Comentário editorial
Diabetes, hipoxia e doenças cardiovasculares: do mecanismo molecular ao tratamento
Diabetes, hypoxia and cardiovascular disease: From molecular mechanism to treatment
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Os dados mais recentes da <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span> mostram que a taxa de mortalidade relacionada com DC, em diabéticos com mais de 65 anos, é de 68%. Aproximadamente 50% dos adultos com diabetes desenvolvem uma DC fatal, o que implica que um doente diabético terá um risco duas vezes superior de desenvolver DC. Em alguns casos esta probabilidade poderá ser ascender até quatro vezes. A elevada mortalidade causada pela diabetes é ainda mais surpreendente se considerarmos que, atualmente, é possível controlar, de forma rigorosa, os níveis de glicose nestes doentes. Neste contexto, é imperativo concentrar esforços em investigação dirigida ao estudo dos mecanismos biológicos associados a DC em doentes diabéticos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um dos estímulos que desencadeia a formação de novos vasos nos diversos órgãos e tecidos é a hipoxia, um mecanismo que se reveste de particular importância em doentes que desenvolvem isquemia do miocárdio no contexto das DC. Este estímulo deve‐se, em parte, à ativação do fator de transcrição <span class="elsevierStyleItalic">Hypoxia Inducible Factor 1 alpha</span> (HIF1A)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. A forma mais conhecida de controlo da neovascularização pelo HIF1A tem origem no controlo da transcrição do <span class="elsevierStyleItalic">vascular endothelial growth factor</span> (VEGF) pelo HIF1A, um fator de crescimento fundamental na formação de novos vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No contexto da diabetes, a modificação de proteínas por açúcares, devido à elevada concentração intracelular de glicose, leva à formação de <span class="elsevierStyleItalic">Advanced Glycation End Products</span> (AGE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> que, no caso do HIF1A, podem inibir o seu funcionamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. O processo de formação de AGE, designado de glicação, acontece quando a glicose, ou outros açúcares, reagem com os grupos amina de certos aminoácidos para formar uma base de Schiff e um produto de Amadori<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. A glicação é uma reação química similar à glicosilação, mas que não necessita de enzimas, não havendo por isso uma regulação celular da sua formação. As proteínas, uma vez glicadas, têm tendência a perder a sua conformação original e, consequentemente, a perder também a sua função, tornando a glicação tóxica para a célula. Por sua vez, o metilglioxal (MGO) é um subproduto da glicose que tem uma reatividade cerca de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 vezes superior à glicose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> e que está presente em maiores concentrações em doentes com diabetes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Neste contexto, vários estudos descrevem diferentes mecanismos relacionados com a modificação por MGO como sendo responsáveis pela inibição da ação do HIF1A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. No entanto, é provável que a destabilização do HIF1A na diabetes envolva a modificação direta do fator de transcrição pela glicose ou pelo MGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. De facto, sabe‐se que a glicação do HIF1A altera a sua conformação, desencadeando a eliminação deste fator de transcrição pelo sistema proteolítico das células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Em consonância com estes dados, tem sido consistentemente observada uma diminuição dos níveis de HIF1A em tecidos hipóxicos de doentes diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Ramalho et al. mostram agora que este mecanismo também ocorre em linhas celulares de músculo cardíaco (HL‐1) e que o efeito é mais pronunciado na presença maiores concentrações, ou de tempos de incubação mais longos, com MGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Apesar de alguns estudos anteriores terem mostrado que a glicação do HIF1A desencadeia a ubiquitinação e posterior degradação pelo proteossoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, Ramalho et al. mostram agora que, pelo menos em células de músculo cardíaco em cultura, a inibição do proteossoma não é suficiente para estabilizar o HIF1A na presença de MGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Esta é uma observação importante já que existem evidências de que o HIF1A pode ser degradado de forma independente do proteossoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. De facto, o HIF1A pode ser degradado por um mecanismo dependente do lisossoma e designado de autofagia mediada por chaperones (AMC, ou CMA em inglês) e que parece adquirir particular relevância em condições de hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A estabilização do HIF1A em modelos de cicatrização de ratinhos diabéticos já foi utilizada com algum sucesso usando inibidores das prolilhidroxilases (PHD), como a dimethiloxaliglicina e o quelante de ferro DFO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Estes compostos impedem a hidroxilação do HIF1A pelas PHD e, por isso, a sua degradação pelo proteossoma. No entanto, o mecanismo canónico de degradação do HIF1A não funciona durante a hipoxia, já que as PHD usam oxigénio na reação de hidroxilação. Neste contexto, os resultados que os autores agora publicam parecem apontar para a AMC como um mecanismo passível de ser manipulado para resgatar de forma mais eficiente a atividade do HIF1A na diabetes. No futuro, será importante avaliar o papel da AMC na degradação do HIF1A em hiperglicemia, tanto em culturas celulares como em modelos animais de diabetes. Alguns compostos que inibem vias degradativas dependentes do lisossoma, como a AMC, são bem conhecidos e compostos adicionais têm vindo a ser desenvolvidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Um dos compostos mais conhecidos é a hydroxicloroquina, um fármaco que é utilizado rotineiramente no tratamento da malária. Tendo em consideração este novo conjunto de evidências, é provável que o lisossoma se torne um alvo relevante e atrativo para futuros estudos que tentem prevenir a degradação do HIF1A e promover a revascularização após um evento isquémico, em particular em diabéticos que desenvolvem DC.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflito de interesses</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram não haver conflito de interesses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diabetes mellitus and ischemic diseases: molecular mechanisms of vascular repair dysfunction" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "K.Y. 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|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 23 | 4 | 27 |
| 2024 Outubro | 154 | 37 | 191 |
| 2024 Setembro | 178 | 23 | 201 |
| 2024 Agosto | 108 | 28 | 136 |
| 2024 Julho | 117 | 25 | 142 |
| 2024 Junho | 122 | 29 | 151 |
| 2024 Maio | 94 | 20 | 114 |
| 2024 Abril | 99 | 26 | 125 |
| 2024 Maro | 106 | 31 | 137 |
| 2024 Fevereiro | 88 | 30 | 118 |
| 2024 Janeiro | 58 | 36 | 94 |
| 2023 Dezembro | 58 | 20 | 78 |
| 2023 Novembro | 96 | 20 | 116 |
| 2023 Outubro | 84 | 14 | 98 |
| 2023 Setembro | 83 | 27 | 110 |
| 2023 Agosto | 60 | 11 | 71 |
| 2023 Julho | 88 | 7 | 95 |
| 2023 Junho | 129 | 13 | 142 |
| 2023 Maio | 127 | 23 | 150 |
| 2023 Abril | 63 | 4 | 67 |
| 2023 Maro | 90 | 16 | 106 |
| 2023 Fevereiro | 77 | 20 | 97 |
| 2023 Janeiro | 58 | 9 | 67 |
| 2022 Dezembro | 51 | 14 | 65 |
| 2022 Novembro | 89 | 35 | 124 |
| 2022 Outubro | 63 | 13 | 76 |
| 2022 Setembro | 68 | 28 | 96 |
| 2022 Agosto | 61 | 21 | 82 |
| 2022 Julho | 66 | 31 | 97 |
| 2022 Junho | 40 | 26 | 66 |
| 2022 Maio | 61 | 47 | 108 |
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| 2022 Maro | 78 | 37 | 115 |
| 2022 Fevereiro | 50 | 25 | 75 |
| 2022 Janeiro | 107 | 26 | 133 |
| 2021 Dezembro | 57 | 22 | 79 |
| 2021 Novembro | 72 | 47 | 119 |
| 2021 Outubro | 78 | 44 | 122 |
| 2021 Setembro | 84 | 19 | 103 |
| 2021 Agosto | 83 | 36 | 119 |
| 2021 Julho | 60 | 22 | 82 |
| 2021 Junho | 86 | 30 | 116 |
| 2021 Maio | 64 | 41 | 105 |
| 2021 Abril | 160 | 34 | 194 |
| 2021 Maro | 109 | 31 | 140 |
| 2021 Fevereiro | 121 | 28 | 149 |
| 2021 Janeiro | 112 | 20 | 132 |
| 2020 Dezembro | 79 | 9 | 88 |
| 2020 Novembro | 100 | 14 | 114 |
| 2020 Outubro | 103 | 20 | 123 |
| 2020 Setembro | 73 | 16 | 89 |
| 2020 Agosto | 49 | 9 | 58 |
| 2020 Julho | 74 | 14 | 88 |
| 2020 Junho | 98 | 18 | 116 |
| 2020 Maio | 67 | 14 | 81 |
| 2020 Abril | 94 | 16 | 110 |
| 2020 Maro | 87 | 13 | 100 |
| 2020 Fevereiro | 122 | 26 | 148 |
| 2020 Janeiro | 56 | 9 | 65 |
| 2019 Dezembro | 54 | 6 | 60 |
| 2019 Novembro | 61 | 16 | 77 |
| 2019 Outubro | 70 | 9 | 79 |
| 2019 Setembro | 98 | 10 | 108 |
| 2019 Agosto | 32 | 9 | 41 |
| 2019 Julho | 41 | 10 | 51 |
| 2019 Junho | 39 | 16 | 55 |
| 2019 Maio | 42 | 20 | 62 |
| 2019 Abril | 36 | 8 | 44 |
| 2019 Maro | 52 | 12 | 64 |
| 2019 Fevereiro | 69 | 9 | 78 |
| 2019 Janeiro | 37 | 9 | 46 |
| 2018 Dezembro | 40 | 11 | 51 |
| 2018 Novembro | 95 | 8 | 103 |
| 2018 Outubro | 141 | 27 | 168 |
| 2018 Setembro | 53 | 11 | 64 |
| 2018 Agosto | 55 | 10 | 65 |
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| 2018 Maro | 72 | 10 | 82 |
| 2018 Fevereiro | 33 | 3 | 36 |
| 2018 Janeiro | 48 | 13 | 61 |
| 2017 Dezembro | 54 | 7 | 61 |
| 2017 Novembro | 41 | 18 | 59 |
| 2017 Outubro | 49 | 12 | 61 |
| 2017 Setembro | 52 | 9 | 61 |
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| 2017 Junho | 91 | 36 | 127 |
| 2017 Maio | 66 | 37 | 103 |
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