marcante o seu progn&#243;stico&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">&#9654; Sinal do punho e do polegar &#8211; 3 &#40;sinal do punho ou do polegar &#8211; 1&#41;&#9654; <span class="elsevierStyleItalic">Pectus carinatum</span> &#8211; 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pectus escavatum</span> ou assimetria do t&#243;rax &#8211; 1&#41;&#9654; Desvio em valgo do retrop&#233; &#8211; 2 &#40;p&#233;s planos &#8208;1&#41;&#9654; Pneumot&#243;rax &#8211; 2&#9654; Ectasia dural &#8211; 2&#9654; Protus&#227;o acetabular &#8211; 2&#9654; Redu&#231;&#227;o ratio segmento superior&#47;segmento inferior e aumento da altura&#47;comprimento dos bra&#231;os e escoliose n&#227;o severa &#8208;1&#9654; Escoliose ou cifose toracolombar &#8211; 1&#9654; Redu&#231;&#227;o da extens&#227;o do cotovelo &#8211; 1&#9654; Caracter&#237;sticas faciais &#40;3&#47;5&#41; &#8211; 1 &#40;dolicocefalia&#44; enoftalmia&#44; fissuras palpebrais inclinadas para baixo&#44; hipoplasia malar&#44; retrognatismo&#41;&#9654; Estrias da pele &#8211; 1&#9654; Miopia &#62; 3 dioptrias &#8211; 1&#9654; Prolapso da v&#225;lvula mitral &#40;todos os tipos&#41; &#8211; 1Total m&#225;ximo&#58; 20 pontos&#46; Score &#8805; 7 indica envolvimento sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Artigo de Revisão
Síndrome de Marfan revisitada – da genética à clínica
Marfan syndrome revisited: From genetics to the clinic
Sónia Gomes Coelhoa,
Autor para correspondência
s.coelho88@gmail.com

Autor para correspondência.
, Ana G. Almeidab
a Centro Hospitalar Universitário Cova da Beira, Covilhã, Portugal
b Centro Hospitalar de Lisboa Norte, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Marfan &#40;SM&#41; &#233; uma doen&#231;a multissist&#233;mica do tecido conjuntivo&#44; com transmiss&#227;o autoss&#243;mica dominante&#46; Apresenta uma incid&#234;ncia de um caso por cada 5000 indiv&#237;duos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Exibe uma penetr&#226;ncia completa&#44; expressividade vari&#225;vel intra e interfamiliar&#44; pleiotropia e n&#227;o demonstra predile&#231;&#227;o por g&#233;nero&#44; etnia ou distribui&#231;&#227;o geogr&#225;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; Aproximadamente 25&#37; dos casos resultam de uma muta&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; sendo que os restantes 75&#37; herdam a condi&#231;&#227;o de um parente afetado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico cl&#237;nico foi estabelecido em 1986 de acordo com os crit&#233;rios de Berlim&#44; substitu&#237;dos em 1996 pelos crit&#233;rios Ghent&#44; que em 2010 foram atualizados para a mais recente vers&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Gen&#233;tica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es no gene fibrilina&#8208;1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#41; s&#227;o respons&#225;veis por mais de 90&#37; dos casos de SM cl&#225;ssico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Este gene localiza&#8208;se no cromossoma 15q21&#46;1&#44; est&#225; organizado em 65 ex&#245;es e codifica uma glicoprote&#237;na&#44; a FBN1&#44; principal componente das microfibrilas da matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A FBN1 est&#225; presente na pele&#44; pulm&#245;es&#44; rins&#44; vasos sangu&#237;neos&#44; cartilagem&#44; tend&#245;es&#44; m&#250;sculos&#44; c&#243;rnea&#44; e z&#243;nula ciliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; &#201; constitu&#237;da pela repeti&#231;&#227;o de 47 dom&#237;nios hom&#243;logos ao fator de crescimento epid&#233;rmico&#44; 43 dos quais s&#227;o dom&#237;nios do fator de crescimento epid&#233;rmico ligado ao c&#225;lcio &#40;cbEGF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Cada dom&#237;nio cont&#233;m seis res&#237;duos de ciste&#237;na que formam tr&#234;s pontes de sulfeto&#44; entre C1 e C3&#44; C2 e C4&#44; e C5 e C6&#44; conferindo estabilidade &#224; sua conforma&#231;&#227;o tri&#8208;dimensional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Os dom&#237;nios cbEGF t&#234;m um papel relevante na prote&#231;&#227;o contra a prote&#243;lise da FBN1&#44; na promo&#231;&#227;o da intera&#231;&#227;o entre os mon&#243;meros de FBN1 e os outros componentes das microfibrilas e na estabiliza&#231;&#227;o da estrutura das microfibrilas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; A FBN1 cont&#233;m tamb&#233;m sete dom&#237;nios hom&#243;logos aos encontrados nas prote&#237;nas latentes de liga&#231;&#227;o ao fator de crescimento beta&#8208;1 &#40;LTBPs&#41; e ainda um m&#243;dulo h&#237;brido com caracter&#237;sticas dos dom&#237;nios cbEGF e LTBPs &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11&#8211;13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tipo de muta&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> mais frequentemente encontrado &#233; a muta&#231;&#227;o pontual&#44; registando&#8208;se 60&#37; de muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> e 10&#37; de muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#46; A muta&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> mais comum resulta da substitui&#231;&#227;o de res&#237;duos de ciste&#237;na&#44; interferindo com a normal forma&#231;&#227;o das pontes de sulfeto ao n&#237;vel dos dom&#237;nios cbEGF e LTBPs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As muta&#231;&#245;es distribu&#237;das ao longo do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> n&#227;o apresentam uma correla&#231;&#227;o aparente gen&#243;tipo&#47;fen&#243;tipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13&#8211;15</span></a>&#46; Este alto grau de variabilidade intra e interfamiliar sugere que fatores ambientais&#44; fatores estoc&#225;sticos ou ainda a presen&#231;a de genes modificadores influenciam a express&#227;o fenot&#237;pica da doen&#231;a&#46; O n&#237;vel de express&#227;o do alelo normal da FBN1 e a hiper&#8208;homocisteinemia associada ao polimorfismo da C677T metilenotetra&#8208;hidrofolato redutase t&#234;m sido propostos como fatores modificadores da severidade do quadro cl&#237;nico da SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios estudos t&#234;m procurado documentar correla&#231;&#245;es gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo&#44; sendo que a mais forte estabelecida at&#233; ao momento relaciona&#8208;se com a SM neonatal&#44; associada a muta&#231;&#245;es nos ex&#245;es 24&#8208;32 do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; e que surge como a forma mais grave da doen&#231;a&#44; manifestando&#8208;se logo ap&#243;s o nascimento&#46; Estes rec&#233;m&#8208;nascidos exibem caracter&#237;sticas comuns da SM como aracnodactilia e escoliose e ainda algumas particularidades pr&#243;prias deste fen&#243;tipo&#44; como deforma&#231;&#227;o das orelhas&#44; contraturas cong&#233;nitas em flex&#227;o&#44; enfisema pulmonar e descama&#231;&#227;o da pele&#46; A sua sobrevida para al&#233;m dos 24 meses &#233; muito rara&#44; sendo a principal causa de morte a insufici&#234;ncia card&#237;aca congestiva associada &#224; regurgita&#231;&#227;o mitral e tric&#250;spide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> est&#227;o tamb&#233;m descritas em indiv&#237;duos que apresentam fen&#243;tipos clinicamente semelhantes &#224; SM&#44; mas sem preencher os crit&#233;rios nosol&#243;gicos de Ghent&#44; contando&#8208;se entre essas fibrilinopatias a ectopia lentis&#44; o fen&#243;tipo MASS &#40;miopia&#44; prolapso da v&#225;lvula mitral&#44; dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta sem disse&#231;&#227;o e altera&#231;&#245;es cut&#226;neas e esquel&#233;ticas&#41;&#44; a s&#237;ndrome de craniossinostose Shprintzen&#8208;Goldberg&#44; a associa&#231;&#227;o familiar de aneurismas e disse&#231;&#245;es da aorta tor&#225;cica&#44; entre outras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A heterogeneidade gen&#233;tica da SM foi descrita em 1994 no decorrer do estudo de uma fam&#237;lia com mais de 170 indiv&#237;duos&#44; origin&#225;ria do sul de Fran&#231;a&#44; que apresentava um fen&#243;tipo sobrepon&#237;vel ao da SM cl&#225;ssica&#46; Investiga&#231;&#245;es exclu&#237;ram altera&#231;&#245;es nos genes <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> e fibrilina&#8208;2 e confirmaram a exist&#234;ncia de um segundo <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> para a SM localizado na regi&#227;o cromoss&#243;mica 3p24&#46;2&#8208;p25<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;13&#44;18</span></a>&#46; Posteriormente&#44; em 2004&#44; foram identificadas&#44; em indiv&#237;duos com fen&#243;tipo sobrepon&#237;vel &#224; SM&#44; muta&#231;&#245;es no gene do recetor do fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento II &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#41;&#44; mapeado na regi&#227;o cromoss&#243;mica descrita&#44; estabelecendo&#8208;se assim a heterogeneidade gen&#233;tica&#46; Estas muta&#231;&#245;es est&#227;o na base da SM tipo II&#44; caracterizada por um envolvimento mais agressivo do sistema cardiovascular&#44; nomeadamente disse&#231;&#245;es da aorta em idades mais jovens e para di&#226;metros menores da aorta&#44; les&#245;es do sistema esquel&#233;tico e envolvimento oftalmol&#243;gico raro ou mesmo inexistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;10&#44;19&#8211;23</span></a>&#46; Em 2006 foram documentadas em indiv&#237;duos com fen&#243;tipo sobrepon&#237;vel &#224; SM a presen&#231;a de v&#225;rias muta&#231;&#245;es pontuais do gene do recetor do fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento I &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span>&#41;&#44; que passou a estar tamb&#233;m ele associado &#224; SM tipo II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;20&#44;22</span></a>&#46; Alguns autores estudaram a possibilidade de muta&#231;&#245;es no gene do recetor do fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento III &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RIII</span>&#41; estarem tamb&#233;m associadas &#224; SM&#44; n&#227;o obtendo at&#233; ao momento resultados esclarecedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#227;o registadas na <span class="elsevierStyleItalic">Universal Mutation Database</span> 3077 muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; 123 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span> e 203 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Recorrendo &#224; <span class="elsevierStyleItalic">Genome Aggregation Database</span> encontram&#8208;se descritas 3905 muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; 607 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span> e 647 no <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na presen&#231;a de um diagn&#243;stico e seguimento adequados&#44; o progn&#243;stico de um indiv&#237;duo com SM &#233; semelhante&#44; quer esteja relacionado a uma muta&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#46; No entanto&#44; como as muta&#231;&#245;es do gene <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span> est&#227;o frequentemente associadas a manifesta&#231;&#245;es menos pronunciadas&#44; acontece frequentemente que nestes casos o diagn&#243;stico da SM &#233; feito mais tardiamente e muitas vezes na sequ&#234;ncia de uma complica&#231;&#227;o cardiovascular&#44; com pior progn&#243;stico para estes indiv&#237;duos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patog&#233;nese</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pensou&#8208;se inicialmente que na origem da SM estaria em causa uma perda de integridade do tecido conjuntivo secund&#225;ria a muta&#231;&#245;es do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; causadoras de perturba&#231;&#245;es na estrutura e fun&#231;&#227;o das microfibrilas que comp&#245;em a matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;28</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microfibrilas interv&#234;m no processo da elastog&#233;nese&#44; dispondo&#8208;se espacialmente em torno do n&#250;cleo central de elastina e em menor quantidade dentro do n&#250;cleo amorfo&#44; representando o componente fibrilar das fibras el&#225;sticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13&#44;29</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao n&#237;vel da t&#250;nica m&#233;dia da aorta as microfibrilas associam&#8208;se &#224; elastina formando l&#226;minas conc&#234;ntricas que separam individualmente as camadas de c&#233;lulas musculares lisas&#44; assegurando uma estrutura que confere elasticidade &#224; parede da aorta&#46; Al&#233;m disso&#44; as microfibrilas desempenham um importante papel na estabiliza&#231;&#227;o mec&#226;nica da aorta atrav&#233;s da interliga&#231;&#227;o das l&#226;minas el&#225;sticas &#224;s c&#233;lulas musculares lisas e &#224; membrana basal subendotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;30</span></a>&#46; As sequ&#234;ncias de amino&#225;cidos arginina&#8208;glicina&#8208;aspartato da FBN1 ao interagir com as &#945;v&#946;3 integrinas asseguram a ades&#227;o e fixa&#231;&#227;o das c&#233;lulas musculares lisas&#44; possibilitando a coordena&#231;&#227;o das for&#231;as contr&#225;cteis e el&#225;sticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; As &#945;v&#946;3 integrinas regulam ainda a atividade das c&#233;lulas musculares lisas&#44; incluindo a sua migra&#231;&#227;o&#44; prolifera&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es ao n&#237;vel do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> aumentam a susceptibilidade da FBN1 &#224; prote&#243;lise&#44; conduzindo &#224; fragmenta&#231;&#227;o das microfibrilas e consequente desorganiza&#231;&#227;o das fibras el&#225;sticas ao n&#237;vel da t&#250;nica m&#233;dia da aorta&#44; sendo esta uma marca histol&#243;gica da SM&#44; conhecida por degeneresc&#234;ncia da m&#233;dia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este desarranjo e fragmenta&#231;&#227;o das fibras el&#225;sticas da t&#250;nica m&#233;dia da aorta induz um aumento da rigidez e uma diminui&#231;&#227;o da elasticidade&#47;distensibilidade da parede da aorta&#44; fatores preditores de dilata&#231;&#227;o e disse&#231;&#227;o a&#243;rtica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;33</span></a>&#46; Tardiamente&#44; observa&#8208;se calcifica&#231;&#227;o difusa da t&#250;nica m&#233;dia&#44; que se deve ao facto de as fibras el&#225;sticas desprovidas da rede microfibrilar ficarem mais suscet&#237;veis &#224; deposi&#231;&#227;o de c&#225;lcio&#46; Ao mesmo tempo&#44; a quebra da interac&#231;&#227;o entre a FBN1 e as c&#233;lulas musculares lisas resulta na perda da capacidade de estas secretarem mol&#233;culas que conferem prote&#231;&#227;o ativa contra a calcifica&#231;&#227;o local&#44; como a osteoprotegerina e a prote&#237;na GLA da matriz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A perda de filamentos de FBN1 conduz&#44; por outro lado&#44; a uma altera&#231;&#227;o fenot&#237;pica das c&#233;lulas musculares lisas que passam de um est&#225;dio contr&#225;ctil quiescente para um est&#225;dio proliferativo&#44; ocorrendo uma altera&#231;&#227;o no seu programa morfol&#243;gico e sint&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;30&#8211;32&#44;34</span></a>&#46; As c&#233;lulas musculares lisas perdem a sua fun&#231;&#227;o contr&#225;ctil&#44; importante na preven&#231;&#227;o da dilata&#231;&#227;o a&#243;rtica em cada ciclo card&#237;aco&#44; contribuindo assim para progressiva dilata&#231;&#227;o da aorta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; As c&#233;lulas musculares lisas fenotipicamente modificadas iniciam a secre&#231;&#227;o de m&#250;ltiplos componentes da matriz extracelular &#40;colag&#233;nio&#44; proteoglicanos e elastina&#41; e ainda de mediadores da elast&#243;lise&#44; incluindo as metaloproteinases &#40;MMPs&#41; &#8208;2 e &#8208;9 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;30&#44;32</span></a>&#46; Estas enzimas induzem a perda e fragmenta&#231;&#227;o das fibras el&#225;sticas&#44; causando uma extensa remodela&#231;&#227;o vascular com progressiva destrui&#231;&#227;o do tecido conjuntivo e desenvolvimento de aneurismas da aorta tor&#225;cica e les&#245;es valvulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33&#44;35</span></a>&#46; Trata&#8208;se de um ciclo vicioso&#44; em que a fragmenta&#231;&#227;o da FBN1 leva a um aumento das MMPs&#44; as quais&#44; por sua vez&#44; detentoras de propriedades elastol&#237;ticas geram mais fragmentos de FBN1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; O tipo de MMP predominante parece correlacionar&#8208;se com o est&#225;dio de desenvolvimento do aneurisma&#44; sendo a MMP&#8208;2 expressa em n&#237;veis elevados em aneurismas de pequenas dimens&#245;es&#44; enquanto a MMP&#8208;9 se encontra elevada em aneurismas de maiores dimens&#245;es ou em risco de rutura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; V&#225;rios estudos mostraram a exist&#234;ncia de um desequil&#237;brio entre a raz&#227;o MMP&#47;inibidor tecidual da MMP em amostras de tecido aneurism&#225;tico da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;33&#44;36</span></a>&#46; A modula&#231;&#227;o fenot&#237;pica das c&#233;lulas musculares lisas produz altera&#231;&#245;es no seu est&#225;dio de diferencia&#231;&#227;o&#44; resultando na sua prolifera&#231;&#227;o e migra&#231;&#227;o para a t&#250;nica &#237;ntima da aorta&#44; onde ocorre uma acumula&#231;&#227;o ect&#243;pica&#44; exuberante e desorganizada de colag&#233;nio e elastina&#44; cursando com o espessamento e hiperplasia desta camada &#40;forma&#231;&#227;o da neo&#237;ntima&#41;&#44; achado caracter&#237;stico da parede do aneurisma da aorta nos doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;37&#44;38</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A degrada&#231;&#227;o da FBN1 e consequente deteriora&#231;&#227;o da l&#226;mina limitante el&#225;stica interna ou externa da parede da aorta promove a quimiotaxia de macr&#243;fagos&#44; ocorrendo a infiltra&#231;&#227;o de c&#233;lulas inflamat&#243;rias para a t&#250;nica m&#233;dia&#44; com aumento da atividade local de enzimas proteol&#237;ticas&#44; as quais intensificam a elast&#243;lise&#44; contribuindo para o colapso estrutural da parede da aorta e consequente forma&#231;&#227;o aneurism&#225;tica e disse&#231;&#227;o da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;30&#44;31&#44;33&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investiga&#231;&#245;es recentes em modelo animal da SM permitiram demonstrar outras fun&#231;&#245;es fisiol&#243;gicas das microfibrilas&#44; para al&#233;m do seu papel estrutural&#44; nomeadamente na modula&#231;&#227;o da sinaliza&#231;&#227;o pelo fator beta de transforma&#231;&#227;o do crescimento &#40;TGF&#8208;&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;10&#44;23&#44;28&#44;40&#8211;42</span></a>&#46; O TGF&#8208;&#946;&#44; citocina secretada por v&#225;rios tipos de c&#233;lulas da parede vascular&#44; est&#225; implicado na regula&#231;&#227;o da prolifera&#231;&#227;o&#44; migra&#231;&#227;o&#44; diferencia&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12&#44;42</span></a>&#46; &#201; secretado sob a forma de um complexo latente grande &#40;LLC&#41;&#44; composto pelo TGF&#8208;&#946;&#44; pelo pept&#237;deo associado &#224; lat&#234;ncia &#40;LAP&#41; e por uma de tr&#234;s LTBPs&#46; M&#233;todos imunoqu&#237;micos demonstraram que este complexo se liga por meio da LTBP apropriada a locais espec&#237;ficos da matriz extracelular&#44; os dom&#237;nios da FBN1 hom&#243;logos aos encontrados nas LTBPs&#46; Esta intera&#231;&#227;o permite estabilizar o complexo latente de TGF&#8208;&#946; suprimindo a liberta&#231;&#227;o e ativa&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;43&#8211;45</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A presen&#231;a de muta&#231;&#245;es ao n&#237;vel do gene <span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span> resulta num inadequado sequestro do LLC pela matriz extracelular&#44; conduzindo &#224; ativa&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;12&#44;23&#44;30&#44;41&#8211;45</span></a>&#46; Este TGF&#8208;&#946; livre e ativo interage com o TGF&#946;RII encontrado &#224; superf&#237;cie celular&#44; o qual atrav&#233;s de um processo de transfosforila&#231;&#227;o activa o TGF&#946;RI&#46; Este &#250;ltimo por sua vez recruta e fosforila um recetor regulado Smad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">small mothers against decapentaplegic</span>&#41;&#44; o qual se liga ao Smad4 penetrando em seguida no n&#250;cleo da c&#233;lula&#44; onde&#44; combinado com fatores de transcri&#231;&#227;o&#44; forma um complexo transcricional ativo capaz de induzir ou reprimir numerosos genes&#44; resultando da&#237; v&#225;rias caracter&#237;sticas da SM&#44; nomeadamente o desenvolvimento de enfisema pulmonar&#44; altera&#231;&#245;es mixomatosas e prolapso da v&#225;lvula mitral&#44; forma&#231;&#227;o de aneurismas a&#243;rticos e miopatias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;42</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As altera&#231;&#245;es morfofuncionais das v&#225;lvulas auriculoventriculares correlacionam&#8208;se com aumento da atividade do TGF&#8208;&#946; e da express&#227;o de genes regulados pelo TGF&#8208;&#946; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#946;IGH</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span>&#44; endotelina&#8208;1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TIMP</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">1</span></span>&#41;&#44; envolvidos no aumento da prolifera&#231;&#227;o celular e na redu&#231;&#227;o da apoptose ao n&#237;vel dos folhetos das v&#225;lvulas&#44; contribuindo desta forma para as altera&#231;&#245;es mixomatosas valvulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alguns estudos implicam o TFG&#8208;&#946; na degrada&#231;&#227;o da matriz extracelular&#44; atuando atrav&#233;s da indu&#231;&#227;o da express&#227;o de MMPs&#44; cujo papel na progress&#227;o do aneurisma &#233; conhecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Por sua vez&#44; estas MMPs&#44; sobretudo a &#8208;2 e a &#8208;9&#44; ativam o TGF&#8208;&#946; latente&#44; originando um ciclo vicioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; O TGF&#8208;&#946; ativo tem tamb&#233;m um papel na promo&#231;&#227;o da prolifera&#231;&#227;o celular e transdiferencia&#231;&#227;o do fen&#243;tipo das c&#233;lulas musculares lisas&#44; fatores implicados na patog&#233;nese da SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A identifica&#231;&#227;o de muta&#231;&#245;es ao n&#237;vel dos genes <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span> e <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#44; relacionadas com doen&#231;as fenotipicamente semelhantes &#224; SM&#44; constituiu mais uma evid&#234;ncia do contributo da ativa&#231;&#227;o excessiva da via de tradu&#231;&#227;o do sinal do TGF&#8208;&#946; na patog&#233;nese da SM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;10&#44;12&#44;23&#44;28&#44;32&#44;41&#44;44&#44;48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SM &#233; uma doen&#231;a multissist&#233;mica&#44; atingindo tipicamente os sistemas cardiovascular&#44; esquel&#233;tico e ocular&#44; podendo tamb&#233;m envolver o sistema nervoso central&#44; o aparelho respirat&#243;rio e a pele<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A principal manifesta&#231;&#227;o cardiovascular da SM consiste na dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta e da aorta ascendente proximal com apagamento da jun&#231;&#227;o sino&#8208;tubular&#44; presente em 80&#37; dos doentes&#44; e conduzindo eventualmente &#224; disse&#231;&#227;o da aorta&#44; principal causa de morte prematura nestes doentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0025">Figuras 5 e 6</a>&#41; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12&#44;41&#44;49&#8211;51</span></a>&#46; A aorta ascendente &#233;&#44; neste contexto&#44; a por&#231;&#227;o da &#225;rvore arterial mais afetada pelo desenvolvimento aneurism&#225;tico devido ao seu maior conte&#250;do em fibras el&#225;sticas e &#224; exposi&#231;&#227;o ao <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> hemodin&#226;mico repetitivo da eje&#231;&#227;o do ventr&#237;culo esquerdo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;50&#44;52&#44;53</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SM est&#225; presente em 50&#37; dos doentes com uma disse&#231;&#227;o a&#243;rtica e idade inferior a 40 anos e em apenas 2&#37; das disse&#231;&#245;es que ocorrem em doentes mais velhos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; A disse&#231;&#227;o da aorta tipo A da classifica&#231;&#227;o de Stanford pode progredir no sentido anter&#243;grado envolvendo o arco da aorta e os segmentos a&#243;rticos distais ou no sentido retr&#243;grado envolvendo a v&#225;lvula a&#243;rtica&#44; as art&#233;rias coron&#225;rias ou rompendo para o peric&#225;rdio ou a pleura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;41</span></a>&#46; No SM s&#227;o fatores de risco para a disse&#231;&#227;o a&#243;rtica&#58; di&#226;metro da aorta superior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; r&#225;pida progress&#227;o da dilata&#231;&#227;o a&#243;rtica &#40;mais de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm por ano&#41;&#44; antecedentes familiares de disse&#231;&#227;o&#44; reduzida distensibilidade da aorta e presen&#231;a de insufici&#234;ncia a&#243;rtica moderada a severa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;41&#44;54&#8211;56</span></a>&#46; O di&#226;metro da aorta &#233; considerado o fator preditivo com maior impacto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Constata&#8208;se que a disse&#231;&#227;o da aorta &#233; extremamente rara em crian&#231;as&#44; independentemente das dimens&#245;es do vaso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Apesar de a aorta ascendente ser a mais afetada&#44; a dilata&#231;&#227;o e disse&#231;&#227;o da aorta distal e dos seus ramos &#40;tipo B da classifica&#231;&#227;o de Stanford&#41; representam importante complica&#231;&#227;o da SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; A disse&#231;&#227;o da aorta descendente associa&#8208;se &#224; da aorta ascendente em 43&#37; dos casos e aparece isolada em 20&#37; dos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Demonstrou&#8208;se que ap&#243;s a realiza&#231;&#227;o da cirurgia eletiva da aorta ascendente&#44; o arco a&#243;rtico e a descendente tornam&#8208;se as regi&#245;es suscet&#237;veis &#224; ocorr&#234;ncia de eventos a&#243;rticos&#44; sendo importante a sua vigil&#226;ncia imagiol&#243;gica de modo a prevenir a ocorr&#234;ncia de disse&#231;&#227;o a este n&#237;vel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46; A disse&#231;&#227;o da aorta abdominal foi observada em alguns doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos indiv&#237;duos com SM&#44; a insufici&#234;ncia da v&#225;lvula a&#243;rtica &#233; habitualmente uma ocorr&#234;ncia tardia&#44; secund&#225;ria &#224; dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;41</span></a>&#46; O risco de regurgita&#231;&#227;o a&#243;rtica est&#225; relacionado com o di&#226;metro da aorta&#44; sendo rara quando o di&#226;metro da aorta &#233; inferior a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm e estando quase sempre presente para di&#226;metros superiores a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Regista&#8208;se tamb&#233;m frequentemente o espessamento&#44; alongamento e redund&#226;ncia das v&#225;lvulas mitral e tric&#250;spide&#44; muitas vezes associado a prolapso valvular&#44; sendo vari&#225;vel o grau de regurgita&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41&#44;47</span></a>&#46; A v&#225;lvula mitral presumivelmente devido &#224; sua localiza&#231;&#227;o num sistema de press&#227;o mais elevada tem maior tend&#234;ncia a prolapsar do que a tric&#250;spide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da SM na inf&#226;ncia &#233; muitas vezes dif&#237;cil&#44; dado que certas manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas s&#243; se tornam evidentes com a idade&#46; Crian&#231;as com caracter&#237;sticas que fa&#231;am suspeitar da SM devem ser seguidas a longo prazo&#46; A maioria das crian&#231;as com SM apresenta dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; prolapso da v&#225;lvula mitral ou ambos antes dos 18 anos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;60&#44;61</span></a>&#46; As crian&#231;as com um in&#237;cio precoce e grave da SM apresentam frequentemente prolapso da v&#225;lvula mitral com regurgita&#231;&#227;o valvular&#44; conduzindo a dilata&#231;&#227;o e compromisso da fun&#231;&#227;o ventricular esquerda e hipertens&#227;o pulmonar&#46; Esta insufici&#234;ncia da v&#225;lvula mitral representa a principal causa de morbilidade e mortalidade nestas crian&#231;as&#44; assumindo&#8208;se que neste grupo et&#225;rio a disfun&#231;&#227;o da v&#225;lvula mitral &#233; mais comum do que a dilata&#231;&#227;o da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41&#44;60&#44;62</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Arritmias card&#237;acas s&#227;o comuns nos doentes com SM e s&#227;o uma potencial causa de morte s&#250;bita entre estes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; O aumento da preval&#234;ncia do prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma tem sido descrito em doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;63</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dilata&#231;&#227;o da art&#233;ria pulmonar ocorre frequentemente em indiv&#237;duos com SM&#44; sendo mais proeminente ao n&#237;vel da raiz arterial&#46; A disse&#231;&#227;o desta art&#233;ria ocorre muito raramente&#44; podendo&#44; no entanto&#44; vir a tornar&#8208;se mais relevante com o aumento da longevidade destes doentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;52&#44;64</span></a>&#46; A regurgita&#231;&#227;o valvular pulmonar tem sido descrita em doentes com SM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A anomalia esquel&#233;tica mais evidente da SM&#44; e que conduz frequentemente &#224; suspei&#231;&#227;o diagn&#243;stica&#44; &#233; o crescimento desproporcional dos ossos dos membros superiores e inferiores&#44; resultando numa estatura alta&#44; num segmento inferior maior do que o superior e em uma envergadura 1&#44;05 vez maior do que a estatura&#46; O aumento do crescimento longitudinal das costelas pode produzir deformidades no t&#243;rax&#58; <span class="elsevierStyleItalic">pectus escavatum</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">pectus carinatum</span>&#46; A aracnodactilia &#233; uma caracter&#237;stica subjetiva&#44; mas assente em sinais do exame f&#237;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41</span></a>&#46; A escoliose toracolombar afeta cerca de 60&#37; dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; A protus&#227;o acetabular &#233; geralmente assintom&#225;tica em adultos jovens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Os p&#233;s planos est&#227;o frequentemente presentes enquanto alguns doentes apresentam p&#233;s cavos&#46; A camptodactilia &#233; frequentemente observada&#44; especialmente nas crian&#231;as com grave e r&#225;pida progress&#227;o da doen&#231;a&#46; V&#225;rias caracter&#237;sticas faciais est&#227;o tipicamente presentes&#58; dolicocefalia&#44; palato ogival&#44; apinhamento dent&#225;rio&#44; retrognatismo ou micrognatia&#44; osso malar achatado e fissuras palpebrais inclinadas para baixo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente &#224;s manifesta&#231;&#245;es oculares da SM&#44; a mais comum &#233; a luxa&#231;&#227;o do cristalino &#40;ectopia lentis&#41;&#44; presente em aproximadamente 60&#37; dos casos&#46; Podem ocorrer miopia precoce e severa&#44; descolamento da retina&#44; in&#237;cio precoce de cataratas ou glaucoma&#44; c&#243;rnea achatada&#44; hipoplasia da &#237;ris&#44; entre outras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre outras altera&#231;&#245;es sist&#233;micas&#44; a ectasia da dura&#8208;m&#225;ter ocorre em 60&#37; a 90&#37; dos doentes&#44; com alargamento do canal raquidiano ao n&#237;vel da regi&#227;o lombo&#8208;sagrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; O envolvimento pulmonar na SM pode resultar da deforma&#231;&#227;o grave do esterno ou da coluna vertebral&#44; condicionando padr&#227;o ventilat&#243;rio restritivo&#46; &#201; comum a ocorr&#234;ncia de estrias cut&#226;neas e de h&#233;rnias inguinais&#44; tanto na altura do nascimento como na adolesc&#234;ncia&#44; com risco elevado de recorr&#234;ncia ap&#243;s cirurgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O car&#225;cter progressivo e potencialmente fatal das manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas da SM justifica a import&#226;ncia de um diagn&#243;stico precoce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico torna&#8208;se muitas vezes dif&#237;cil devido a&#58; extensa variabilidade fenot&#237;pica inter e intrafamiliar&#59; ao facto de certas manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas serem dependentes da idade&#59; ao elevado grau de muta&#231;&#245;es espont&#226;neas&#59; &#224; sobreposi&#231;&#227;o cl&#237;nica com v&#225;rias outras doen&#231;as do tecido conjuntivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;65&#8211;68</span></a>&#46; Os crit&#233;rios de Ghent de 1996 compreendiam um conjunto de manifesta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">major</span> e <span class="elsevierStyleItalic">minor</span> envolvendo os v&#225;rios sistemas e a hist&#243;ria familiar&#47;gen&#233;tica&#46; Contudo&#44; estes crit&#233;rios apresentavam algumas limita&#231;&#245;es&#44; pelo que em 2010 foi proposta uma nova revis&#227;o da nosologia de Ghent&#44; tendo da&#237; resultado novos crit&#233;rios de diagn&#243;stico da SM&#44; criados de modo a assegurar um diagn&#243;stico precoce da doen&#231;a&#44; evitar diagn&#243;sticos amb&#237;guos e facilitar o seguimento&#47;acompanhamento dos doentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">Tabelas 1 e 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nova nosologia atribui maior peso ao aneurisma da raiz da aorta&#47;disse&#231;&#227;o da aorta e &#224; ectopia lentis&#44; passando as restantes manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas caracter&#237;sticas a contribuir para um <span class="elsevierStyleItalic">score</span> sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;69</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A avalia&#231;&#227;o inicial de um doente com SM deve incluir os antecedentes pessoais e familiares&#44; exame f&#237;sico completo e uma s&#233;rie de testes necess&#225;rios para averiguar a presen&#231;a de crit&#233;rios diagn&#243;sticos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo cardiovascular &#233; efetuado habitualmente recorrendo a um ecocardiograma transtor&#225;cico&#44; validando&#8208;se o maior valor do di&#226;metro da raiz da aorta registado ao n&#237;vel do seio de Valsalva&#44; de entre pelo menos tr&#234;s imagens transtor&#225;cicas&#46; O valor medido da raiz da aorta deve ser corrigido de acordo com a idade e a &#225;rea de superf&#237;cie corporal e interpretado de acordo com o Z&#8208;score&#46; Roman <span class="elsevierStyleItalic">et al&#46;</span> criaram um nomograma para defini&#231;&#227;o do di&#226;metro da raiz da aorta em rela&#231;&#227;o com a &#225;rea de superf&#237;cie corporal e a idade<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;70&#44;71</span></a>&#46; Se o ecocardiograma transtor&#225;cico n&#227;o permitir uma visualiza&#231;&#227;o precisa da aorta proximal&#44; deve realizar&#8208;se ecocardiograma transesof&#225;gico&#44; tomografia computadorizada ou resson&#226;ncia magn&#233;tica&#44; que tamb&#233;m s&#227;o indicados para o estudo da aorta distal&#46; O uso do mesmo nomograma est&#225; indicado para se determinar o valor correto do di&#226;metro da raiz da aorta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A ecocardiografia &#233; tamb&#233;m importante para a avalia&#231;&#227;o das altera&#231;&#245;es morfol&#243;gicas e funcionais das v&#225;lvulas mitral e tric&#250;spide&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A avalia&#231;&#227;o oftalmol&#243;gica&#44; esquel&#233;tica e de outros sistemas recorre aos m&#233;todos que lhe s&#227;o apropriados&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico diferencial da SM inclui v&#225;rias doen&#231;as que apresentam aneurismas da aorta &#40;s&#237;ndrome de Loeys&#8208;Dietz&#44; v&#225;lvula a&#243;rtica bic&#250;spide&#44; aneurisma da aorta tor&#225;cica familiar&#44; s&#237;ndrome de Ehlers&#8208;Danlos&#44; s&#237;ndrome de tortuosidade arterial&#41;&#44; ectopia lentis &#40;s&#237;ndrome da ectopia lentis&#44; s&#237;ndrome Weil&#8208;Marchesani&#44; homocisteinuria&#44; s&#237;ndrome Stickler&#41; ou manifesta&#231;&#245;es sist&#233;micas da SM &#40;s&#237;ndrome Shprintzen&#8208;Goldberg&#44; aracnodactilia contratural cong&#233;nita&#44; s&#237;ndrome de Loeys&#8208;Dietz&#44; fen&#243;tipo MASS e s&#237;ndrome do prolapso da v&#225;lvula mitral&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os familiares de primeiro grau dos doentes com SM devem ser submetidos a um exame f&#237;sico cuidadoso&#44; avalia&#231;&#227;o oftalmol&#243;gica e avalia&#231;&#227;o ecocardiogr&#225;fica da raiz da aorta e da v&#225;lvula mitral&#46; Se um ou mais destes apresentar dilata&#231;&#227;o ou aneurisma da aorta tor&#225;cica ou disse&#231;&#227;o a&#243;rtica&#44; deve ponderar&#8208;se a avalia&#231;&#227;o imagiol&#243;gica da aorta nos familiares de segundo grau&#46; Se o estudo gen&#233;tico permitir identificar o gene mutante &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FBN1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RI</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TGF&#946;RII</span>&#41; num indiv&#237;duo com SM&#44; os familiares de primeiro grau devem ser submetidos a aconselhamento e testes gen&#233;ticos e apenas os que forem detentores da muta&#231;&#227;o do gene dever&#227;o ser submetidos &#224; avalia&#231;&#227;o imagiol&#243;gica da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;62&#44;72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamento</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">M&#233;dico</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento padr&#227;o para a preven&#231;&#227;o das complica&#231;&#245;es a&#243;rticas da SM &#233; constitu&#237;do pelos beta&#8208;bloqueantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;72</span></a>&#46; O seu papel ben&#233;fico &#233; atribu&#237;do &#224; diminui&#231;&#227;o da frequ&#234;ncia card&#237;aca e da fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o ventricular esquerda&#44; resultando num menor <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> hemodin&#226;mico sobre a parede a&#243;rtica&#44; &#224; redu&#231;&#227;o da rigidez da aorta&#44; com menor taxa de dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; de risco de disse&#231;&#227;o e de outras complica&#231;&#245;es cardiovasculares &#40;regurgita&#231;&#227;o a&#243;rtica&#44; necessidade de cirurgia&#41; e culminando num aumento da sobrevida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;40&#44;61&#44;65&#44;73&#8211;76</span></a>&#46; Estes f&#225;rmacos devem ser titulados de modo que em indiv&#237;duos acima dos cinco anos se obtenham valores de frequ&#234;ncia card&#237;aca &#60;100 bpm ap&#243;s exerc&#237;cio f&#237;sico subm&#225;ximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Os beta&#8208;bloqueantes devem ser prescritos a todos os doentes com SM&#44; incluindo aqueles com di&#226;metros da raiz da aorta &#60; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm e crian&#231;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Experi&#234;ncias em modelos de ratinhos com SM revelaram que a administra&#231;&#227;o de losartan&#44; antagonista do receptor tipo I da angiotensina II&#44; previne a progress&#227;o da dilata&#231;&#227;o da parede da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;77</span></a>&#46; O mesmo resultado promissor foi alcan&#231;ado numa experi&#234;ncia piloto envolvendo crian&#231;as com SM grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;78</span></a>&#46; O seu efeito ben&#233;fico parece dever&#8208;se &#224; a&#231;&#227;o anti&#8208;hipertensora e &#224; capacidade de induzir decr&#233;scimo dos n&#237;veis plasm&#225;ticos de TGF&#8208;&#946;&#44; da transcri&#231;&#227;o de genes que respondem ao TGF&#8208;&#946; e dos mediadores intracelulares da cascata de sinaliza&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946; &#40;Smad2&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; o losartan n&#227;o interfere com o recetor tipo II da angiotensina II&#44; o qual&#44; em oposi&#231;&#227;o ao receptor tipo I&#44; produz efeitos anti&#8208;inflamat&#243;rios e antiproliferativos que s&#227;o ben&#233;ficos &#224; homeostase da parede da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">77&#8211;79</span></a>&#46; Uma metan&#225;lise recente concluiu n&#227;o existirem diferen&#231;as entre o losartan e o atenolol relativamente ao seu efeito na taxa de dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta e aorta ascendente e complica&#231;&#245;es a&#243;rticas&#44; considerando n&#227;o existir superioridade relativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Um estudo em popula&#231;&#227;o pedi&#225;trica com SM demonstrou que o tratamento simult&#226;neo com beta&#8208;bloqueante e losartan foi seguro e mais efetivo na redu&#231;&#227;o ou mesmo revers&#227;o da dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta comparado com o tratamento exclusivo com beta&#8208;bloqueante&#46; No entanto este efeito ben&#233;fico aditivo carece de maior evid&#234;ncia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com o objetivo de estabilizar a doen&#231;a aneurism&#225;tica t&#234;m sido investigadas subst&#226;ncias com atividade inibit&#243;ria sobre as MMPs&#46; A doxiciclina&#44; atrav&#233;s de mecanismos distintos dos que lhe conferem atividade antibi&#243;tica&#44; &#233; um inibidor inespec&#237;fico das MMPs&#44; com atividade inibit&#243;ria m&#225;xima sobre as MMPs &#8208;2 e &#8208;9&#46; Num estudo em modelos animais com SM a doxiciclina mostrou&#8208;se mais eficaz que o atenolol na preven&#231;&#227;o da forma&#231;&#227;o de aneurismas&#44; preservando a integridade das fibras el&#225;sticas&#44; normalizando a fun&#231;&#227;o vasomotora e suprimindo a ativa&#231;&#227;o do TGF&#8208;&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aconselha&#8208;se estes doentes a evitar o uso de tabaco e a monitorar a press&#227;o arterial&#44; que se deve manter em valores inferiores a 120&#47;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Atletas com SM n&#227;o devem participar em desportos que envolvam exerc&#237;cio f&#237;sico intenso ou potencial de contacto f&#237;sico&#46; No entanto&#44; &#233; razo&#225;vel que estes doentes realizem desporto competitivo de baixa&#160;intensidade&#160;din&#226;mica&#160;e de&#160;baixa&#47;moderada intensidade&#160;est&#225;tica&#44; na aus&#234;ncia de um ou mais dos seguintes&#58; dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta &#40;Z&#8208;score &#62;2&#44; ou di&#226;metro a&#243;rtico &#62; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; ou &#62; 2 desvios padr&#227;o da m&#233;dia relativamente &#224; &#225;rea de superf&#237;cie corporal em crian&#231;as ou adolescentes &#60; 15 anos&#41;&#44; regurgita&#231;&#227;o mitral moderada a severa&#44; disfun&#231;&#227;o sist&#243;lica do ventr&#237;culo esquerdo &#40;fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o &#60; 40&#37;&#41; e hist&#243;ria familiar de disse&#231;&#227;o a&#243;rtica com di&#226;metro a&#243;rtico &#60; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cir&#250;rgico</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ocorr&#234;ncia de disse&#231;&#227;o da aorta tipo A na SM conduz a indica&#231;&#227;o para cirurgia a&#243;rtica de emerg&#234;ncia&#44; que se associa a uma mortalidade operat&#243;ria de 20&#37; e uma taxa de sobrevida em 10 anos de aproximadamente 50&#37; a 70&#37;&#46; Por outro lado&#44; o risco de morte associado &#224; cirurgia profil&#225;tica da aorta &#233; de 1&#8208;2&#37; e a sobrevida dos doentes submetidos a procedimento eletivo &#233; superior &#224; dos doentes tratados por cirurgia de emerg&#234;ncia&#44; aproximando&#8208;se da popula&#231;&#227;o geral&#46; Estes dados real&#231;am a import&#226;ncia da realiza&#231;&#227;o de cirurgia profil&#225;tica a&#243;rtica&#44; na presen&#231;a de dilata&#231;&#227;o da raiz da aorta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;68&#44;85&#8211;88</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cirurgia profil&#225;tica da aorta em indiv&#237;duos com SM foi introduzida em 1968 por Bentall e Bono e consiste na substitui&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; v&#225;lvula a&#243;rtica e aorta ascendente por uma pr&#243;tese combinada&#44; vascular e valvular mec&#226;nica&#44; procedendo&#8208;se &#224; reimplanta&#231;&#227;o das art&#233;rias coron&#225;rias na pr&#243;tese vascular&#46; A seguran&#231;a&#44; reprodutibilidade&#44; e durabilidade a longo prazo deste procedimento cir&#250;rgico est&#225; bem documentada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;89&#44;90</span></a>&#46; Posteriormente surgiu em 1979 o procedimento de remodela&#231;&#227;o por Yacoub e em 1988 o procedimento de reimplanta&#231;&#227;o por David&#44; estrat&#233;gia cir&#250;rgica conservadora consistindo na substitui&#231;&#227;o da raiz da aorta com preserva&#231;&#227;o da v&#225;lvula a&#243;rtica nativa&#46; Estudos recentes indicam que este procedimento cir&#250;rgico est&#225; associado a reduzido risco operat&#243;rio e de substitui&#231;&#227;o tardia da v&#225;lvula a&#243;rtica e a excelente sobrevida tardia&#44; quando realizado em v&#225;lvulas a&#243;rticas estruturalmente normais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">90&#8211;94</span></a>&#46; De acordo com as recomenda&#231;&#245;es mais recentes&#44; os doentes com SM&#44; que apresentam aneurisma da raiz da aorta&#44; com um di&#226;metro a&#243;rtico m&#225;ximo &#8805; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; devem ser submetidos &#224; cirurgia profil&#225;tica de reimplanta&#231;&#227;o de David ou alternativamente ao procedimento de Yacoub e caso estes n&#227;o sejam tecnicamente vi&#225;veis &#224; cirurgia de Bentall&#46; A cirurgia deve ser igualmente considerada nos doentes com di&#226;metro m&#225;ximo da aorta ascendente &#8805; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm e com algum dos seguintes fatores de risco&#58; hist&#243;ria familiar de disse&#231;&#227;o a&#243;rtica&#44; aumento da dimens&#227;o da aorta &#62; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#47;ano &#40;em medi&#231;&#245;es repetidas utilizando a mesma t&#233;cnica de imagem&#44; ao mesmo n&#237;vel da aorta e confirmadas por outra t&#233;cnica&#41;&#44; regurgita&#231;&#227;o a&#243;rtica ou mitral grave ou planeamento de gravidez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cirurgia convencional mant&#233;m&#8208;se como o tratamento de elei&#231;&#227;o em doentes com SM e patologia da aorta tor&#225;cica&#44; no entanto o desenvolvimento de t&#233;cnicas de repara&#231;&#227;o endovascular da aorta tor&#225;cica &#40;TEVAR&#41; permitiu uma abordagem menos invasiva&#46; Segundo um consenso europeu&#44; a TEVAR n&#227;o est&#225; recomendada como abordagem de primeira linha em doentes com doen&#231;as do tecido conjuntivo&#44; devendo ser utilizada apenas como procedimento de recurso ou ponte para uma cirurgia definitiva ou ap&#243;s uma repara&#231;&#227;o cir&#250;rgica a&#243;rtica pr&#233;via&#44; com implanta&#231;&#227;o da endopr&#243;tese sob o enxerto prost&#233;tico previamente colocado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; As &#250;ltimas <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> europeias do diagn&#243;stico e tratamento de doen&#231;as a&#243;rticas advogam que&#44; em doentes com SM&#44; a cirurgia deve ser preferida &#224; TEVAR&#44; com exce&#231;&#227;o de situa&#231;&#245;es de emerg&#234;ncia com o objetivo de estabiliza&#231;&#227;o inicial&#44; como ponte para posterior tratamento cir&#250;rgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Seguimento</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aos seis meses ap&#243;s o diagn&#243;stico da SM&#44; &#233; recomendada a realiza&#231;&#227;o de um ecocardiograma destinado a avaliar a taxa de dilata&#231;&#227;o da aorta&#46; Na presen&#231;a de um valor est&#225;vel do di&#226;metro da aorta aconselha&#8208;se controlo anual ecocardiogr&#225;fico&#46; Um n&#250;mero de exames mais frequente dever&#225; ser considerado se o di&#226;metro da aorta nos adultos for &#8805; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;menos bem definido nas crian&#231;as&#41;&#44; o di&#226;metro da aorta registar um r&#225;pido aumento &#40;&#8805; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm por ano&#41; ou ainda para melhor esclarecimento da fun&#231;&#227;o card&#237;aca ou valvular&#46; Indiv&#237;duos com idade inferior a 20 anos e achados sist&#233;micos sugestivos da SM&#44; mas sem envolvimento cardiovascular&#44; devem realizar anualmente um ecocardiograma face &#224; r&#225;pida evolu&#231;&#227;o do fen&#243;tipo&#46; Adultos com repetidas medi&#231;&#245;es normais da raiz da aorta podem ser seguidos ecocardiograficamente em intervalos de dois a tr&#234;s anos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os portadores de Marfan podem vir a desenvolver dilata&#231;&#227;o ou disse&#231;&#227;o da aorta em segmentos distantes da raiz da aorta&#46; A frequ&#234;ncia destas complica&#231;&#245;es&#44; em particular a n&#237;vel da descendente proximal e da abdominal&#44; parece estar a crescer&#44; em rela&#231;&#227;o com o aumento da sobrevida verificada pelo manejo eficaz da doen&#231;a da raiz da aorta&#46; Embora n&#227;o fa&#231;a parte das recomenda&#231;&#245;es&#44; poder&#225; ser uma op&#231;&#227;o a realiza&#231;&#227;o intermitente de estudos de imagem de forma a detetar atempadamente patologia da aorta distal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; O estudo imagiol&#243;gico peri&#243;dico de toda a aorta &#233; recomendado nos casos de dilata&#231;&#227;o ou disse&#231;&#227;o da aorta distal e ainda&#44; anualmente&#44; ap&#243;s cirurgia de repara&#231;&#227;o da raiz da aorta&#44; em particular se a dilata&#231;&#227;o &#233; rapidamente progressiva e&#47;ou a aorta tem dimens&#227;o &#62; 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Progn&#243;stico</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As complica&#231;&#245;es card&#237;acas da SM&#44; em particular a dilata&#231;&#227;o da aorta&#44; a disse&#231;&#227;o e o envolvimento patol&#243;gico das v&#225;lvulas a&#243;rtica e mitral&#44; conduzem a redu&#231;&#227;o significativa da esperan&#231;a de vida&#46; Este progn&#243;stico comprometido foi comprovado num estudo envolvendo 257 doentes com SM&#44; realizado antes de 1972&#44; em que a m&#233;dia de idade no momento da morte&#44; para os 72 indiv&#237;duos falecidos&#44; foi de 32 anos&#46; De entre as 56 mortes de causa conhecida&#44; 52 delas deveram&#8208;se a problemas cardiovasculares&#44; com a dilata&#231;&#227;o da aorta e suas complica&#231;&#245;es &#40;disse&#231;&#227;o a&#243;rtica e insufici&#234;ncia a&#243;rtica&#41; representando 80&#37; das causas de morte&#46; A insufici&#234;ncia card&#237;aca congestiva&#44; o enfarte agudo do mioc&#225;rdio e a endocardite infeciosa foram outras causas de morte card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;88&#44;97</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A expectativa de vida m&#233;dia dos doentes com SM aumentou significativamente com a introdu&#231;&#227;o da terap&#234;utica m&#233;dica beta&#8208;bloqueante e da repara&#231;&#227;o cir&#250;rgica eletiva da aorta&#44; subindo para mais de 72 anos&#44; de acordo com s&#233;ries recentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;61&#44;72&#44;98&#44;99</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclus&#227;o</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A SM trata&#8208;se de uma doen&#231;a gen&#233;tica rara&#44; mas com elevada morbilidade&#46; Os atuais recursos diagn&#243;sticos e terap&#234;uticos permitiram n&#227;o s&#243; a sua melhor compreens&#227;o patog&#233;nica&#44; mas sobretudo beneficiar de forma marcante o seu progn&#243;stico&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">&#9654; Sinal do punho e do polegar &#8211; 3 &#40;sinal do punho ou do polegar &#8211; 1&#41;&#9654; <span class="elsevierStyleItalic">Pectus carinatum</span> &#8211; 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pectus escavatum</span> ou assimetria do t&#243;rax &#8211; 1&#41;&#9654; Desvio em valgo do retrop&#233; &#8211; 2 &#40;p&#233;s planos &#8208;1&#41;&#9654; Pneumot&#243;rax &#8211; 2&#9654; Ectasia dural &#8211; 2&#9654; Protus&#227;o acetabular &#8211; 2&#9654; Redu&#231;&#227;o ratio segmento superior&#47;segmento inferior e aumento da altura&#47;comprimento dos bra&#231;os e escoliose n&#227;o severa &#8208;1&#9654; Escoliose ou cifose toracolombar &#8211; 1&#9654; Redu&#231;&#227;o da extens&#227;o do cotovelo &#8211; 1&#9654; Caracter&#237;sticas faciais &#40;3&#47;5&#41; &#8211; 1 &#40;dolicocefalia&#44; enoftalmia&#44; fissuras palpebrais inclinadas para baixo&#44; hipoplasia malar&#44; retrognatismo&#41;&#9654; Estrias da pele &#8211; 1&#9654; Miopia &#62; 3 dioptrias &#8211; 1&#9654; Prolapso da v&#225;lvula mitral &#40;todos os tipos&#41; &#8211; 1Total m&#225;ximo&#58; 20 pontos&#46; Score &#8805; 7 indica envolvimento sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo
ISSN: 08702551
Idioma original: Português
DOI:10.1016/j.repc.2019.09.008
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2022 Maro 727 115 842
2022 Fevereiro 485 117 602
2022 Janeiro 557 150 707
2021 Dezembro 599 96 695
2021 Novembro 944 161 1105
2021 Outubro 866 337 1203
2021 Setembro 695 147 842
2021 Agosto 539 144 683
2021 Julho 413 100 513
2021 Junho 412 110 522
2021 Maio 613 155 768
2021 Abril 1557 387 1944
2021 Maro 645 85 730
2021 Fevereiro 277 60 337
2021 Janeiro 221 62 283
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2020 Novembro 308 46 354
2020 Outubro 195 34 229
2020 Setembro 225 59 284
2020 Agosto 179 44 223
2020 Julho 263 92 355
2020 Junho 246 93 339
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