Comentário editorial
Ameaças à validade interna em estudos de desnervação simpática renal
Threats to internal validity in renal sympathetic denervation trials
Eduardo Infante de Oliveira
Serviço de Cardiologia, Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, Centro Académico Médico de Lisboa, Lisboa, Portugal
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Os primeiros ensaios relataram reduções de cerca de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg de pressão sistólica, em doentes com hipertensão arterial resistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. O efeito terapêutico pareceu tão amplo e evidente que a técnica foi rapidamente adotada em muitas áreas geográficas. Mais de 50 sistemas de desnervação simpática renal foram desenvolvidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Registos nacionais e internacionais confirmaram a importante descida dos valores tensionais. Contudo, surpreendentemente, o estudo <span class="elsevierStyleItalic">Symplicity</span> HTN‐3 não demonstrou um efeito significativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Este foi o maior estudo aleatorizado e o primeiro com ocultação e intervenção placebo no grupo controlo. Assistimos a uma interessante troca de argumentos. Questões étnicas, técnicas e de regime farmacológico concomitante foram apontadas, mas raramente foram discutidas as questões essenciais quanto ao desenho experimental dos estudos prévios e às ameaças à sua validade.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente número da revista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, são apresentados os resultados de um registo composto por 31 doentes com hipertensão arterial sistémica resistente, submetidos a desnervação simpática renal percutânea. A população foi selecionada segundo critérios que estão de acordo com os mais relevantes ensaios clínicos desta área de intervenção<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,2,4</span></a>. Os resultados a um ano focam‐se na resposta hemodinâmica e em parâmetros de avaliação da função renal. Os autores reportam uma descida significativa da pressão arterial, na avaliação em consulta e na medição ambulatória de 24 horas. O aspeto diferenciador deste estudo é a redução significativa da relação albumina/creatinina na urina de 25,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/g (IQR 8,7‐382,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/g) para 15,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/g (IQR 4,4‐55,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/g), p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,009 do subgrupo de doentes com redução significativa da pressão arterial, os respondedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Este achado é de particular importância, pois, à primeira vista, constitui um argumento a favor da efetividade da terapia em questão. Permite elaborar uma relação causal em cadeia entre a desnervação, a descida da pressão arterial e a reversão ou melhoria da lesão de órgão‐alvo. Num contexto científico de ceticismo quanto ao papel terapêutico da desnervação simpática renal, este resultado poderá surgir como um potencial sinal favorável, a partir da avaliação de um parâmetro objetivo, independente do investigador e não influenciável por efeito placebo. A albuminúria constitui um marcador independente de risco renal e cardiovascular, sugerindo um potencial benefício da desnervação simpática renal além da redução da pressão. Este achado não é inédito, existindo previamente na literatura relato da redução da albuminúria após desnervação simpática renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Este efeito parece estar dependente da redução da pressão arterial, pois numa série de 54 doentes com descida modesta da pressão arterial, após desnervação simpática renal, não se observou uma redução significativa na albuminúria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Achado congruente com o reportado no subgrupo de não respondedores do artigo comentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contudo, será importante referir a principal limitação do registo apresentado. Dos 65 doentes incluídos entre julho de 2011 e abril de 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, apenas 31 completaram o processo de avaliação. Isto apesar de terem decorrido mais de 12 meses de seguimento para todos os doentes no momento de submissão do artigo. A razão pela qual mais de metade dos doentes não completaram o protocolo de seguimento não é especificada pelos autores. Este facto pode condicionar a interpretação dos resultados. Os 31 doentes que completaram o protocolo poderão corresponder a um grupo preferencialmente cumpridor do plano de seguimento e da terapia farmacológica. A descida dos valores tensionais e a descida da albuminúria poderiam ocorrer nesta população, independentemente da intervenção percutânea. Um grupo particularmente motivado para a correção do estilo de vida, para a adesão terapêutica e com acesso adicional a um plano de consultas em clínica de hipertensão poderá só por si justificar os resultados. Ou seja, os autores descrevem um benefício que, pelas características do registo e natureza do seguimento, não pode ser interpretado exclusivamente como uma resposta biológica à desnervação renal. Este fenómeno constitui uma importante ameaça à validade interna do estudo e está descrito na literatura como mortalidade diferencial ou mortalidade experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> – perda de sujeitos, não necessariamente por morte literal, entre o pré e o pós‐teste. Os sujeitos que permanecem estão mais motivados e são mais cumpridores. Outras ameaças à validade interna são comuns à quase totalidade dos estudos clínicos da desnervação simpática renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A investigação do efeito da desnervação simpática renal no tratamento da hipertensão arterial resistente constitui um interessante caso de estudo quanto ao desenho experimental e às ameaças de validade interna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Grande parte dos estudos são abertos e não incluem um grupo controlo. A seleção dos doentes é fundamentalmente baseada na medição da pressão arterial, acima de um determinado limite. Devido à natural variabilidade da pressão arterial, este método tende a selecionar indivíduos que num dado momento apresentam valores superiores à sua média de longo prazo. Subsequentemente, no decurso do ensaio, os valores observados irão naturalmente aproximar‐se da média de longo prazo de cada indivíduo. Este efeito denomina‐se regressão para a média<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Indivíduos selecionados por características extremas tendem naturalmente a regredir para a média, independentemente da ação terapêutica. Ao longo do ensaio, surge outra ameaça à validade interna que se prende com a metodologia da medição da pressão arterial. Após a instituição de uma terapia hipotensora os profissionais de saúde tendem, na prática clínica, a interpretar como incorretas as medições que não apontam para a descida dos valores tensionais. A sua atitude mais frequente será a repetição da medição e não o registo do valor obtido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Os valores mais baixos são interpretados como corretos e os mais elevados como resultado de efeito de bata branca ou puro erro de medição, particularmente quando à convicção de que a terapia é eficaz. Se em contexto de registo ou ensaio clínico aberto não são obrigatórios os registos de todas as medições efetuadas, poderá ocorrer uma subestimação não representativa da pressão arterial após a instituição da terapia. Este fenómeno é designado por tratamento assimétrico dos dados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e constitui uma importante ameaça à validade interna em ensaios de hipertensão, contornada com a instituição de protocolos rigorosos de registo, utilização de esfigmomanómetros digitais que reportam todas as medições efetuadas em cada doente e/ou utilização de registo ambulatório. Outra importante ameaça prende‐se com a possibilidade de uma verdadeira descida dos valores de pressão arterial, mas não atribuível à nova terapia em estudo. Ou seja, a redução da pressão arterial deve‐se a fatores confundentes e não a um efeito biológico decorrente da terapia. Esta redução poderá resultar de uma forte convicção no efeito benéfico da nova terapia, efeito placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Poderá resultar ainda de um efeito psíquico com aumento da motivação, adesão à terapêutica médica e correção do estilo de vida após inclusão num programa de tratamento inovador, com acesso a um maior número de consultas e maior e melhor vigilância. A simples consciência da observação melhora o desempenho – efeito de Hawthorne<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numa meta‐análise recente, Howard et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> quantificaram elegantemente várias das ameaças à validade interna dos estudos de desnervação renal – regressão à média, tratamento assimétrico de dados e redução da pressão por efeitos confundentes. O efeito de regressão à média foi não significativo. Contudo, dos três elementos analisados, este é o único que pode ser superado pela inclusão de um grupo de controlo aleatorizado num estudo aberto. Os restantes dois elementos resultam num efeito médio estimado em 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg e só poderão ser mitigados com ocultação e realização de procedimento placebo no grupo controlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Como exemplo, os autores mencionam uma descida mais acentuada da pressão arterial medida em consulta relativamente à pressão arterial medida em ambulatório, apenas nos estudos abertos. Este fenómeno é também identificável em ensaios abertos que testam fármacos hipotensores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Contrariamente, em estudos cegos esta diferença não ocorre, inclusive nos ensaios em que se verificou um efeito benéfico da terapêutica farmacológica testada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concluindo, registos e ensaios clínicos abertos, rigorosos e corretamente executados não são suficientes para superar as mais importantes ameaças à validade interna de estudos que testam novas terapias para o tratamento da hipertensão arterial. A melhoria de marcadores de lesão de órgão‐alvo em doentes que apresentaram redução da pressão arterial apenas aumenta a probabilidade desta redução ser real, não resultante de regressão à média ou de tratamento assimétrico dos dados. Contudo, não garante que seja um efeito biológico da terapia inovadora e a variação observada poderá resultar de efeitos confundentes.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflito de interesses</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor declara não haver conflito de interesses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Catheter‐based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof‐of‐principle cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "H. 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|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 7 | 5 | 12 |
| 2024 Outubro | 39 | 38 | 77 |
| 2024 Setembro | 35 | 26 | 61 |
| 2024 Agosto | 47 | 23 | 70 |
| 2024 Julho | 42 | 26 | 68 |
| 2024 Junho | 36 | 18 | 54 |
| 2024 Maio | 48 | 19 | 67 |
| 2024 Abril | 43 | 29 | 72 |
| 2024 Maro | 30 | 25 | 55 |
| 2024 Fevereiro | 35 | 30 | 65 |
| 2024 Janeiro | 21 | 31 | 52 |
| 2023 Dezembro | 30 | 20 | 50 |
| 2023 Novembro | 24 | 17 | 41 |
| 2023 Outubro | 20 | 14 | 34 |
| 2023 Setembro | 20 | 19 | 39 |
| 2023 Agosto | 17 | 17 | 34 |
| 2023 Julho | 13 | 8 | 21 |
| 2023 Junho | 27 | 8 | 35 |
| 2023 Maio | 30 | 23 | 53 |
| 2023 Abril | 26 | 5 | 31 |
| 2023 Maro | 39 | 19 | 58 |
| 2023 Fevereiro | 30 | 16 | 46 |
| 2023 Janeiro | 19 | 10 | 29 |
| 2022 Dezembro | 32 | 23 | 55 |
| 2022 Novembro | 56 | 17 | 73 |
| 2022 Outubro | 35 | 23 | 58 |
| 2022 Setembro | 20 | 37 | 57 |
| 2022 Agosto | 46 | 28 | 74 |
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| 2022 Junho | 36 | 21 | 57 |
| 2022 Maio | 54 | 37 | 91 |
| 2022 Abril | 34 | 31 | 65 |
| 2022 Maro | 43 | 39 | 82 |
| 2022 Fevereiro | 37 | 33 | 70 |
| 2022 Janeiro | 29 | 24 | 53 |
| 2021 Dezembro | 28 | 24 | 52 |
| 2021 Novembro | 32 | 36 | 68 |
| 2021 Outubro | 45 | 46 | 91 |
| 2021 Setembro | 31 | 40 | 71 |
| 2021 Agosto | 29 | 38 | 67 |
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| 2021 Junho | 39 | 26 | 65 |
| 2021 Maio | 52 | 39 | 91 |
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| 2021 Fevereiro | 88 | 24 | 112 |
| 2021 Janeiro | 62 | 19 | 81 |
| 2020 Dezembro | 44 | 15 | 59 |
| 2020 Novembro | 48 | 12 | 60 |
| 2020 Outubro | 26 | 23 | 49 |
| 2020 Setembro | 43 | 10 | 53 |
| 2020 Agosto | 16 | 6 | 22 |
| 2020 Julho | 51 | 18 | 69 |
| 2020 Junho | 40 | 7 | 47 |
| 2020 Maio | 36 | 9 | 45 |
| 2020 Abril | 40 | 18 | 58 |
| 2020 Maro | 37 | 7 | 44 |
| 2020 Fevereiro | 96 | 70 | 166 |
| 2020 Janeiro | 26 | 8 | 34 |
| 2019 Dezembro | 16 | 5 | 21 |
| 2019 Novembro | 27 | 12 | 39 |
| 2019 Outubro | 30 | 6 | 36 |
| 2019 Setembro | 19 | 8 | 27 |
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| 2018 Dezembro | 62 | 12 | 74 |
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| 2018 Agosto | 45 | 8 | 53 |
| 2018 Julho | 36 | 9 | 45 |
| 2018 Junho | 41 | 7 | 48 |
| 2018 Maio | 73 | 13 | 86 |
| 2018 Abril | 85 | 8 | 93 |
| 2018 Maro | 122 | 9 | 131 |
| 2018 Fevereiro | 51 | 6 | 57 |
| 2018 Janeiro | 147 | 9 | 156 |
| 2017 Dezembro | 188 | 17 | 205 |
| 2017 Novembro | 74 | 21 | 95 |
| 2017 Outubro | 41 | 12 | 53 |
| 2017 Setembro | 49 | 14 | 63 |
| 2017 Agosto | 46 | 15 | 61 |
| 2017 Julho | 50 | 16 | 66 |
| 2017 Junho | 104 | 38 | 142 |
| 2017 Maio | 47 | 27 | 74 |
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