Estatinas e stresse oxidativo na insuficiência cardíaca crónica

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ADP – difosfato de adenosina; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; FPF – farnesilpirofosfato; GGPF – geranilgeranilpirofosfato; GTP – trifosfato de guanosina; HMG‐CoA – hidroximetilglutaril Coenzima A; Nox – NADPH oxídase; O2 – oxigénio; O2•− – superóxido; PKC – cínase C de proteínas." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoA prevalência de insuficiência cardíaca (IC) tende a aumentar no mundo ocidental em cerca de 46% até 2030<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">1</a> e a sua taxa de mortalidade mantém‐se em redor dos 50% aos cinco anos após o diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">2</a>. Impõe‐se, portanto, a exploração das principais vias fisiopatológicas e rediscussão da terapêutica.A IC é definida como uma síndrome clínica complexa, resultante de alterações estruturais ou funcionais que modificam a capacidade de enchimento ou de ejeção ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">3</a>, e na qual há evidência de desequilíbrios no estado redox e na produção de monóxido de azoto (NO) e que a terapêutica com benefício clínico tende a restabelecer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">4</a>.Em Portugal, as estatinas, inibidores da redutase da hidroximetilglutaril‐Coenzima A (HMG‐CoA) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>), correspondem a 90% do consumo de antidislipidémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">5</a>, desconhecendo‐se, todavia, a prescrição na IC. Apesar de vários estudos observacionais sugerirem um possível benefício na mortalidade e morbilidade associadas à IC, em parte atribuído à sua ação antioxidante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">6–8</a>, e de a doença coronária (DC) ser responsável por aproximadamente 2/3 dos casos de IC sistólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">3</a> em que está bem estabelecida a importância desta terapêutica, a prescrição de estatinas na IC por si só tem sido colocada em causa pelos resultados obtidos em ensaios clínicos aleatorizados. O uso destes fármacos tem sido também limitado pela caquexia cardíaca e pelo efeito paradoxal de concentrações séricas baixas de colesterol se associarem a pior prognóstico na IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">9</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>O principal mecanismo de ação das estatinas resulta da inibição da redutase da HMG‐CoA, a enzima limitante da síntese de colesterol. O bloqueio desta enzima interfere com a síntese do mevalonato e de intermediários isoprenoides, nomeadamente, o farnesilpirofosfato (FPF) e o geranilgeranilpirofosfato (GGPF), produtos responsáveis pela isoprenilação de uma grande variedade de proteínas entre as quais as pequenas proteínas associadas ao trifosfato de guanosina (GTP) como a Ras, Rho e Rac (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). A isoprenilação destas moléculas é fundamental para a formação de ligações covalentes, definição da localização subcelular e translocação intracelular de proteínas associadas à membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a>. É possível que a inibição da síntese dos intermediários isoprenóides seja responsável por vários dos efeitos pleiotrópicos das estatinas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a>, tais como as ações antioxidantes e anti‐inflamatórias.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Esta revisão tem como principal objetivo analisar o papel do stresse oxidativo na IC e os mecanismos moleculares inerentes às propriedades antioxidantes das estatinas. Pretende ainda reunir a evidência científica relativa à sua utilização como terapêutica específica da IC.Insuficiência cardíaca e stresse oxidativoNos últimos anos, vários estudos experimentais e clínicos evidenciaram a importância do stresse oxidativo na patogénese da IC. O stresse oxidativo é definido como um desequilíbrio entre a formação de espécies reativas de oxigénio (ROS) e a sua eliminação por defesas antioxidantes, com prevalência de um estado pró‐oxidante que pode danificar macromoléculas orgânicas e desregular a sinalização redox celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">12</a>. A família das ROS inclui os radicais livres, como o superóxido (O2•−) e o radical hidroxilo (HO•), e as espécies oxidantes não radicais, como o peróxido de hidrogénio (H2O2) e o ácido hipocloroso (HClO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>.Os cardiomiócitos, as células endoteliais e os neutrófilos produzem ROS no coração<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">14</a>. As principais fontes enzimáticas de ROS nestas células incluem as oxídases mitocondriais, as NADPH oxídases (Nox), a xantina oxídase (XO), a sintetase endotelial do NO (eNOS), as monoaminoxídases (MAO) e a mieloperoxídase (MPO)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">14–16</a>.As mitocôndrias são fontes primárias de ROS. Cerca de 90% do oxigénio (O2) é utilizado pelas oxídases mitocondriais para a produção de trifosfato de adenosina num processo acoplado à redução de O2 a água. Cerca de 1‐4% do oxigénio usado nestas reações é convertido em O2•− e H2O2, que podem ser prejudiciais para a função mitocondrial se não forem adequadamente neutralizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>. Os cardiomiócitos possuem a maior densidade de mitocôndrias do organismo, de modo a assegurar as necessidades energéticas. As mitocôndrias cardíacas provenientes de animais com IC produzem mais O2•− do que as mitocôndrias normais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">14</a>.As Nox são complexos enzimáticos que catalisam a redução do O2, usando a forma reduzida do dinucleotídeo fosfatado de nicotinamida e adenina (NADPH) como dador de eletrões. Neste processo são produzidas ROS, como o O2•− e o H2O2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">17</a>. Estas enzimas foram inicialmente caracterizadas nos neutrófilos. A estrutura das Nox nestas células inclui um complexo membranar formado pela subunidade catalítica gp91phox e por uma subunidade p22phox, as proteínas citoplasmáticas p47phox, p67phox e p40phox, e a Rac, uma proteína G de baixo peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">17,18</a>. Foram já identificados vários homólogos da subunidade gp91phox, agora designada por Nox2. As Nox possuem assim sete isoformas, as Nox1‐5 e as oxídases duais, a Duox1 e Duox2, que diferem na expressão, composição molecular, localização subcelular e distribuição tecidual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">17,19</a>. As Nox1‐3 requerem a translocação de subunidades citosólicas e a sua associação ao complexo membranar para a produção de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">17</a>. Já a Nox4 encontra‐se ativa constitutivamente e a Nox5 permanece num estado latente até que ocorra a estimulação pelo cálcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">11,17</a>. As Nox mais importantes no contexto da patologia cardiovascular são a Nox1, Nox2, Nox4 e Nox5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">20</a>. É de salientar que a atividade da Nox1 e da Nox2 pode ser estimulada pela angiotensina II, hormonas de crescimento e citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">11,17</a>. Quanto à distribuição, sabe‐se que as células endoteliais expressam Nox2, Nox4 e Nox5, enquanto as células musculares lisas vasculares expressam a Nox1, Nox4 e Nox5. Por sua vez, os fagócitos possuem sobretudo a Nox2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a>. Os cardiomiócitos expressam principalmente as Nox2 e Nox4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">19</a>. A família das Nox tem sido implicada na patogénese da IC por sobrecarga de pressão, na IC induzida pela doxorrubicina e nas cardiomiopatias isquémica e diabética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">19</a>.A eNOS sintetiza NO e citrulina a partir do O2 e da L‐arginina. No entanto, em condições de stresse oxidativo ou de diminuição da disponibilidade do substrato (L‐arginina) ou do cofator (tetra‐hidrobiopterina, BH4), a eNOS pode ficar estruturalmente instável (desacoplada), passando a produzir O2•− em vez de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">21</a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>). No coração, a eNOS é expressa em células endoteliais e cardiomiócitos. O desacoplamento da eNOS parece contribuir para a disfunção endotelial na IC diastólica de etiologia hipertensiva e para a hipertrofia ventricular em resposta à sobrecarga de pressão<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">14,22</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>A XO participa no metabolismo das purinas, catalisando a conversão da hipoxantina em xantina e desta em ácido úrico. Nestas reações, a XO utiliza o O2 como dador de eletrões originando O2•− e H2O2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>. O aumento da expressão e atividade da XO foi já descrito na IC. Por outro lado, o tratamento com alopurinol, um inibidor da XO, aumentou a contractilidade cardíaca em animais com IC e reduziu a remodelação cardíaca adversa num modelo experimental de enfarte do miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">14</a>.As MAO catalisam a degradação oxidativa de neurotransmissores, como a noradrenalina, a adrenalina e a dopamina, num processo que origina H2O2. Quando o coração está sujeito a stresse neuro‐hormonal e/ou hemodinâmico crónico, a elevada quantidade de monoaminas circulantes ou teciduais pode contribuir para o aumento da produção de H2O2 dependente das MAO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">15</a>, com contribuições relevantes de cada isoforma. A MAO‐A poderá estabelecer uma ponte com o sistema renina‐angiotensina na fisiopatologia da cardiomiopatia diabética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">23</a>, com evidência de necrose de cardiomiócitos quando sobre‐expressa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">24</a>, enquanto a MAO‐B será preponderante em condições de sobrecarga hemodinâmica crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">25</a>.A MPO é uma enzima secretada por neutrófilos ativados e monócitos em condições inflamatórias, e utiliza o H2O2 para produzir várias espécies oxidantes (e.g. HClO, cloraminas, dióxidos de azoto) que podem causar lesões no coração e vasos sanguíneos e contribuir para a disfunção endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>. Em doentes com IC crónica verificou‐se o aumento da concentração plasmática da MPO em relação aos indivíduos controlo e a elevação da atividade desta enzima na IC crónica grave, comparativamente com o observado na IC ligeira a moderada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">16,26</a>.O stresse oxidativo pode resultar não só do aumento da síntese de ROS, mas também da disfunção das defesas antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>. As principais enzimas antioxidantes são a superóxido dismutase (SOD), a catálase e a glutationa peroxídase (GPx)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>. A conversão do O2•− em H2O2 é catalisada pelas isoformas da SOD presentes no citoplasma e organelos (Cu,Zn‐SOD ou SOD‐1), nas mitocôndrias (MnSOD ou SOD‐2) ou no meio extracelular (EC‐SOD ou SOD‐3). O H2O2 pode depois ser convertido em H2O e O2 pela catálase presente nos peroxissomas ou pelas GPx presentes no citoplasma e mitocôndrias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>. Existem ainda outras enzimas antioxidantes como, por exemplo, a glutationa redútase, a glutationa‐S‐transférase, as peroxirredoxinas e o sistema das tiorredoxinas. Estas últimas regulam o estado tiol/dissulfureto das proteínas, influenciando a sua estrutura e função. Adicionalmente, a tiorredoxina‐1 pode ligar‐se diretamente a ROS e metabolizá‐las<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">27</a>. A heme oxigenase 1 (HO‐1) é também uma enzima com ação antioxidante. Como a formação de ROS pode ser catalisada pelo excesso de heme, a degradação deste composto pela HO‐1 atenua o stresse oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">28</a>. O nosso organismo possui ainda defesas antioxidantes não enzimáticas, como a glutationa (GSH), as vitaminas C e E, os carotenoides, o ácido úrico, a bilirrubina e a albumina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>. A lipoproteína de elevada densidade (HDL) é outro exemplo de molécula antioxidante. Na HDL funcional há várias proteínas e enzimas com ação antioxidante e anti‐inflamatória, destacando‐se a enzima paraoxonase‐1 (PON‐1) que parece estar envolvida no seu efeito inibitório da oxidação das lipoproteínas de baixa densidade (LDL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">29</a>.Apesar da diminuição das enzimas antioxidantes ter sido evidenciada em modelos animais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">30</a>, em doentes com IC verificam‐se resultados contraditórios, estando descritos o aumento, a diminuição ou a ausência de alterações na atividade de enzimas antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">31–33</a>. Tem sido também observada a redução da vitamina C e de carotenoides sistémicos em doentes com IC crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">34</a>.As ROS podem interferir em vários processos que afetam a função e estrutura cardíacas, contribuindo para a génese e progressão da IC:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•ROS e contractilidade cardíaca</li></ul>No coração, as ROS podem alterar a função de vários canais iónicos (canais de cálcio de tipo L, de sódio e de potássio) e inibir a atividade da bomba membranar de cálcio do retículo sarcoplasmático (Ca2+ ATPase SERCA2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>. Podem ainda induzir modificações de proteínas importantes para a contractilidade cardíaca. A fosforilação da troponina T por cínases ativadas por ROS pode contribuir para a redução da contractilidade cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•ROS, hipertrofia cardíaca e fibrose</li></ul>As ROS estimulam várias enzimas da família das cínases de proteínas ativadas por mitogénios (MAPK), tais como as cínases reguladas por sinais extracelulares (ERK 1/2) e a cínase reguladora da sinalização apoptótica, de tipo 1 (ASK‐1), contribuindo para o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>. A ativação de fatores de transcrição como o fator nuclear‐κB (NF‐κB) e a proteína ativadora 1 (AP‐1) está também envolvida na hipertrofia cardíaca induzida pelas ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>. As ROS podem ainda estimular a proliferação de fibroblastos cardíacos e ativar metaloproteases da matriz extracelular (MMP), com consequente remodelação da matriz extracelular. Estas alterações são importantes determinantes da remodelação miocárdica adversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">14</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•ROS e apoptose dos cardiomiócitos</li></ul>As ROS podem contribuir para a apoptose dos cardiomiócitos por vários mecanismos, incluindo genotoxicidade direta, ativação da cínase ASK‐1 em resposta ao fator de necrose tumoral‐α (TNF‐α) e estimulação de cínases indutoras do mecanismo de morte mitocondrial, em resposta à ativação de recetores adrenérgicos β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>. É de salientar que a indução de hipertrofia ou apoptose nos cardiomiócitos depende da concentração de ROS. Assim, concentrações relativamente baixas de H2O2 induzem a síntese proteica, enquanto concentrações mais elevadas são responsáveis pela indução de apoptose nos cardiomiócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•ROS e disfunção mitocondrial</li></ul>As mitocôndrias são importantes fontes de ROS no coração, mas podem também ser alvo dos seus efeitos tóxicos. As ROS podem danificar o ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial, com consequente diminuição de transcritos e da síntese proteica. Estes efeitos contribuem para o declínio da função mitocondrial, perturbação do metabolismo energético cardíaco e morte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">14</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•ROS e cardiomiopatia isquémica</li></ul>As ROS podem contribuir para a génese e progressão da DC. As ROS produzidas na parede vascular estão envolvidas na formação do LDL oxidado (oxLDL) que desempenha um papel fundamental na patogénese da aterosclerose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>. A ativação de MMP pelas ROS pode também contribuir para a instabilidade e rutura da placa de ateroma nas artérias coronárias e consequente trombose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>. As ROS participam ainda na lesão de reperfusão e necrose tecidual, causadas pelo enfarte do miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">35</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Interação entre ROS e espécies reativas de azoto (RNS)</li></ul>A interação das ROS com o NO pode influenciar a função cardíaca. Sabe‐se que o NO medeia a S‐nitrosilação de proteínas em resíduos específicos de cisteína e que este processo afeta o fluxo de cálcio e o acoplamento excitação‐contração. Concentrações elevadas de O2•− podem inibir a S‐nitrosilação de proteínas, afetando o funcionamento cardíaco. Por outro lado, a reação do O2•− com o NO, além de contribuir para a disfunção endotelial por diminuição da disponibilidade de NO, origina também peroxinitrito, um potente oxidante que pode induzir apoptose ou necrose celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">35,36</a>.Estatinas e stresse oxidativoEfeito das estatinas na eNOSA eNOS é a principal fonte enzimática de NO nos vasos sanguíneos. O NO contribui para a homeostasia vascular, inibindo a ativação e agregação plaquetárias, proliferação de células musculares lisas vasculares, expressão de moléculas de adesão celular e produção de matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">37</a>. O NO regula também a contractilidade e frequência cardíacas, limita a remodelação cardíaca após o enfarte e contribui para o efeito protetor do pré e pós‐condicionamento isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">38</a>.Como foi já referido, para que a eNOS sintetize NO é fundamental a ligação de BH4. A degradação deste cofator pelas ROS leva ao desacoplamento enzimático e, consequentemente, à produção de O2•− em detrimento do NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>). A síntese de novo de BH4 envolve a enzima ciclo‐hidrolase I do GTP (GTPCH), que é um fator limitante para a formação de BH4. Em células endoteliais humanas, os tratamentos com fluvastatina ou cerivastatina aumentaram significativamente a expressão do ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) da GTPCH e a concentração intracelular de BH4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">39,40</a>. Estes fármacos aumentaram ainda a transcrição da eNOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">39,40</a>. Num outro estudo, o tratamento com atorvastatina, pravastatina ou pitavastatina aumentou também a expressão da eNOS, pela estimulação da fosforilação da cínase B de proteínas (Akt) no resíduo Ser473, inibindo a senescência endotelial induzida pelo stresse oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">41</a>.O aumento da expressão da eNOS pode também resultar de uma maior estabilidade do seu ARNm em consequência de poliadenilação. A sinvastatina e a rosuvastatina aumentaram significativamente a poliadenilação e, consequentemente, a estabilidade do ARNm da eNOS em células endoteliais de aorta de bovino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">42</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>As estatinas podem ainda contribuir para o aumento da atividade da eNOS por fosforilação da enzima. A fluvastatina ou pitavastatina promoveram a fosforilação da eNOS nos resíduos Ser1177 e/ou Ser633 através da cínase do 3‐fosfatidilinositol (PI3K)/Akt e da cínase A de proteínas (PKA), respetivamente, aumentando a atividade da eNOS em células endoteliais humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">39,43</a>. A cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina (AMPK), quando estimulada pelas estatinas, pode também fosforilar a eNOS na Ser1177, aumentando a sua atividade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">44</a>. As estatinas podem ainda melhorar a atividade da eNOS, devido ao seu efeito inibitório na expressão da caveolina‐1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">45</a>, uma molécula que interage com a eNOS nas células endoteliais, influenciando negativamente a sua atividade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">46</a>. Estes fármacos podem ainda aumentar a atividade e acoplamento da eNOS pela redução da concentração sistémica de dimetilarginina assimétrica, um inibidor da eNOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a>.Efeito das estatinas nas NoxComo referido, as Nox são importantes fontes de ROS e contribuem para o stresse oxidativo. A produção de ROS pelas isoformas Nox2 e Nox1 requer a ativação e translocação de proteínas citoplasmáticas como a Rac, a p47phox ou o seu homólogo Noxo1, e a p67phox ou o seu homólogo Noxa1, que depois interagem com as subunidades membranares Nox1 ou gp91phox (Nox2) e p22phox. Na Nox2 há ainda translocação da subunidade p40phox. A ativação e translocação da proteína Rac está dependente da isoprenilação pelo GGPF, cuja síntese ocorre através da via do mevalonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a>. A inibição desta via pelas estatinas bloqueia a ativação da Rac, com consequente redução da atividade das Nox1 e Nox2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>O efeito inibitório das estatinas na atividade das Nox parece também envolver efeitos noutras subunidades destas enzimas. Observou‐se a diminuição da expressão do ARNm da p22phox, gp91phox e Nox1, da expressão proteica da p47phox e da translocação da p47phox e p67phox após tratamento com estatinas. Estas inibiram ainda a expressão do recetor AT1 da angiotensina II, que medeia o efeito estimulador da angiotensina II na atividade das Nox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a>.Recentemente, foi sugerido que o efeito inibitório das estatinas nas Nox possa ser, em parte, mediado pela adiponectina, uma proteína sintetizada pelos adipócitos. De facto, em doentes com hipercolesterolemia, verificou‐se que o aumento de adiponectina, causado pelo tratamento com atorvastatina, estava associado a redução da forma solúvel da gp91phox (sgp91phox), da produção plaquetar de ROS e de isoprostanos urinários. Observou‐se ainda que o tratamento in vitro com adiponectina impediu a translocação da p47phox e a clivagem da sgp91phox, inibindo a ativação da Nox nas plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">47</a>.Efeito das estatinas nos sistemas antioxidantesAs estatinas podem também estimular defesas antioxidantes. O tratamento in vitro de células endoteliais humanas com atorvastatina induziu o aumento da expressão da catálase e da MnSOD subsequentemente à fosforilação do resíduo Ser473da Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">41</a>. Em células tumorais, a fluvastatina aumentou a expressão do ARNm e da proteína da MnSOD e duplicou a atividade desta enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">48</a>. Estes efeitos na MnSOD parecem dever‐se à diminuição da expressão de um regulador negativo da transcrição desta enzima, a proteína de tipo 2 de ligação a danos no ADN (DNA Damage Binding Protein 2, DDB2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">48</a>. A fluvastatina aumentou ainda a atividade da catálase e a concentração de GSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">48</a>. O aumento da GSH foi também observado em células promielocíticas humanas tratadas com rosuvastatina e parece resultar do aumento do ARNm e da atividade da sintétase da γ‐glutamilcisteína, a enzima limitante da taxa de síntese da GSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">49</a>.As estatinas afetam ainda outras enzimas antioxidantes, como a tiorredoxina 1 e a HO‐1. Em células endoteliais humanas, o tratamento com atorvastatina estimulou a síntese de NO e consequente S‐nitrosilação da tiorredoxina‐1, aumentando a sua atividade enzimática e promovendo a diminuição das ROS intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">27</a>. Por sua vez, o tratamento com rosuvastatina aumentou a expressão do ARNm e da proteína da HO‐1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">50</a>.Outro efeito protetor das estatinas poderá estar relacionado com a sua ação na PON‐1, uma enzima envolvida no efeito antioxidante da HDL. Em indivíduos com hipercolesterolémia, a atorvastatina aumentou a atividade da PON‐1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">51</a>.Outros efeitos antioxidantes/anti‐inflamatórios das estatinasA inter‐relação entre stresse oxidativo e inflamação tem sido evidenciada na IC e noutras doenças crónicas, contribuindo para a sua génese e progressão<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">52,53</a>. De facto, o stresse oxidativo ativa vários fatores de transcrição, como, por exemplo, o NF‐κB e a AP‐1, que promovem a expressão de citocinas pró‐inflamatórias, quimiocinas e moléculas de adesão<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765">53,54</a>. Por outro lado, a produção de elevadas quantidades de ROS é uma característica das células inflamatórias ativadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">53</a>. Algumas citocinas promovem também a síntese de ROS em células endoteliais e musculares lisas vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775">55,56</a>.As estatinas exercem efeitos em várias moléculas que desempenham, simultaneamente, um papel fundamental no stresse oxidativo e inflamação. Por exemplo, a MPO, presente nos neutrófilos e monócitos, contribui para a formação de ROS durante os processos inflamatórios, promovendo a oxidação lipídica e lesão tecidual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">57</a>. A MPO interfere com a homeostasia endotelial, contribuindo para a iniciação e progressão da aterosclerose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">57</a> e está também associada a um agravamento da classe funcional New York Heart Association (NYHA) na IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">16</a>. Há evidência de que as estatinas inibem, significativamente, a expressão do ARNm da MPO em monócitos‐macrófagos humanos ou de murganho. Este efeito está dependente do bloqueio da via do mevalonato e redução da formação de GGPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">58</a>.A galectina‐3, uma proteína da família das lectinas, é também um biomarcador associado ao stresse oxidativo e à inflamação. Esta molécula está envolvida na proliferação, quimiotaxia, fagocitose, apoptose, angiogénese e fibrose miocárdica, mecanismos que participam na patogénese das doenças cardiovasculares (DCV). A libertação de galectina‐3 pelos monócitos e macrófagos pode ser regulada pelas ROS e pelas Nox. Curiosamente, in vitro, a galectina‐3 estimula a síntese de O2•− pelos monócitos e macrófagos, logo é possível que contribua para o ciclo vicioso inerente ao stresse oxidativo e inflamação<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">59</a>. Num modelo experimental de aterosclerose, verificou‐se que a expressão de galectina‐3 aumentou proporcionalmente à extensão e grau de inflamação da placa de ateroma, e que a atorvastatina reduziu marcadamente a expressão de galectina‐3 e a quantidade de macrófagos da placa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">60</a>.Recentemente, demonstrou‐se que as estatinas podem promover a resolução da inflamação pela estimulação da síntese de 15‐epi‐lipoxina A4 (15‐epi‐LXA4), que possui propriedades pró‐resolutivas, anti‐inflamatórias, antioxidantes, vasodilatadoras e antiproliferativas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">61–66</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>). A síntese de 15‐epi‐LXA4 envolve a ação sequencial da cicloxigenase‐2 (COX‐2) e da 5‐lipoxigenase (5‐LOX), a partir do ácido araquidónico. As estatinas estimulam a expressão e a S‐nitrosilação da COX‐2 e, consequentemente, a síntese do ácido 15R‐hidroxieicosatetraenóico que é depois convertido em 15‐epi‐LXA4 pela 5‐LOX (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">61</a>. O tratamento de ratos com atorvastatina aumentou significativamente a síntese de 15‐epi‐LXA4 no miocárdio, através da S‐nitrosilação da COX‐2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">62</a>. Num modelo animal de inflamação das vias respiratórias, o tratamento com lovastatina promoveu também a formação desta lipoxina e reduziu marcadamente a inflamação pulmonar aguda. Adicionalmente, o tratamento in vitro com lovastatina aumentou a produção de 15‐epi‐LXA4, durante a interação celular entre células polimorfonucleares e células epiteliais das vias respiratórias humanas estimuladas com citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">63</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia>Estatinas e stresse oxidativo no homemO stresse oxidativo está associado ao envelhecimento e ao desenvolvimento de múltiplas patologias, entre as quais as DCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">14</a>. Na última década, vários estudos avaliaram os efeitos das estatinas em marcadores do stresse oxidativo e da função endotelial em patologias cardiovasculares, renais e metabólicas.Em doentes com IC com fração de ejeção (FE) ventricular reduzida, o tratamento durante um mês com sinvastatina ou atorvastatina reduziu a produção de ROS e a concentração sistémica de malonildialdeído (MDA), um marcador de peroxidação lipídica, aumentou a atividade da EC‐SOD e melhorou a função endotelial e a capacidade funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835">67,68</a>. Noutro estudo em doentes com IC sistólica, o tratamento durante um mês com rosuvastatina reduziu também significativamente a concentração plasmática de MPO e de oxLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">69</a>.Em indivíduos com DC submetidos a cirurgia de revascularização coronária, o tratamento prévio com atorvastatina ou pravastatina, durante quatro semanas, reduziu de forma significativa a expressão do ARNm e a atividade da Rac1 em amostras de tecido miocárdico. Adicionalmente, estes tratamentos diminuíram a atividade miocárdica das Nox induzida pela angiotensina II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">70</a>. Noutro estudo, efetuado também em doentes submetidos a cirurgia cardíaca e monitorizados até à alta hospitalar, verificou‐se uma forte associação entre a produção de O2•− e peroxinitrito e as complicações pós‐operatórias durante o período de internamento. O tratamento pré‐operatório, durante três dias, com atorvastatina diminuiu significativamente a atividade das Nox e a produção de O2•− e peroxinitrito no tecido miocárdico. Adicionalmente, a incubação ex vivo de tecido miocárdico com atorvastatina causou uma diminuição da atividade da Rac1 e das Nox, que foi revertida pela adição de mevalonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">71</a>. Outro estudo semelhante demonstrou que a administração pré‐operatória de atorvastatina aumentou a disponibilidade de BH4 e reduziu quer a produção basal de O2•−, quer a atribuível à eNOS desacoplada, em amostras de artérias mamárias internas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">72</a>. A terapêutica com estatinas parece ainda diminuir a concentração plasmática de MPO em doentes com síndrome coronária aguda, mas não em indivíduos com DC estável<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865">73</a>.Os efeitos redox das estatinas têm sido também avaliados em indivíduos com hiperlipidemia, tendo sido observados vários efeitos protetores, tais como a redução da produção de ROS e aumento da síntese de NO pelas plaquetas, a redução de isoprostanos urinários e plaquetares, a redução da ativação da Rac1 plaquetar, a inibição da Nox2 sérica e plaquetar, o aumento de adiponectina e consequente redução da gp91phox e da atividade da Nox, o aumento da concentração plasmática de vitamina E e a redução de danos do ADN em indivíduos hipercolesterolémicos com polimorfismo C242T do gene da p22phox, associado ao risco de desenvolvimento de DC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735">47,74–78</a>.Uma vez que o stresse oxidativo está também associado à patogénese da fibrilhação auricular (FA), um estudo recente avaliou os efeitos das estatinas na produção de ROS quer em doentes que desenvolveram FA após cirurgia cardíaca quer em doentes com FA recorrente. A atorvastatina reduziu a ativação da Rac1 e Nox em aurículas direitas de doentes com FA pós‐operatória, mas não alterou a produção de ROS, o desacoplamento da eNOS ou a quantidade de BH4 em doentes com FA recorrente. Estes resultados sugerem que a indução da Nox é um evento precoce, mas transitório na fisiopatologia desta arritmia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">79</a>.As estatinas parecem também exercer um efeito protetor na diabetes mellitus. Em doentes com nefropatia diabética, o tratamento com rosuvastatina durante seis meses melhorou a função renal e diminuiu significativamente a concentração sérica de produtos de peroxidação lipídica e a excreção urinária de um marcador de oxidação do ADN, a 8‐hidroxi‐2′‐desoxiguanosina (8‐OHdG)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">80</a>. Na polineuropatia diabética, o tratamento com rosuvastatina, durante 12 semanas, causou uma melhoria na gravidade, sintomas e parâmetros de condução nervosa, bem como uma redução da peroxidação lipídica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">81</a>.Apesar da crescente evidência dos efeitos antioxidantes das estatinas em patologias cardiovasculares e metabólicas, há também alguns estudos em que esses efeitos não se observaram. Em indivíduos com elevado risco de DCV, os tratamentos com atorvastatina ou sinvastatina não alteraram significativamente a concentração plasmática de MDA e MPO, nem a excreção urinária de 8‐OHdG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">82</a> e, noutro estudo em doentes com nefropatia diabética, o tratamento com atorvastatina não melhorou a disponibilidade de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">83</a>.Estatinas na insuficiência cardíaca crónica: ensaios clínicosA maioria dos estudos referentes aos efeitos das estatinas na IC são observacionais, não aleatorizados e referentes à IC com FE reduzida (FE ≤35%). Estes sugerem que as estatinas exercem um efeito benéfico na mortalidade (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabela 2</a>). Na IC com FE preservada verificou‐se também uma diminuição da mortalidade após tratamento com estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">84</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Entretanto surgiram vários ensaios clínicos aleatorizados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabela 3</a>), sendo o CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) e o GISSI‐HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico – Heart Failure) aqueles com maior número de doentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0925">85,86</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>O estudo CORONA é um ensaio clínico prospetivo e aleatorizado, no qual participaram 5011 doentes com IC sintomática (NYHA II‐IV), de etiologia isquémica, com FE ventricular esquerda (FEVE) ≤0,40 (NYHA III ou IV) ou ≤0,35 (NYHA II) e idade ≥60 anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">86</a>. Apesar dos benefícios no perfil lipídico e da redução da proteína C reativa de alta sensibilidade, não se observou uma redução na mortalidade de origem cardiovascular, no enfarte agudo do miocárdio (EAM) e no acidente vascular cerebral (AVC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">87</a>.O GISSI‐HF é um estudo prospetivo e aleatorizado no qual participaram 4574 doentes com IC (NYHA II‐IV), independentemente da etiologia ou FEVE, com idade ≥18 anos. Verificou‐se que, apesar da administração diária da rosuvastatina poder ser feita com segurança, esta não estava associada à redução dos eventos clínicos (tempo até à morte e o tempo até à admissão hospitalar por motivos cardiovasculares) durante o período de seguimento de 46 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">85</a>.Nesse contexto, foram propostas várias explicações para os resultados obtidos no CORONA e no GISSI‐HF. É possível que os efeitos das estatinas não sejam dependentes da classe terapêutica porque a atorvastatina, por oposição à rosuvastatina, diminuiu a mortalidade global, a admissão hospitalar, melhorou a FEVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">88</a> e reduziu a concentração sistémica de peptídeo natriurético de tipo B (BNP), o que poderá ser explicado pelas diferentes propriedades farmacocinéticas das estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">89</a>. Além disso, uma meta‐análise não identificou nenhuma correlação entre a dose e os resultados obtidos, sugerindo que o tipo de estatina talvez seja mais importante que a dose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">88</a>.Possivelmente, as características da população estudada, nomeadamente a idade (no CORONA e no GISSI‐HF, a média da idade foi de 73 e 68 anos, respetivamente) e a exclusão de doentes medicados previamente com estatinas também interferiram com os resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">90</a>.Segundo uma teoria alternativa, as estatinas poderão ser benéficas nos estadios iniciais da IC, mas, nas fases mais avançadas, não impedirão a deterioração progressiva da função cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955">91</a>. Assim, poderá ser útil identificar previamente os subgrupos de doentes que obterão maior benefício com estes fármacos. Doentes medicados com rosuvastatina e valores do segmento N‐terminal da pró‐hormona do BNP (NT‐proBNP) no menor tercil (<103pmol/l ou <868pg/ml), parecem apresentar uma maior redução da mortalidade cardiovascular, EAM e AVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960">92</a>. Da mesma forma, doentes medicados com rosuvastatina e concentrações de galectina‐3 ≤19ng/mL apresentaram uma taxa de eventos primários, mortalidade total ou de qualquer causa e hospitalizações por IC inferiores comparativamente ao placebo. Doentes com concentrações superiores de galectina‐3 parecem não obter semelhantes benefícios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">93</a>.Atualmente, a Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e o Colégio Americano de Cardiologia (ACC) não recomendam a prescrição de estatinas como terapêutica adjuvante da IC na ausência de outras indicações para o seu uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">2,3</a>.ConclusãoPara além dos seus efeitos na síntese de colesterol, as estatinas possuem propriedades pleiotrópicas, entre as quais são de destacar as ações antioxidantes. Estes efeitos parecem resultar do bloqueio da síntese de intermediários isoprenoides na via do mevalonato.Atualmente é reconhecida a importância do stresse oxidativo na patogénese de muitas doenças, incluindo a IC. As ROS interferem em vários processos que afetam a estrutura e função cardíacas, contribuindo para a apoptose e disfunção mitocondrial dos cardiomiócitos, disfunção contráctil, fibrose e hipertrofia do miocárdio e ainda para a disfunção endotelial e patogénese da aterosclerose. As estatinas podem diminuir a concentração de ROS e aumentar a síntese de NO, promovendo deste modo o equilíbrio redox cardíaco. Estes efeitos são mediados principalmente pela inibição da ativação de enzimas pró‐oxidantes como as Nox e pela estimulação da expressão, atividade e estabilidade da eNOS. Adicionalmente, as estatinas podem estimular outras enzimas antioxidantes e contribuir para o controlo de processos inflamatórios. De facto, estes fármacos exercem efeitos em várias moléculas que desempenham, simultaneamente, um papel fundamental no stresse oxidativo e inflamação, salientando‐se a estimulação da síntese da 15‐epi‐LXA4, um mediador com propriedades pró‐resolutivas, anti‐inflamatórias e antioxidantes. Os efeitos antioxidantes das estatinas têm sido demonstrados em várias patologias cardiovasculares no Homem, incluindo a IC, a DC e a FA, principalmente nas fases iniciais destas doenças. Relativamente aos efeitos destes fármacos na redução de eventos cardiovasculares e mortalidade na IC, apesar de vários estudos observacionais demonstrarem uma diminuição da mortalidade após terapêutica com estatinas, dois grandes ensaios clínicos, o CORONA e o GISSI‐HF, não constataram o mesmo benefício. Atualmente, a ESC e o ACC não recomendam o tratamento com estatinas na IC, na ausência de outras indicações para a sua prescrição. Face à inexistência de resultados consensuais, sugere‐se a realização de novos ensaios clínicos para esclarecer a relevância clínica das estatinas em subgrupos de doentes com IC e a sua relação com os efeitos no estado redox.Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animaisOs autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.Confidencialidade dos dadosOs autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.Direito à privacidade e consentimento escritoOs autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de interesses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres600707" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec614910" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres600706" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec614909" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Insuficiência cardíaca e stresse oxidativo" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Estatinas e stresse oxidativo" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Efeito das estatinas na eNOS" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Efeito das estatinas nas Nox" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Efeito das estatinas nos sistemas antioxidantes" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Outros efeitos antioxidantes/anti‐inflamatórios das estatinas" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Estatinas e stresse oxidativo no homem" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Estatinas na insuficiência cardíaca crónica: ensaios clínicos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusão" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Proteção de pessoas e animais" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Confidencialidade dos dados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Direito à privacidade e consentimento escrito" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-04-28" "fechaAceptado" => "2015-09-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec614910" "palabras" => array:7 [ 0 => "Estatinas" 1 => "Insuficiência cardíaca" 2 => "Stresse oxidativo" 3 => "Sintetase endotelial de monóxido de azoto" 4 => "Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase" 5 => "Efeitos antioxidantes/anti‐inflamatórios" 6 => "Ensaios clínicos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec614909" "palabras" => array:7 [ 0 => "Statins" 1 => "Heart failure" 2 => "Oxidative stress" 3 => "Endothelial nitric oxide synthase" 4 => "Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases" 5 => "Antioxidant/anti‐inflammatory effects" 6 => "Clinical trials" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "As estatinas são os fármacos mais prescritos no tratamento da dislipidemia, estando recomendadas na prevenção primária e secundária das doenças cardiovasculares. Para além de diminuírem a síntese de colesterol, interferem com a síntese de intermediários isoprenoides, o que poderá explicar muitos dos seus efeitos pleiotrópicos, incluindo a ação antioxidante.O stresse oxidativo é definido como um desequilíbrio entre a formação de espécies reativas de oxigénio e a sua eliminação por sistemas de defesa antioxidantes, com prevalência de um estado pró‐oxidante com efeitos deletérios nas macromoléculas orgânicas e na sinalização redox celular. As espécies reativas de oxigénio podem interferir com vários processos que afetam a estrutura e função cardíacas, contribuindo para a disfunção contráctil, fibrose e hipertrofia do miocárdio observadas na fisiopatologia da insuficiência cardíaca. As estatinas promovem a restauração do equilíbrio redox pela regulação de várias vias moleculares responsáveis pelo controlo da atividade de enzimas como a NADPH oxídase e a sintetase endotelial de monóxido de azoto. Estes fármacos contribuem também para o controlo de processos inflamatórios e parecem desempenhar um papel protetor em várias patologias. Os resultados de estudos observacionais e ensaios clínicos, realizados com o objetivo de esclarecer o efeito das estatinas na insuficiência cardíaca, não têm sido consensuais. Esta revisão tem como principal objetivo analisar o papel do stresse oxidativo na insuficiência cardíaca e os mecanismos moleculares inerentes às propriedades antioxidantes das estatinas. Pretende ainda reunir a evidência científica atual relativa à utilização destes fármacos como terapêutica específica da insuficiência cardíaca." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Statins are the most commonly prescribed drugs for the treatment of dyslipidemia. They are also recommended in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. In addition to decreasing cholesterol synthesis, statins interfere with the synthesis of isoprenoid intermediates, which may explain many of their pleiotropic properties, including their antioxidant effects.Oxidative stress is defined as an imbalance between the synthesis of reactive oxygen species and their elimination by antioxidant defense systems, with a prevailing pro‐oxidant status that results in macromolecular damage and disruption of cellular redox signaling. Reactive oxygen species interfere with various processes that affect cardiac structure and function, contributing to the contractile dysfunction, myocardial hypertrophy and fibrosis observed in the pathophysiology of heart failure. By regulating several molecular pathways that control nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and endothelial nitric oxide synthase activity, statins help restore redox homeostasis. These drugs also contribute to the control of inflammation and appear to have a protective role in various diseases. The results of observational studies and clinical trials with statins in heart failure have not been consensual.This review aims to analyze the role of oxidative stress in heart failure and the molecular mechanisms underlying statins’ antioxidant properties. It also examines current scientific evidence on the use of these drugs as a specific treatment for heart failure." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "Os 2 primeiros autores contribuíram de igual forma para a realização deste artigo." 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Adaptado de<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975">95,96</a>. ↑ – aumento;↓ – diminuição; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; ET‐1 – endotelina ‐1; HMG‐CoA – hidroximetilglutaril Coenzima A; PAI‐1 – inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1; PP – pirofosfato; Rac1 e RhoA – proteínas G de baixo peso molecular; t‐PA – ativador do plasminogénio tecidual." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1762 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 303354 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeito do stresse oxidativo na eNOS. A síntese de NO pela eNOS requer a ligação de um cofator, a BH4. Quando a BH4 está ligada à eNOS, considera‐se que a enzima está acoplada. A degradação da BH4 pelas ROS, sobretudo pelo ONOO‐, determina o desacoplamento da enzima e, consequentemente, a produção de O2•− em detrimento do NO. Por sua vez, o O2•− pode reagir com o NO, originando ONOO− que induz a oxidação da BH4, promovendo assim um ciclo vicioso de desacoplamento da eNOS. Akt – cínase B de proteínas; AMPK – cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina; ADN – ácido desoxirribonucleico; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; BH4 – tetra‐hidrobiopterina; Cadeia PoliA – cadeia poliadenilada; Cav‐1 – caveolina‐1; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; GTPCH‐1 – ciclohidrolase I do trifosfato de guanosina; NO – monóxido de azoto; O2 – oxigénio; O2•− – superóxido; ONOO− – peroxinitrito; P – fosfato; PI3K – cínase do 3‐fosfatidilinositol; PKA –cínase A de proteínas; ROS – espécies reativas de oxigénio; Ser1177 – serina1177da eNOS; Ser633 – serina633da eNOS." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1762 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 311573 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Ação das estatinas na eNOS. As estatinas estimulam a síntese de NO pela eNOS e ao prevenir o desacoplamento desta enzima, evitam a formação de ROS. Akt – cínase B de proteínas; AMPK – cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; BH4 – tetra‐hidrobiopterina; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; Cadeia PoliA – cadeia poliadenilada; Cav‐1 – caveolina‐1; GTPCH‐1 – ciclohidrolase I do trifosfato de guanosina; NO – monóxido de azoto; O2 – oxigénio; P – fosfato; PI3K – cínase do 3‐fosfatidilinositol; PKA – cínase A de proteínas; ROS – espécies reativas de oxigénio; Ser633 – serina633da eNOS; Ser1177 – serina1177da eNOS." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1764 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 333397 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Ação das estatinas na Nox2 em células endoteliais. A Nox2 é constituída por vários componentes como as subunidades membranares p22phox e Nox2 (gp91phox), e por subunidades citosólicas como a p47phox, a p67phox, a p40phox e a GTP‐Rac. A ativação da Nox requer a ativação e translocação para a membrana da proteína Rac e da p47phox, p67phox e p40phox. A ativação da Rac está dependente da isoprenilação desta proteína pelo GGPF. A inibição da formação deste último pelas estatinas, previne a ativação da Rac e, consequentemente, da Nox2. Outro mecanismo pelo qual as estatinas inibem a Nox2 parece estar associado a alterações da fosforilação da PKC e da translocação membranar da p47phox e é, em parte, mediado pela adiponectina que inibe a translocação da p47phox. ADP – difosfato de adenosina; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; FPF – farnesilpirofosfato; GGPF – geranilgeranilpirofosfato; GTP – trifosfato de guanosina; HMG‐CoA – hidroximetilglutaril Coenzima A; Nox – NADPH oxídase; O2 – oxigénio; O2•− – superóxido; PKC – cínase C de proteínas." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 1747 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 305422 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Estatinas e síntese de 15‐epi‐lipoxinas: efeitos protetores. A S‐nitrosilação da COX‐2 pelas estatinas promove a síntese de 15‐epi‐lipoxinas, que exercem efeitos protetores em diferentes tipos de células, contribuindo para a resolução da inflamação. AA – ácido araquidónico; CCR5 – recetor de tipo 5 de quimiocinas C‐C; CD11B/CD18 – recetor do complemento 3 (cluster of differentiation molecule 11B/Integrin beta‐2); COX‐2 – ciclooxigenase‐2; HO‐1 – heme oxigenase‐1; ICAM‐1 – molécula de adesão intercelular ‐1; MMP3 – metaloproteinase da matriz 3; NO – monóxido de azoto; O2•− – superóxido; ONOO− – peroxinitrito; PGI2 – prostaciclina; ROS – espécies reativas de oxigénio; TNF‐α – fator de necrose tumoral alfa; VEFG – fator de crescimento endotelial vascular; 5‐LOX – 5‐lipoxigenase; 15R‐HETE – ácido 15R‐hidroxieicosatetraenóico; 15‐epi‐LXA4 – 15‐epi‐lipoxina A4." ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "fig0035" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 2023 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 457452 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Resumo de efeitos antioxidantes e anti‐inflamatórios das estatinas. ADMA – dimetilarginina assimétrica; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; BH4 – tetra‐hidrobiopterina; eNOS – sintetase endotelial de monóxido de azoto; GSH – glutationa; GTPCH – ciclohidrolase I do trifosfato de guanosina; HDL – lipoproteína de elevada densidade; HO‐1 – heme oxigenase‐1; MnSOD – superóxido dismútase mitocondrial; MPO – mieloperoxídase; Nox – NADPH oxídase; PON‐1 – Paraoxonase‐1; 15‐epi‐LXA4 – 15‐epi‐lipoxina A4." ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "↑ – aumento; ↓ – diminuição; ARNAm – Ácido ribonucleico mensageiro; Akt – cínase B de proteínas; AMPK – cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina; CML – células musculares lisas; COX – ciclooxigenase; DDB2 – Proteína de tipo 2 de ligação a danos no ADN; eNOS – sintetase endotelial do NO; ERK1/2 – cínases 1 ou 2 reguladas por sinais extracelulares; GATA4 – proteína 4 de ligação ao GATA; GTPCH – ciclo‐hidrolase do trifosfato de guanosina; HO‐1 – heme oxigenase 1; ICAM‐1 – molécula de adesão intercelular‐1; KLF2 – fator Kruppel‐like 2; MPO – mieloperoxídase; NF‐KB – fator nuclear kappa B; NO – monóxido de azoto; Nox – NADPH oxídase, PDGF – fator de crescimento derivado das plaquetas; PI3K – cínase do 3‐fosfatidilinositol; PKA – cínase A de proteínas; PLA2 –fosfolípase A2; PON1 – paraoxonase 1; PPARα – recetor de tipo α ativado por proliferadores de peroxissomas, RhoA – proteína G de baixo peso molecular; SOD – superóxido dismútase; SNA – sistema nervoso autónomo; TXA2 – tromboxano A2." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Propriedades das estatinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismos de ação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti‐inflamatória \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ MPO (enzima pró‐oxidante secretada por neutrófilos e monócitos em condições inflamatórias)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">69</a>↑ 15‐epi‐lipoxina A4 (mediador eicosanoide da resolução da inflamação)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">63</a>↑ prostaciclina vasodilatadora e anti‐inflamatória através da ativação da via da PLA2‐COX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">97</a>↑ fator de transcrição KLF2 nas células endoteliais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">97</a>↓ número de células inflamatórias nas placas ateroscleróticas através da redução de moléculas de adesão celular como a ICAM‐1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antioxidante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inibição da Nox2 plaquetária<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">75</a>↓ concentração circulante da subunidade catalítica da Nox2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">47</a>↑ adiponectina (inibidor da ativação da Nox)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">47</a>↑ catálase e ↑ SOD através da fosforilação da cínase de proteínas Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">41</a>↑ transcrito, expressão proteica e ↑ atividade enzimática da SOD através da repressão do ADN da proteína DDB2 (regulador epigenético negativo da transcrição do gene da SOD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">48</a>↑ atividade da catálase e ↑ glutationa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">48</a>↑ atividade da enzima antioxidante da tioredoxina‐1 devido à S‐nitrosilação da enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">27</a>↑ ARNm e expressão proteica da HO‐1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">50</a>↑ atividade da PON1 (enzima responsável pelas propriedades antioxidantes da lipoproteína de elevada densidade [HDL])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">51</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melhoria função endotelial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ ARNm da eNOS, a enzima responsável pela formação endotelial de NO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">39,40</a>↑ do cofator (tetrahidrobiopterina) da eNOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">39,40</a>↑ da GTPCH, a enzima limitante da síntese de tetrahidrobiopterina (cofatorda eNOS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">39,40</a>↑ atividade da eNOS após fosforilação mediada pela via das cínases PI3K/Akt e PKA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">39</a>↑ da estabilidade do ARNm da eNOS devido a poliadenilação<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">42</a>↑ atividade da eNOS após fosforilação da cínase AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">44</a>↓ caveolina‐1 (domínio lipídico que interage com a eNOS influenciando negativamente a sua atividade enzimática)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">45,46</a>Inibição da expressão de endotelina‐1 (potente vasoconstritor e mitogénio)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antiarrítmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inibição da Nox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">79</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Angiogénica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ proliferação, migração e sobrevida das células precursoras endoteliais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a>↑ mobilização das células precursoras endoteliais da medula óssea e aceleração da formação da estrutura vascular via PI3K/Akt e eNOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antitrombótica e antiplaquetária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inibição da Nox2 plaquetária<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">75</a>↑ fator de transcrição KLF2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">97</a>↑ eNOS, ↓ TXA2 e modificação do conteúdo de colesterol nas membranas plaquetárias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estabilização das placas ateroscleróticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ tamanho e modificação das propriedades físico‐químicas da porção lipídica da placa aterosclerótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a>↓ acumulação macrófagos e ↓ produção de enzimas proteolíticas, as metaloproteases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prevenção da proliferação das células musculares lisas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bloqueio do ciclo celular entre a transição das fases G1/S<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a>Inibição da pequena GTPase RhoA mediadora da proliferação das CML induzida pelo fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">10</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prevenção da hipertrofia e remodelação cardíaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ fosforilação das cínases Akt e ERK1/2 e do fator de transcrição GATA4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">98</a>↑ expressão do ARNm do PPARα, um fator de transcrição membro da família de recetores nucleares ativados por ligandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">98</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Imunomoduladora \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ maturação das células apresentadoras de antigénio através da ↓ das moléculas do complexo de histocompatibilidade classe II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">99</a>Inibição da captação de antigénios pelas células apresentadoras de antigénios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">99</a>Inibição da secreção de citocinas através da supressão do fator de transcrição NF‐KB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">99</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Modulação do SNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ noradrenalina e ↓ atividade simpática renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">100</a>↓ ARNm e da expressão proteica do recetor da angiotensina e das subunidades da Nox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">100</a>↓ superóxido no bolbo raquidiano ventrolateral rostral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">100</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab982787.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeitos pleiotrópicos das estatinas e vias moleculares associadas" ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "↓ – diminuição; ↑ – aumento; ↔ – manutenção." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudo/ano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número participantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duração (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Horwich et al., 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">551 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade e ↓ necessidade de transplantação cardíaca urgente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mozaffarian et al. 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1153 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hognestad et al. 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5301 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ezekowitz et al. 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6427 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sola et al. 2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">446 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade e ↓ hospitalizações \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Folkeringa et al. 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">524 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anker et al. 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5200 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12‐36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Go et al. 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24598 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade e ↓ hospitalização \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Foody et al. 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">54960 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dickinson et al. 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2521 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tehrani et al. 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">270 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade e ↔ hospitalização global e de origem cardiovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Senthil et al. 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10510 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gastelurrutia et al. 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">960 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab982788.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeito das estatinas na IC: estudos observacionais não randomizados. Adaptado de<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">6–8,84,90</a>" ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "↓ – diminuição; ↑ – aumento; ↔ – manutenção; AVC – acidente vascular cerebral; BNP – peptídeo natriurético de tipo B; EAM – enfarte agudo do miocárdio; FC – frequência cardíaca; FEVE – fração de ejeção ventricular esquerda; hsCRP – proteína C reativa de alta sensibilidade; IL6 – Interleucina 6; MPO – mieloperoxídase; NYHA – New York Heart Association; NT‐proBNP – N‐terminal do pro‐peptídeo natriurético de tipo B; oxLDL – lipoproteínas de baixa densidade oxidadas; QTc – intervalo QT corrigido; sCD40L – forma solúvel do CD40 ligando; VEGF – fator de crescimento vascular endotelial." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudo/Ano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número participantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatina (dose) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duração (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sola et al., 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">108 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (20mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ FEVE e atenuação da remodelação adversa do ventrículo esquerdo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vrtovec et al. 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">110 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina(10mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ mortalidade por todas as causas e ↓ morte cardíaca súbita \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wojnicz et al. 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (40mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ FEVE, ↓ classe NYHA e melhoria do índice de qualidade de vida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Xie et al. 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">119 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (10/20mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ FEVE, ↓ intervalo QTc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Yamada et al. 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (10mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ FEVE, ↓ BNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Andreou et al. 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rosuvastatina (10mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓MPO, oxLDL, NT‐proBNP e da hsCRP↔ fibrinogénio, sCD40L e IL6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Node et al. 2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sinvastatina(5 a 10mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ FEVE, ↓ classe NYHA, ↓ BNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GISSI‐HF 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4574 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rosuvastatina(10mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↔ tempo até a morte e ↔ tempo até à morte ou admissão hospitalar por motivos cardiovasculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CORONA 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rosuvastatina (10mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↔ mortalidade de origem cardiovascular, EAM e AVC; ↓ hospitalizações em 15 a 20% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Krum et al. 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rosuvastatina (10‐40mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↔ FEVE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hammaad et al. 2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (40mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↔ variabilidade da FC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Erbs et al. 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rosuvastatina (40mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ FEVE, ↑ fluxo, ↑ VEGF, ↓oxLDL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bleske et al. 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (80mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↔ FEVE, BNP, variabilidade da FC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bielecka et al. 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (10‐40mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ capacidade no teste funcional de caminhada durante seis minutos (six minute walk), ↓ classe NYHA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tousoulis et al. 2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (20mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ fluxo sanguíneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Horwich et al. 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina (10mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↔ atividade nervosa simpática muscular, FEVE, BNP e índice qualidade de vida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab982786.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeito das estatinas na IC com fração de ejeção reduzida: estudos aleatorizados. 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Artigo de revisão

Statins and oxidative stress in chronic heart failure

Sónia Costaa,1, Marta Reina‐Coutoa,b,c,1, António Albino‐Teixeiraa,b,

Autor para correspondência

albinote@med.up.pt

Autores para correspondência.

, Teresa Sousaa,b,

Autor para correspondência

tsousa@med.up.pt

Autores para correspondência.

a Departamento de Farmacologia e Terapêutica, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Porto, Portugal

b MedInUP – Centro de Investigação Farmacológica e Inovação Medicamentosa, Universidade do Porto, Porto, Portugal

c Departamento de Medicina Intensiva, Centro Hospitalar São João, Porto, Portugal

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e na qual h&#225; evid&#234;ncia de desequil&#237;brios no estado <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> e na produ&#231;&#227;o de mon&#243;xido de azoto &#40;NO&#41; e que a terap&#234;utica com benef&#237;cio cl&#237;nico tende a restabelecer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em Portugal&#44; as estatinas&#44; inibidores da redutase da hidroximetilglutaril&#8208;Coenzima A &#40;HMG&#8208;CoA&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#44; correspondem a 90&#37; do consumo de antidislipid&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; desconhecendo&#8208;se&#44; todavia&#44; a prescri&#231;&#227;o na IC&#46; Apesar de v&#225;rios estudos observacionais sugerirem um poss&#237;vel benef&#237;cio na mortalidade e morbilidade associadas &#224; IC&#44; em parte atribu&#237;do &#224; sua a&#231;&#227;o antioxidante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#44; e de a doen&#231;a coron&#225;ria &#40;DC&#41; ser respons&#225;vel por aproximadamente 2&#47;3 dos casos de IC sist&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> em que est&#225; bem estabelecida a import&#226;ncia desta terap&#234;utica&#44; a prescri&#231;&#227;o de estatinas na IC por si s&#243; tem sido colocada em causa pelos resultados obtidos em ensaios cl&#237;nicos aleatorizados&#46; O uso destes f&#225;rmacos tem sido tamb&#233;m limitado pela caquexia card&#237;aca e pelo efeito paradoxal de concentra&#231;&#245;es s&#233;ricas baixas de colesterol se associarem a pior progn&#243;stico na IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O principal mecanismo de a&#231;&#227;o das estatinas resulta da inibi&#231;&#227;o da redutase da HMG&#8208;CoA&#44; a enzima limitante da s&#237;ntese de colesterol&#46; O bloqueio desta enzima interfere com a s&#237;ntese do mevalonato e de intermedi&#225;rios isoprenoides&#44; nomeadamente&#44; o farnesilpirofosfato &#40;FPF&#41; e o geranilgeranilpirofosfato &#40;GGPF&#41;&#44; produtos respons&#225;veis pela isoprenila&#231;&#227;o de uma grande variedade de prote&#237;nas entre as quais as pequenas prote&#237;nas associadas ao trifosfato de guanosina &#40;GTP&#41; como a Ras&#44; Rho e Rac &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; A isoprenila&#231;&#227;o destas mol&#233;culas &#233; fundamental para a forma&#231;&#227;o de liga&#231;&#245;es covalentes&#44; defini&#231;&#227;o da localiza&#231;&#227;o subcelular e transloca&#231;&#227;o intracelular de prote&#237;nas associadas &#224; membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; &#201; poss&#237;vel que a inibi&#231;&#227;o da s&#237;ntese dos intermedi&#225;rios isopren&#243;ides seja respons&#225;vel por v&#225;rios dos efeitos pleiotr&#243;picos das estatinas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; tais como as a&#231;&#245;es antioxidantes e anti&#8208;inflamat&#243;rias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revis&#227;o tem como principal objetivo analisar o papel do stresse oxidativo na IC e os mecanismos moleculares inerentes &#224;s propriedades antioxidantes das estatinas&#46; Pretende ainda reunir a evid&#234;ncia cient&#237;fica relativa &#224; sua utiliza&#231;&#227;o como terap&#234;utica espec&#237;fica da IC&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Insufici&#234;ncia card&#237;aca e stresse oxidativo</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; v&#225;rios estudos experimentais e cl&#237;nicos evidenciaram a import&#226;ncia do stresse oxidativo na patog&#233;nese da IC&#46; O stresse oxidativo &#233; definido como um desequil&#237;brio entre a forma&#231;&#227;o de esp&#233;cies reativas de oxig&#233;nio &#40;ROS&#41; e a sua elimina&#231;&#227;o por defesas antioxidantes&#44; com preval&#234;ncia de um estado pr&#243;&#8208;oxidante que pode danificar macromol&#233;culas org&#226;nicas e desregular a sinaliza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; A fam&#237;lia das ROS inclui os radicais livres&#44; como o super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span>&#41; e o radical hidroxilo &#40;HO<span class="elsevierStyleSup">&#8226;</span>&#41;&#44; e as esp&#233;cies oxidantes n&#227;o radicais&#44; como o per&#243;xido de hidrog&#233;nio &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; e o &#225;cido hipocloroso &#40;HClO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os cardiomi&#243;citos&#44; as c&#233;lulas endoteliais e os neutr&#243;filos produzem ROS no cora&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; As principais fontes enzim&#225;ticas de ROS nestas c&#233;lulas incluem as ox&#237;dases mitocondriais&#44; as NADPH ox&#237;dases &#40;Nox&#41;&#44; a xantina ox&#237;dase &#40;XO&#41;&#44; a sintetase endotelial do NO &#40;eNOS&#41;&#44; as monoaminox&#237;dases &#40;MAO&#41; e a mieloperox&#237;dase &#40;MPO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As mitoc&#244;ndrias s&#227;o fontes prim&#225;rias de ROS&#46; Cerca de 90&#37; do oxig&#233;nio &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; &#233; utilizado pelas ox&#237;dases mitocondriais para a produ&#231;&#227;o de trifosfato de adenosina num processo acoplado &#224; redu&#231;&#227;o de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> a &#225;gua&#46; Cerca de 1&#8208;4&#37; do oxig&#233;nio usado nestas rea&#231;&#245;es &#233; convertido em O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> e H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que podem ser prejudiciais para a fun&#231;&#227;o mitocondrial se n&#227;o forem adequadamente neutralizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Os cardiomi&#243;citos possuem a maior densidade de mitoc&#244;ndrias do organismo&#44; de modo a assegurar as necessidades energ&#233;ticas&#46; As mitoc&#244;ndrias card&#237;acas provenientes de animais com IC produzem mais O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> do que as mitoc&#244;ndrias normais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As Nox s&#227;o complexos enzim&#225;ticos que catalisam a redu&#231;&#227;o do O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; usando a forma reduzida do dinucleot&#237;deo fosfatado de nicotinamida e adenina &#40;NADPH&#41; como dador de eletr&#245;es&#46; Neste processo s&#227;o produzidas ROS&#44; como o O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> e o H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Estas enzimas foram inicialmente caracterizadas nos neutr&#243;filos&#46; A estrutura das Nox nestas c&#233;lulas inclui um complexo membranar formado pela subunidade catal&#237;tica gp91phox e por uma subunidade p22phox&#44; as prote&#237;nas citoplasm&#225;ticas p47phox&#44; p67phox e p40phox&#44; e a Rac&#44; uma prote&#237;na G de baixo peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Foram j&#225; identificados v&#225;rios hom&#243;logos da subunidade gp91phox&#44; agora designada por Nox2&#46; As Nox possuem assim sete isoformas&#44; as Nox1&#8208;5 e as ox&#237;dases duais&#44; a Duox1 e Duox2&#44; que diferem na express&#227;o&#44; composi&#231;&#227;o molecular&#44; localiza&#231;&#227;o subcelular e distribui&#231;&#227;o tecidual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#46; As Nox1&#8208;3 requerem a transloca&#231;&#227;o de subunidades citos&#243;licas e a sua associa&#231;&#227;o ao complexo membranar para a produ&#231;&#227;o de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; J&#225; a Nox4 encontra&#8208;se ativa constitutivamente e a Nox5 permanece num estado latente at&#233; que ocorra a estimula&#231;&#227;o pelo c&#225;lcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17</span></a>&#46; As Nox mais importantes no contexto da patologia cardiovascular s&#227;o a Nox1&#44; Nox2&#44; Nox4 e Nox5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; &#201; de salientar que a atividade da Nox1 e da Nox2 pode ser estimulada pela angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#44; hormonas de crescimento e citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17</span></a>&#46; Quanto &#224; distribui&#231;&#227;o&#44; sabe&#8208;se que as c&#233;lulas endoteliais expressam Nox2&#44; Nox4 e Nox5&#44; enquanto as c&#233;lulas musculares lisas vasculares expressam a Nox1&#44; Nox4 e Nox5&#46; Por sua vez&#44; os fag&#243;citos possuem sobretudo a Nox2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Os cardiomi&#243;citos expressam principalmente as Nox2 e Nox4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; A fam&#237;lia das Nox tem sido implicada na patog&#233;nese da IC por sobrecarga de press&#227;o&#44; na IC induzida pela doxorrubicina e nas cardiomiopatias isqu&#233;mica e diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A eNOS sintetiza NO e citrulina a partir do O<span class="elsevierStyleInf">2</span> e da L&#8208;arginina&#46; No entanto&#44; em condi&#231;&#245;es de stresse oxidativo ou de diminui&#231;&#227;o da disponibilidade do substrato &#40;L&#8208;arginina&#41; ou do cofator &#40;tetra&#8208;hidrobiopterina&#44; BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#44; a eNOS pode ficar estruturalmente inst&#225;vel &#40;desacoplada&#41;&#44; passando a produzir O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> em vez de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46; No cora&#231;&#227;o&#44; a eNOS &#233; expressa em c&#233;lulas endoteliais e cardiomi&#243;citos&#46; O desacoplamento da eNOS parece contribuir para a disfun&#231;&#227;o endotelial na IC diast&#243;lica de etiologia hipertensiva e para a hipertrofia ventricular em resposta &#224; sobrecarga de press&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A XO participa no metabolismo das purinas&#44; catalisando a convers&#227;o da hipoxantina em xantina e desta em &#225;cido &#250;rico&#46; Nestas rea&#231;&#245;es&#44; a XO utiliza o O<span class="elsevierStyleInf">2</span> como dador de eletr&#245;es originando O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> e H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; O aumento da express&#227;o e atividade da XO foi j&#225; descrito na IC&#46; Por outro lado&#44; o tratamento com alopurinol&#44; um inibidor da XO&#44; aumentou a contractilidade card&#237;aca em animais com IC e reduziu a remodela&#231;&#227;o card&#237;aca adversa num modelo experimental de enfarte do mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As MAO catalisam a degrada&#231;&#227;o oxidativa de neurotransmissores&#44; como a noradrenalina&#44; a adrenalina e a dopamina&#44; num processo que origina H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Quando o cora&#231;&#227;o est&#225; sujeito a stresse neuro&#8208;hormonal e&#47;ou hemodin&#226;mico cr&#243;nico&#44; a elevada quantidade de monoaminas circulantes ou teciduais pode contribuir para o aumento da produ&#231;&#227;o de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> dependente das MAO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; com contribui&#231;&#245;es relevantes de cada isoforma&#46; A MAO&#8208;A poder&#225; estabelecer uma ponte com o sistema renina&#8208;angiotensina na fisiopatologia da cardiomiopatia diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; com evid&#234;ncia de necrose de cardiomi&#243;citos quando sobre&#8208;expressa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; enquanto a MAO&#8208;B ser&#225; preponderante em condi&#231;&#245;es de sobrecarga hemodin&#226;mica cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A MPO &#233; uma enzima secretada por neutr&#243;filos ativados e mon&#243;citos em condi&#231;&#245;es inflamat&#243;rias&#44; e utiliza o H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> para produzir v&#225;rias esp&#233;cies oxidantes &#40;e&#46;g&#46; HClO&#44; cloraminas&#44; di&#243;xidos de azoto&#41; que podem causar les&#245;es no cora&#231;&#227;o e vasos sangu&#237;neos e contribuir para a disfun&#231;&#227;o endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Em doentes com IC cr&#243;nica verificou&#8208;se o aumento da concentra&#231;&#227;o plasm&#225;tica da MPO em rela&#231;&#227;o aos indiv&#237;duos controlo e a eleva&#231;&#227;o da atividade desta enzima na IC cr&#243;nica grave&#44; comparativamente com o observado na IC ligeira a moderada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O stresse oxidativo pode resultar n&#227;o s&#243; do aumento da s&#237;ntese de ROS&#44; mas tamb&#233;m da disfun&#231;&#227;o das defesas antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; As principais enzimas antioxidantes s&#227;o a super&#243;xido dismutase &#40;SOD&#41;&#44; a cat&#225;lase e a glutationa perox&#237;dase &#40;GPx&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; A convers&#227;o do O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> em H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#233; catalisada pelas isoformas da SOD presentes no citoplasma e organelos &#40;Cu&#44;Zn&#8208;SOD ou SOD&#8208;1&#41;&#44; nas mitoc&#244;ndrias &#40;MnSOD ou SOD&#8208;2&#41; ou no meio extracelular &#40;EC&#8208;SOD ou SOD&#8208;3&#41;&#46; O H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> pode depois ser convertido em H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O e O<span class="elsevierStyleInf">2</span> pela cat&#225;lase presente nos peroxissomas ou pelas GPx presentes no citoplasma e mitoc&#244;ndrias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Existem ainda outras enzimas antioxidantes como&#44; por exemplo&#44; a glutationa red&#250;tase&#44; a glutationa&#8208;S&#8208;transf&#233;rase&#44; as peroxirredoxinas e o sistema das tiorredoxinas&#46; Estas &#250;ltimas regulam o estado tiol&#47;dissulfureto das prote&#237;nas&#44; influenciando a sua estrutura e fun&#231;&#227;o&#46; Adicionalmente&#44; a tiorredoxina&#8208;1 pode ligar&#8208;se diretamente a ROS e metaboliz&#225;&#8208;las<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; A heme oxigenase 1 &#40;HO&#8208;1&#41; &#233; tamb&#233;m uma enzima com a&#231;&#227;o antioxidante&#46; Como a forma&#231;&#227;o de ROS pode ser catalisada pelo excesso de heme&#44; a degrada&#231;&#227;o deste composto pela HO&#8208;1 atenua o stresse oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; O nosso organismo possui ainda defesas antioxidantes n&#227;o enzim&#225;ticas&#44; como a glutationa &#40;GSH&#41;&#44; as vitaminas C e E&#44; os carotenoides&#44; o &#225;cido &#250;rico&#44; a bilirrubina e a albumina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; A lipoprote&#237;na de elevada densidade &#40;HDL&#41; &#233; outro exemplo de mol&#233;cula antioxidante&#46; Na HDL funcional h&#225; v&#225;rias prote&#237;nas e enzimas com a&#231;&#227;o antioxidante e anti&#8208;inflamat&#243;ria&#44; destacando&#8208;se a enzima paraoxonase&#8208;1 &#40;PON&#8208;1&#41; que parece estar envolvida no seu efeito inibit&#243;rio da oxida&#231;&#227;o das lipoprote&#237;nas de baixa densidade &#40;LDL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar da diminui&#231;&#227;o das enzimas antioxidantes ter sido evidenciada em modelos animais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; em doentes com IC verificam&#8208;se resultados contradit&#243;rios&#44; estando descritos o aumento&#44; a diminui&#231;&#227;o ou a aus&#234;ncia de altera&#231;&#245;es na atividade de enzimas antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; Tem sido tamb&#233;m observada a redu&#231;&#227;o da vitamina C e de carotenoides sist&#233;micos em doentes com IC cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As ROS podem interferir em v&#225;rios processos que afetam a fun&#231;&#227;o e estrutura card&#237;acas&#44; contribuindo para a g&#233;nese e progress&#227;o da IC&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ROS e contractilidade card&#237;aca</p></li></ul></p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cora&#231;&#227;o&#44; as ROS podem alterar a fun&#231;&#227;o de v&#225;rios canais i&#243;nicos &#40;canais de c&#225;lcio de tipo L&#44; de s&#243;dio e de pot&#225;ssio&#41; e inibir a atividade da bomba membranar de c&#225;lcio do ret&#237;culo sarcoplasm&#225;tico &#40;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> ATPase SERCA2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Podem ainda induzir modifica&#231;&#245;es de prote&#237;nas importantes para a contractilidade card&#237;aca&#46; A fosforila&#231;&#227;o da troponina T por c&#237;nases ativadas por ROS pode contribuir para a redu&#231;&#227;o da contractilidade card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ROS&#44; hipertrofia card&#237;aca e fibrose</p></li></ul></p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As ROS estimulam v&#225;rias enzimas da fam&#237;lia das c&#237;nases de prote&#237;nas ativadas por mitog&#233;nios &#40;MAPK&#41;&#44; tais como as c&#237;nases reguladas por sinais extracelulares &#40;ERK 1&#47;2&#41; e a c&#237;nase reguladora da sinaliza&#231;&#227;o apopt&#243;tica&#44; de tipo 1 &#40;ASK&#8208;1&#41;&#44; contribuindo para o desenvolvimento de hipertrofia card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; A ativa&#231;&#227;o de fatores de transcri&#231;&#227;o como o fator nuclear&#8208;&#954;B &#40;NF&#8208;&#954;B&#41; e a prote&#237;na ativadora 1 &#40;AP&#8208;1&#41; est&#225; tamb&#233;m envolvida na hipertrofia card&#237;aca induzida pelas ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; As ROS podem ainda estimular a prolifera&#231;&#227;o de fibroblastos card&#237;acos e ativar metaloproteases da matriz extracelular &#40;MMP&#41;&#44; com consequente remodela&#231;&#227;o da matriz extracelular&#46; Estas altera&#231;&#245;es s&#227;o importantes determinantes da remodela&#231;&#227;o mioc&#225;rdica adversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ROS e apoptose dos cardiomi&#243;citos</p></li></ul></p><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As ROS podem contribuir para a apoptose dos cardiomi&#243;citos por v&#225;rios mecanismos&#44; incluindo genotoxicidade direta&#44; ativa&#231;&#227;o da c&#237;nase ASK&#8208;1 em resposta ao fator de necrose tumoral&#8208;&#945; &#40;TNF&#8208;&#945;&#41; e estimula&#231;&#227;o de c&#237;nases indutoras do mecanismo de morte mitocondrial&#44; em resposta &#224; ativa&#231;&#227;o de recetores adren&#233;rgicos &#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; &#201; de salientar que a indu&#231;&#227;o de hipertrofia ou apoptose nos cardiomi&#243;citos depende da concentra&#231;&#227;o de ROS&#46; Assim&#44; concentra&#231;&#245;es relativamente baixas de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> induzem a s&#237;ntese proteica&#44; enquanto concentra&#231;&#245;es mais elevadas s&#227;o respons&#225;veis pela indu&#231;&#227;o de apoptose nos cardiomi&#243;citos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ROS e disfun&#231;&#227;o mitocondrial</p></li></ul></p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As mitoc&#244;ndrias s&#227;o importantes fontes de ROS no cora&#231;&#227;o&#44; mas podem tamb&#233;m ser alvo dos seus efeitos t&#243;xicos&#46; As ROS podem danificar o &#225;cido desoxirribonucleico &#40;ADN&#41; mitocondrial&#44; com consequente diminui&#231;&#227;o de transcritos e da s&#237;ntese proteica&#46; Estes efeitos contribuem para o decl&#237;nio da fun&#231;&#227;o mitocondrial&#44; perturba&#231;&#227;o do metabolismo energ&#233;tico card&#237;aco e morte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ROS e cardiomiopatia isqu&#233;mica</p></li></ul></p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As ROS podem contribuir para a g&#233;nese e progress&#227;o da DC&#46; As ROS produzidas na parede vascular est&#227;o envolvidas na forma&#231;&#227;o do LDL oxidado &#40;oxLDL&#41; que desempenha um papel fundamental na patog&#233;nese da aterosclerose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; A ativa&#231;&#227;o de MMP pelas ROS pode tamb&#233;m contribuir para a instabilidade e rutura da placa de ateroma nas art&#233;rias coron&#225;rias e consequente trombose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; As ROS participam ainda na les&#227;o de reperfus&#227;o e necrose tecidual&#44; causadas pelo enfarte do mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intera&#231;&#227;o entre ROS e esp&#233;cies reativas de azoto &#40;RNS&#41;</p></li></ul></p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A intera&#231;&#227;o das ROS com o NO pode influenciar a fun&#231;&#227;o card&#237;aca&#46; Sabe&#8208;se que o NO medeia a S&#8208;nitrosila&#231;&#227;o de prote&#237;nas em res&#237;duos espec&#237;ficos de ciste&#237;na e que este processo afeta o fluxo de c&#225;lcio e o acoplamento excita&#231;&#227;o&#8208;contra&#231;&#227;o&#46; Concentra&#231;&#245;es elevadas de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> podem inibir a S&#8208;nitrosila&#231;&#227;o de prote&#237;nas&#44; afetando o funcionamento card&#237;aco&#46; Por outro lado&#44; a rea&#231;&#227;o do O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> com o NO&#44; al&#233;m de contribuir para a disfun&#231;&#227;o endotelial por diminui&#231;&#227;o da disponibilidade de NO&#44; origina tamb&#233;m peroxinitrito&#44; um potente oxidante que pode induzir apoptose ou necrose celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estatinas e stresse oxidativo</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Efeito das estatinas na eNOS</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A eNOS &#233; a principal fonte enzim&#225;tica de NO nos vasos sangu&#237;neos&#46; O NO contribui para a homeostasia vascular&#44; inibindo a ativa&#231;&#227;o e agrega&#231;&#227;o plaquet&#225;rias&#44; prolifera&#231;&#227;o de c&#233;lulas musculares lisas vasculares&#44; express&#227;o de mol&#233;culas de ades&#227;o celular e produ&#231;&#227;o de matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; O NO regula tamb&#233;m a contractilidade e frequ&#234;ncia card&#237;acas&#44; limita a remodela&#231;&#227;o card&#237;aca ap&#243;s o enfarte e contribui para o efeito protetor do pr&#233; e p&#243;s&#8208;condicionamento isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como foi j&#225; referido&#44; para que a eNOS sintetize NO &#233; fundamental a liga&#231;&#227;o de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; A degrada&#231;&#227;o deste cofator pelas ROS leva ao desacoplamento enzim&#225;tico e&#44; consequentemente&#44; &#224; produ&#231;&#227;o de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> em detrimento do NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46; A s&#237;ntese de novo de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> envolve a enzima ciclo&#8208;hidrolase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> do GTP &#40;GTPCH&#41;&#44; que &#233; um fator limitante para a forma&#231;&#227;o de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Em c&#233;lulas endoteliais humanas&#44; os tratamentos com fluvastatina ou cerivastatina aumentaram significativamente a express&#227;o do &#225;cido ribonucleico mensageiro &#40;ARNm&#41; da GTPCH e a concentra&#231;&#227;o intracelular de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Estes f&#225;rmacos aumentaram ainda a transcri&#231;&#227;o da eNOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Num outro estudo&#44; o tratamento com atorvastatina&#44; pravastatina ou pitavastatina aumentou tamb&#233;m a express&#227;o da eNOS&#44; pela estimula&#231;&#227;o da fosforila&#231;&#227;o da c&#237;nase B de prote&#237;nas &#40;Akt&#41; no res&#237;duo Ser473&#44; inibindo a senesc&#234;ncia endotelial induzida pelo stresse oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O aumento da express&#227;o da eNOS pode tamb&#233;m resultar de uma maior estabilidade do seu ARNm em consequ&#234;ncia de poliadenila&#231;&#227;o&#46; A sinvastatina e a rosuvastatina aumentaram significativamente a poliadenila&#231;&#227;o e&#44; consequentemente&#44; a estabilidade do ARNm da eNOS em c&#233;lulas endoteliais de aorta de bovino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estatinas podem ainda contribuir para o aumento da atividade da eNOS por fosforila&#231;&#227;o da enzima&#46; A fluvastatina ou pitavastatina promoveram a fosforila&#231;&#227;o da eNOS nos res&#237;duos Ser1177 e&#47;ou Ser633 atrav&#233;s da c&#237;nase do 3&#8208;fosfatidilinositol &#40;PI3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K&#41;&#47;Akt e da c&#237;nase A de prote&#237;nas &#40;PKA&#41;&#44; respetivamente&#44; aumentando a atividade da eNOS em c&#233;lulas endoteliais humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;43</span></a>&#46; A c&#237;nase de prote&#237;nas ativada pelo monofosfato de adenosina &#40;AMPK&#41;&#44; quando estimulada pelas estatinas&#44; pode tamb&#233;m fosforilar a eNOS na Ser1177&#44; aumentando a sua atividade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; As estatinas podem ainda melhorar a atividade da eNOS&#44; devido ao seu efeito inibit&#243;rio na express&#227;o da caveolina&#8208;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; uma mol&#233;cula que interage com a eNOS nas c&#233;lulas endoteliais&#44; influenciando negativamente a sua atividade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Estes f&#225;rmacos podem ainda aumentar a atividade e acoplamento da eNOS pela redu&#231;&#227;o da concentra&#231;&#227;o sist&#233;mica de dimetilarginina assim&#233;trica&#44; um inibidor da eNOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Efeito das estatinas nas Nox</span><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como referido&#44; as Nox s&#227;o importantes fontes de ROS e contribuem para o stresse oxidativo&#46; A produ&#231;&#227;o de ROS pelas isoformas Nox2 e Nox1 requer a ativa&#231;&#227;o e transloca&#231;&#227;o de prote&#237;nas citoplasm&#225;ticas como a Rac&#44; a p47phox ou o seu hom&#243;logo Noxo1&#44; e a p67phox ou o seu hom&#243;logo Noxa1&#44; que depois interagem com as subunidades membranares Nox1 ou gp91phox &#40;Nox2&#41; e p22phox&#46; Na Nox2 h&#225; ainda transloca&#231;&#227;o da subunidade p40phox&#46; A ativa&#231;&#227;o e transloca&#231;&#227;o da prote&#237;na Rac est&#225; dependente da isoprenila&#231;&#227;o pelo GGPF&#44; cuja s&#237;ntese ocorre atrav&#233;s da via do mevalonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; A inibi&#231;&#227;o desta via pelas estatinas bloqueia a ativa&#231;&#227;o da Rac&#44; com consequente redu&#231;&#227;o da atividade das Nox1 e Nox2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O efeito inibit&#243;rio das estatinas na atividade das Nox parece tamb&#233;m envolver efeitos noutras subunidades destas enzimas&#46; Observou&#8208;se a diminui&#231;&#227;o da express&#227;o do ARNm da p22phox&#44; gp91phox e Nox1&#44; da express&#227;o proteica da p47phox e da transloca&#231;&#227;o da p47phox e p67phox ap&#243;s tratamento com estatinas&#46; Estas inibiram ainda a express&#227;o do recetor AT<span class="elsevierStyleInf">1</span> da angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II&#44;</span> que medeia o efeito estimulador da angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> na atividade das Nox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; foi sugerido que o efeito inibit&#243;rio das estatinas nas Nox possa ser&#44; em parte&#44; mediado pela adiponectina&#44; uma prote&#237;na sintetizada pelos adip&#243;citos&#46; De facto&#44; em doentes com hipercolesterolemia&#44; verificou&#8208;se que o aumento de adiponectina&#44; causado pelo tratamento com atorvastatina&#44; estava associado a redu&#231;&#227;o da forma sol&#250;vel da gp91phox &#40;sgp91phox&#41;&#44; da produ&#231;&#227;o plaquetar de ROS e de isoprostanos urin&#225;rios&#46; Observou&#8208;se ainda que o tratamento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> com adiponectina impediu a transloca&#231;&#227;o da p47phox e a clivagem da sgp91phox&#44; inibindo a ativa&#231;&#227;o da Nox nas plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Efeito das estatinas nos sistemas antioxidantes</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estatinas podem tamb&#233;m estimular defesas antioxidantes&#46; O tratamento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de c&#233;lulas endoteliais humanas com atorvastatina induziu o aumento da express&#227;o da cat&#225;lase e da MnSOD subsequentemente &#224; fosforila&#231;&#227;o do res&#237;duo Ser473<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Em c&#233;lulas tumorais&#44; a fluvastatina aumentou a express&#227;o do ARNm e da prote&#237;na da MnSOD e duplicou a atividade desta enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Estes efeitos na MnSOD parecem dever&#8208;se &#224; diminui&#231;&#227;o da express&#227;o de um regulador negativo da transcri&#231;&#227;o desta enzima&#44; a prote&#237;na de tipo 2 de liga&#231;&#227;o a danos no ADN &#40;<span class="elsevierStyleItalic">DNA Damage Binding Protein 2</span>&#44; DDB2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; A fluvastatina aumentou ainda a atividade da cat&#225;lase e a concentra&#231;&#227;o de GSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; O aumento da GSH foi tamb&#233;m observado em c&#233;lulas promieloc&#237;ticas humanas tratadas com rosuvastatina e parece resultar do aumento do ARNm e da atividade da sint&#233;tase da &#947;&#8208;glutamilciste&#237;na&#44; a enzima limitante da taxa de s&#237;ntese da GSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estatinas afetam ainda outras enzimas antioxidantes&#44; como a tiorredoxina 1 e a HO&#8208;1&#46; Em c&#233;lulas endoteliais humanas&#44; o tratamento com atorvastatina estimulou a s&#237;ntese de NO e consequente S&#8208;nitrosila&#231;&#227;o da tiorredoxina&#8208;1&#44; aumentando a sua atividade enzim&#225;tica e promovendo a diminui&#231;&#227;o das ROS intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por sua vez&#44; o tratamento com rosuvastatina aumentou a express&#227;o do ARNm e da prote&#237;na da HO&#8208;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro efeito protetor das estatinas poder&#225; estar relacionado com a sua a&#231;&#227;o na PON&#8208;1&#44; uma enzima envolvida no efeito antioxidante da HDL&#46; Em indiv&#237;duos com hipercolesterol&#233;mia&#44; a atorvastatina aumentou a atividade da PON&#8208;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Outros efeitos antioxidantes&#47;anti&#8208;inflamat&#243;rios das estatinas</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A inter&#8208;rela&#231;&#227;o entre stresse oxidativo e inflama&#231;&#227;o tem sido evidenciada na IC e noutras doen&#231;as cr&#243;nicas&#44; contribuindo para a sua g&#233;nese e progress&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; De facto&#44; o stresse oxidativo ativa v&#225;rios fatores de transcri&#231;&#227;o&#44; como&#44; por exemplo&#44; o NF&#8208;&#954;B e a AP&#8208;1&#44; que promovem a express&#227;o de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#44; quimiocinas e mol&#233;culas de ades&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; Por outro lado&#44; a produ&#231;&#227;o de elevadas quantidades de ROS &#233; uma caracter&#237;stica das c&#233;lulas inflamat&#243;rias ativadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Algumas citocinas promovem tamb&#233;m a s&#237;ntese de ROS em c&#233;lulas endoteliais e musculares lisas vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estatinas exercem efeitos em v&#225;rias mol&#233;culas que desempenham&#44; simultaneamente&#44; um papel fundamental no stresse oxidativo e inflama&#231;&#227;o&#46; Por exemplo&#44; a MPO&#44; presente nos neutr&#243;filos e mon&#243;citos&#44; contribui para a forma&#231;&#227;o de ROS durante os processos inflamat&#243;rios&#44; promovendo a oxida&#231;&#227;o lip&#237;dica e les&#227;o tecidual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; A MPO interfere com a homeostasia endotelial&#44; contribuindo para a inicia&#231;&#227;o e progress&#227;o da aterosclerose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> e est&#225; tamb&#233;m associada a um agravamento da classe funcional <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span> &#40;NYHA&#41; na IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; H&#225; evid&#234;ncia de que as estatinas inibem&#44; significativamente&#44; a express&#227;o do ARNm da MPO em mon&#243;citos&#8208;macr&#243;fagos humanos ou de murganho&#46; Este efeito est&#225; dependente do bloqueio da via do mevalonato e redu&#231;&#227;o da forma&#231;&#227;o de GGPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A galectina&#8208;3&#44; uma prote&#237;na da fam&#237;lia das lectinas&#44; &#233; tamb&#233;m um biomarcador associado ao stresse oxidativo e &#224; inflama&#231;&#227;o&#46; Esta mol&#233;cula est&#225; envolvida na prolifera&#231;&#227;o&#44; quimiotaxia&#44; fagocitose&#44; apoptose&#44; angiog&#233;nese e fibrose mioc&#225;rdica&#44; mecanismos que participam na patog&#233;nese das doen&#231;as cardiovasculares &#40;DCV&#41;&#46; A liberta&#231;&#227;o de galectina&#8208;3 pelos mon&#243;citos e macr&#243;fagos pode ser regulada pelas ROS e pelas Nox&#46; Curiosamente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; a galectina&#8208;3 estimula a s&#237;ntese de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> pelos mon&#243;citos e macr&#243;fagos&#44; logo &#233; poss&#237;vel que contribua para o ciclo vicioso inerente ao stresse oxidativo e inflama&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Num modelo experimental de aterosclerose&#44; verificou&#8208;se que a express&#227;o de galectina&#8208;3 aumentou proporcionalmente &#224; extens&#227;o e grau de inflama&#231;&#227;o da placa de ateroma&#44; e que a atorvastatina reduziu marcadamente a express&#227;o de galectina&#8208;3 e a quantidade de macr&#243;fagos da placa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; demonstrou&#8208;se que as estatinas podem promover a resolu&#231;&#227;o da inflama&#231;&#227;o pela estimula&#231;&#227;o da s&#237;ntese de 15&#8208;epi&#8208;lipoxina A<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;15&#8208;epi&#8208;LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#44; que possui propriedades pr&#243;&#8208;resolutivas&#44; anti&#8208;inflamat&#243;rias&#44; antioxidantes&#44; vasodilatadoras e antiproliferativas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">61&#8211;66</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>&#41;&#46; A s&#237;ntese de 15&#8208;epi&#8208;LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span> envolve a a&#231;&#227;o sequencial da cicloxigenase&#8208;2 &#40;COX&#8208;2&#41; e da 5&#8208;lipoxigenase &#40;5&#8208;LOX&#41;&#44; a partir do &#225;cido araquid&#243;nico&#46; As estatinas estimulam a express&#227;o e a S&#8208;nitrosila&#231;&#227;o da COX&#8208;2 e&#44; consequentemente&#44; a s&#237;ntese do &#225;cido 15R&#8208;hidroxieicosatetraen&#243;ico que &#233; depois convertido em 15&#8208;epi&#8208;LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span> pela 5&#8208;LOX &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; O tratamento de ratos com atorvastatina aumentou significativamente a s&#237;ntese de 15&#8208;epi&#8208;LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span> no mioc&#225;rdio&#44; atrav&#233;s da S&#8208;nitrosila&#231;&#227;o da COX&#8208;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Num modelo animal de inflama&#231;&#227;o das vias respirat&#243;rias&#44; o tratamento com lovastatina promoveu tamb&#233;m a forma&#231;&#227;o desta lipoxina e reduziu marcadamente a inflama&#231;&#227;o pulmonar aguda&#46; Adicionalmente&#44; o tratamento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> com lovastatina aumentou a produ&#231;&#227;o de 15&#8208;epi&#8208;LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; durante a intera&#231;&#227;o celular entre c&#233;lulas polimorfonucleares e c&#233;lulas epiteliais das vias respirat&#243;rias humanas estimuladas com citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estatinas e stresse oxidativo no homem</span><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O stresse oxidativo est&#225; associado ao envelhecimento e ao desenvolvimento de m&#250;ltiplas patologias&#44; entre as quais as DCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Na &#250;ltima d&#233;cada&#44; v&#225;rios estudos avaliaram os efeitos das estatinas em marcadores do stresse oxidativo e da fun&#231;&#227;o endotelial em patologias cardiovasculares&#44; renais e metab&#243;licas&#46;</p><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em doentes com IC com fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o &#40;FE&#41; ventricular reduzida&#44; o tratamento durante um m&#234;s com sinvastatina ou atorvastatina reduziu a produ&#231;&#227;o de ROS e a concentra&#231;&#227;o sist&#233;mica de malonildialde&#237;do &#40;MDA&#41;&#44; um marcador de peroxida&#231;&#227;o lip&#237;dica&#44; aumentou a atividade da EC&#8208;SOD e melhorou a fun&#231;&#227;o endotelial e a capacidade funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#46; Noutro estudo em doentes com IC sist&#243;lica&#44; o tratamento durante um m&#234;s com rosuvastatina reduziu tamb&#233;m significativamente a concentra&#231;&#227;o plasm&#225;tica de MPO e de oxLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em indiv&#237;duos com DC submetidos a cirurgia de revasculariza&#231;&#227;o coron&#225;ria&#44; o tratamento pr&#233;vio com atorvastatina ou pravastatina&#44; durante quatro semanas&#44; reduziu de forma significativa a express&#227;o do ARNm e a atividade da Rac1 em amostras de tecido mioc&#225;rdico&#46; Adicionalmente&#44; estes tratamentos diminu&#237;ram a atividade mioc&#225;rdica das Nox induzida pela angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Noutro estudo&#44; efetuado tamb&#233;m em doentes submetidos a cirurgia card&#237;aca e monitorizados at&#233; &#224; alta hospitalar&#44; verificou&#8208;se uma forte associa&#231;&#227;o entre a produ&#231;&#227;o de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> e peroxinitrito e as complica&#231;&#245;es p&#243;s&#8208;operat&#243;rias durante o per&#237;odo de internamento&#46; O tratamento pr&#233;&#8208;operat&#243;rio&#44; durante tr&#234;s dias&#44; com atorvastatina diminuiu significativamente a atividade das Nox e a produ&#231;&#227;o de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span> e peroxinitrito no tecido mioc&#225;rdico&#46; Adicionalmente&#44; a incuba&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de tecido mioc&#225;rdico com atorvastatina causou uma diminui&#231;&#227;o da atividade da Rac1 e das Nox&#44; que foi revertida pela adi&#231;&#227;o de mevalonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Outro estudo semelhante demonstrou que a administra&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;operat&#243;ria de atorvastatina aumentou a disponibilidade de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> e reduziu quer a produ&#231;&#227;o basal de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#8226;&#8722;</span>&#44; quer a atribu&#237;vel &#224; eNOS desacoplada&#44; em amostras de art&#233;rias mam&#225;rias internas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; A terap&#234;utica com estatinas parece ainda diminuir a concentra&#231;&#227;o plasm&#225;tica de MPO em doentes com s&#237;ndrome coron&#225;ria aguda&#44; mas n&#227;o em indiv&#237;duos com DC est&#225;vel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os efeitos <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> das estatinas t&#234;m sido tamb&#233;m avaliados em indiv&#237;duos com hiperlipidemia&#44; tendo sido observados v&#225;rios efeitos protetores&#44; tais como a redu&#231;&#227;o da produ&#231;&#227;o de ROS e aumento da s&#237;ntese de NO pelas plaquetas&#44; a redu&#231;&#227;o de isoprostanos urin&#225;rios e plaquetares&#44; a redu&#231;&#227;o da ativa&#231;&#227;o da Rac1 plaquetar&#44; a inibi&#231;&#227;o da Nox2 s&#233;rica e plaquetar&#44; o aumento de adiponectina e consequente redu&#231;&#227;o da gp91phox e da atividade da Nox&#44; o aumento da concentra&#231;&#227;o plasm&#225;tica de vitamina E e a redu&#231;&#227;o de danos do ADN em indiv&#237;duos hipercolesterol&#233;micos com polimorfismo C242<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T do gene da p22phox&#44; associado ao risco de desenvolvimento de DC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;74&#8211;78</span></a>&#46;</p><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma vez que o stresse oxidativo est&#225; tamb&#233;m associado &#224; patog&#233;nese da fibrilha&#231;&#227;o auricular &#40;FA&#41;&#44; um estudo recente avaliou os efeitos das estatinas na produ&#231;&#227;o de ROS quer em doentes que desenvolveram FA ap&#243;s cirurgia card&#237;aca quer em doentes com FA recorrente&#46; A atorvastatina reduziu a ativa&#231;&#227;o da Rac1 e Nox em aur&#237;culas direitas de doentes com FA p&#243;s&#8208;operat&#243;ria&#44; mas n&#227;o alterou a produ&#231;&#227;o de ROS&#44; o desacoplamento da eNOS ou a quantidade de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> em doentes com FA recorrente&#46; Estes resultados sugerem que a indu&#231;&#227;o da Nox &#233; um evento precoce&#44; mas transit&#243;rio na fisiopatologia desta arritmia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estatinas parecem tamb&#233;m exercer um efeito protetor na diabetes mellitus&#46; Em doentes com nefropatia diab&#233;tica&#44; o tratamento com rosuvastatina durante seis meses melhorou a fun&#231;&#227;o renal e diminuiu significativamente a concentra&#231;&#227;o s&#233;rica de produtos de peroxida&#231;&#227;o lip&#237;dica e a excre&#231;&#227;o urin&#225;ria de um marcador de oxida&#231;&#227;o do ADN&#44; a 8&#8208;hidroxi&#8208;2&#8242;&#8208;desoxiguanosina &#40;8&#8208;OHdG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Na polineuropatia diab&#233;tica&#44; o tratamento com rosuvastatina&#44; durante 12 semanas&#44; causou uma melhoria na gravidade&#44; sintomas e par&#226;metros de condu&#231;&#227;o nervosa&#44; bem como uma redu&#231;&#227;o da peroxida&#231;&#227;o lip&#237;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar da crescente evid&#234;ncia dos efeitos antioxidantes das estatinas em patologias cardiovasculares e metab&#243;licas&#44; h&#225; tamb&#233;m alguns estudos em que esses efeitos n&#227;o se observaram&#46; Em indiv&#237;duos com elevado risco de DCV&#44; os tratamentos com atorvastatina ou sinvastatina n&#227;o alteraram significativamente a concentra&#231;&#227;o plasm&#225;tica de MDA e MPO&#44; nem a excre&#231;&#227;o urin&#225;ria de 8&#8208;OHdG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> e&#44; noutro estudo em doentes com nefropatia diab&#233;tica&#44; o tratamento com atorvastatina n&#227;o melhorou a disponibilidade de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Estatinas na insufici&#234;ncia card&#237;aca cr&#243;nica&#58; ensaios cl&#237;nicos</span><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria dos estudos referentes aos efeitos das estatinas na IC s&#227;o observacionais&#44; n&#227;o aleatorizados e referentes &#224; IC com FE reduzida &#40;FE &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#41;&#46; Estes sugerem que as estatinas exercem um efeito ben&#233;fico na mortalidade &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabela 2</a>&#41;&#46; Na IC com FE preservada verificou&#8208;se tamb&#233;m uma diminui&#231;&#227;o da mortalidade ap&#243;s tratamento com estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto surgiram v&#225;rios ensaios cl&#237;nicos aleatorizados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabela 3</a>&#41;&#44; sendo o CORONA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure</span>&#41; e o GISSI&#8208;HF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell&#8217;Infarto miocardico &#8211; Heart Failure</span>&#41; aqueles com maior n&#250;mero de doentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo CORONA &#233; um ensaio cl&#237;nico prospetivo e aleatorizado&#44; no qual participaram 5011 doentes com IC sintom&#225;tica &#40;NYHA <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#8208;<span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#41;&#44; de etiologia isqu&#233;mica&#44; com FE ventricular esquerda &#40;FEVE&#41; &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;40 &#40;NYHA <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> ou <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#41; ou &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;35 &#40;NYHA <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#41; e idade &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Apesar dos benef&#237;cios no perfil lip&#237;dico e da redu&#231;&#227;o da prote&#237;na C reativa de alta sensibilidade&#44; n&#227;o se observou uma redu&#231;&#227;o na mortalidade de origem cardiovascular&#44; no enfarte agudo do mioc&#225;rdio &#40;EAM&#41; e no acidente vascular cerebral &#40;AVC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46;</p><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O GISSI&#8208;HF &#233; um estudo prospetivo e aleatorizado no qual participaram 4574 doentes com IC &#40;NYHA <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#8208;<span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#41;&#44; independentemente da etiologia ou FEVE&#44; com idade &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 anos&#46; Verificou&#8208;se que&#44; apesar da administra&#231;&#227;o di&#225;ria da rosuvastatina poder ser feita com seguran&#231;a&#44; esta n&#227;o estava associada &#224; redu&#231;&#227;o dos eventos cl&#237;nicos &#40;tempo at&#233; &#224; morte e o tempo at&#233; &#224; admiss&#227;o hospitalar por motivos cardiovasculares&#41; durante o per&#237;odo de seguimento de 46 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesse contexto&#44; foram propostas v&#225;rias explica&#231;&#245;es para os resultados obtidos no CORONA e no GISSI&#8208;HF&#46; &#201; poss&#237;vel que os efeitos das estatinas n&#227;o sejam dependentes da classe terap&#234;utica porque a atorvastatina&#44; por oposi&#231;&#227;o &#224; rosuvastatina&#44; diminuiu a mortalidade global&#44; a admiss&#227;o hospitalar&#44; melhorou a FEVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> e reduziu a concentra&#231;&#227;o sist&#233;mica de pept&#237;deo natriur&#233;tico de tipo B &#40;BNP&#41;&#44; o que poder&#225; ser explicado pelas diferentes propriedades farmacocin&#233;ticas das estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Al&#233;m disso&#44; uma meta&#8208;an&#225;lise n&#227;o identificou nenhuma correla&#231;&#227;o entre a dose e os resultados obtidos&#44; sugerindo que o tipo de estatina talvez seja mais importante que a dose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Possivelmente&#44; as caracter&#237;sticas da popula&#231;&#227;o estudada&#44; nomeadamente a idade &#40;no CORONA e no GISSI&#8208;HF&#44; a m&#233;dia da idade foi de 73 e 68 anos&#44; respetivamente&#41; e a exclus&#227;o de doentes medicados previamente com estatinas tamb&#233;m interferiram com os resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo uma teoria alternativa&#44; as estatinas poder&#227;o ser ben&#233;ficas nos estadios iniciais da IC&#44; mas&#44; nas fases mais avan&#231;adas&#44; n&#227;o impedir&#227;o a deteriora&#231;&#227;o progressiva da fun&#231;&#227;o card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Assim&#44; poder&#225; ser &#250;til identificar previamente os subgrupos de doentes que obter&#227;o maior benef&#237;cio com estes f&#225;rmacos&#46; Doentes medicados com rosuvastatina e valores do segmento N&#8208;terminal da pr&#243;&#8208;hormona do BNP &#40;NT&#8208;proBNP&#41; no menor tercil &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>103<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;l ou &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>868<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml&#41;&#44; parecem apresentar uma maior redu&#231;&#227;o da mortalidade cardiovascular&#44; EAM e AVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Da mesma forma&#44; doentes medicados com rosuvastatina e concentra&#231;&#245;es de galectina&#8208;3 &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL apresentaram uma taxa de eventos prim&#225;rios&#44; mortalidade total ou de qualquer causa e hospitaliza&#231;&#245;es por IC inferiores comparativamente ao placebo&#46; Doentes com concentra&#231;&#245;es superiores de galectina&#8208;3 parecem n&#227;o obter semelhantes benef&#237;cios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; a Sociedade Europeia de Cardiologia &#40;ESC&#41; e o Col&#233;gio Americano de Cardiologia &#40;ACC&#41; n&#227;o recomendam a prescri&#231;&#227;o de estatinas como terap&#234;utica adjuvante da IC na aus&#234;ncia de outras indica&#231;&#245;es para o seu uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclus&#227;o</span><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para al&#233;m dos seus efeitos na s&#237;ntese de colesterol&#44; as estatinas possuem propriedades pleiotr&#243;picas&#44; entre as quais s&#227;o de destacar as a&#231;&#245;es antioxidantes&#46; Estes efeitos parecem resultar do bloqueio da s&#237;ntese de intermedi&#225;rios isoprenoides na via do mevalonato&#46;</p><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente &#233; reconhecida a import&#226;ncia do stresse oxidativo na patog&#233;nese de muitas doen&#231;as&#44; incluindo a IC&#46; As ROS interferem em v&#225;rios processos que afetam a estrutura e fun&#231;&#227;o card&#237;acas&#44; contribuindo para a apoptose e disfun&#231;&#227;o mitocondrial dos cardiomi&#243;citos&#44; disfun&#231;&#227;o contr&#225;ctil&#44; fibrose e hipertrofia do mioc&#225;rdio e ainda para a disfun&#231;&#227;o endotelial e patog&#233;nese da aterosclerose&#46; As estatinas podem diminuir a concentra&#231;&#227;o de ROS e aumentar a s&#237;ntese de NO&#44; promovendo deste modo o equil&#237;brio <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> card&#237;aco&#46; Estes efeitos s&#227;o mediados principalmente pela inibi&#231;&#227;o da ativa&#231;&#227;o de enzimas pr&#243;&#8208;oxidantes como as Nox e pela estimula&#231;&#227;o da express&#227;o&#44; atividade e estabilidade da eNOS&#46; Adicionalmente&#44; as estatinas podem estimular outras enzimas antioxidantes e contribuir para o controlo de processos inflamat&#243;rios&#46; De facto&#44; estes f&#225;rmacos exercem efeitos em v&#225;rias mol&#233;culas que desempenham&#44; simultaneamente&#44; um papel fundamental no stresse oxidativo e inflama&#231;&#227;o&#44; salientando&#8208;se a estimula&#231;&#227;o da s&#237;ntese da 15&#8208;epi&#8208;LXA<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; um mediador com propriedades pr&#243;&#8208;resolutivas&#44; anti&#8208;inflamat&#243;rias e antioxidantes&#46; Os efeitos antioxidantes das estatinas t&#234;m sido demonstrados em v&#225;rias patologias cardiovasculares no Homem&#44; incluindo a IC&#44; a DC e a FA&#44; principalmente nas fases iniciais destas doen&#231;as&#46; Relativamente aos efeitos destes f&#225;rmacos na redu&#231;&#227;o de eventos cardiovasculares e mortalidade na IC&#44; apesar de v&#225;rios estudos observacionais demonstrarem uma diminui&#231;&#227;o da mortalidade ap&#243;s terap&#234;utica com estatinas&#44; dois grandes ensaios cl&#237;nicos&#44; o CORONA e o GISSI&#8208;HF&#44; n&#227;o constataram o mesmo benef&#237;cio&#46; Atualmente&#44; a ESC e o ACC n&#227;o recomendam o tratamento com estatinas na IC&#44; na aus&#234;ncia de outras indica&#231;&#245;es para a sua prescri&#231;&#227;o&#46; Face &#224; inexist&#234;ncia de resultados consensuais&#44; sugere&#8208;se a realiza&#231;&#227;o de novos ensaios cl&#237;nicos para esclarecer a relev&#226;ncia cl&#237;nica das estatinas em subgrupos de doentes com IC e a sua rela&#231;&#227;o com os efeitos no estado <span class="elsevierStyleItalic">redox</span>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais</span><p id="par0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investiga&#231;&#227;o n&#227;o se realizaram experi&#234;ncias em seres humanos e&#47;ou animais&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflito de interesses</span><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Propriedades das estatinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismos de a&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anti&#8208;inflamat&#243;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; MPO &#40;enzima pr&#243;&#8208;oxidante secretada por neutr&#243;filos e mon&#243;citos em condi&#231;&#245;es inflamat&#243;rias&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#8593; 15&#8208;epi&#8208;lipoxina A<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;mediador eicosanoide da resolu&#231;&#227;o da inflama&#231;&#227;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#8593; prostaciclina vasodilatadora e anti&#8208;inflamat&#243;ria atrav&#233;s da ativa&#231;&#227;o da via da PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#8208;COX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#8593; fator de transcri&#231;&#227;o KLF2 nas c&#233;lulas endoteliais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#8595; n&#250;mero de c&#233;lulas inflamat&#243;rias nas placas ateroscler&#243;ticas atrav&#233;s da redu&#231;&#227;o de mol&#233;culas de ades&#227;o celular como a ICAM&#8208;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antioxidante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inibi&#231;&#227;o da Nox2 plaquet&#225;ria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#8595; concentra&#231;&#227;o circulante da subunidade catal&#237;tica da Nox2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#8593; adiponectina &#40;inibidor da ativa&#231;&#227;o da Nox&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#8593; cat&#225;lase e &#8593; SOD atrav&#233;s da fosforila&#231;&#227;o da c&#237;nase de prote&#237;nas Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#8593; transcrito&#44; express&#227;o proteica e &#8593; atividade enzim&#225;tica da SOD atrav&#233;s da repress&#227;o do ADN da prote&#237;na DDB2 &#40;regulador epigen&#233;tico negativo da transcri&#231;&#227;o do gene da SOD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#8593; atividade da cat&#225;lase e &#8593; glutationa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#8593; atividade da enzima antioxidante da tioredoxina&#8208;1 devido &#224; S&#8208;nitrosila&#231;&#227;o da enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#8593; ARNm e express&#227;o proteica da HO&#8208;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#8593; atividade da PON1 &#40;enzima respons&#225;vel pelas propriedades antioxidantes da lipoprote&#237;na de elevada densidade &#91;HDL&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melhoria fun&#231;&#227;o endotelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; ARNm da eNOS&#44; a enzima respons&#225;vel pela forma&#231;&#227;o endotelial de NO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#8593; do cofator &#40;tetrahidrobiopterina&#41; da eNOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#8593; da GTPCH&#44; a enzima limitante da s&#237;ntese de tetrahidrobiopterina &#40;cofator<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da eNOS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#8593; atividade da eNOS ap&#243;s fosforila&#231;&#227;o mediada pela via das c&#237;nases PI3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K&#47;Akt e PKA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#8593; da estabilidade do ARNm da eNOS devido a poliadenila&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#8593; atividade da eNOS ap&#243;s fosforila&#231;&#227;o da c&#237;nase AMPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#8595; caveolina&#8208;1 &#40;dom&#237;nio lip&#237;dico que interage com a eNOS influenciando negativamente a sua atividade enzim&#225;tica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>Inibi&#231;&#227;o da express&#227;o de endotelina&#8208;1 &#40;potente vasoconstritor e mitog&#233;nio&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antiarr&#237;tmica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inibi&#231;&#227;o da Nox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Angiog&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; prolifera&#231;&#227;o&#44; migra&#231;&#227;o e sobrevida das c&#233;lulas precursoras endoteliais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#8593; mobiliza&#231;&#227;o das c&#233;lulas precursoras endoteliais da medula &#243;ssea e acelera&#231;&#227;o da forma&#231;&#227;o da estrutura vascular via PI3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K&#47;Akt e eNOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antitromb&#243;tica e antiplaquet&#225;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inibi&#231;&#227;o da Nox2 plaquet&#225;ria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#8593; fator de transcri&#231;&#227;o KLF2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#8593; eNOS&#44; &#8595; TXA2 e modifica&#231;&#227;o do conte&#250;do de colesterol nas membranas plaquet&#225;rias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estabiliza&#231;&#227;o das placas ateroscler&#243;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; tamanho e modifica&#231;&#227;o das propriedades f&#237;sico&#8208;qu&#237;micas da por&#231;&#227;o lip&#237;dica da placa ateroscler&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#8595; acumula&#231;&#227;o macr&#243;fagos e &#8595; produ&#231;&#227;o de enzimas proteol&#237;ticas&#44; as metaloproteases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Preven&#231;&#227;o da prolifera&#231;&#227;o das c&#233;lulas musculares lisas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bloqueio do ciclo celular entre a transi&#231;&#227;o das fases G1&#47;S<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>Inibi&#231;&#227;o da pequena GTPase RhoA mediadora da prolifera&#231;&#227;o das CML induzida pelo fator de crescimento derivado das plaquetas &#40;PDGF&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Preven&#231;&#227;o da hipertrofia e remodela&#231;&#227;o card&#237;aca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; fosforila&#231;&#227;o das c&#237;nases Akt e ERK1&#47;2 e do fator de transcri&#231;&#227;o GATA4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#8593; express&#227;o do ARNm do PPAR&#945;&#44; um fator de transcri&#231;&#227;o membro da fam&#237;lia de recetores nucleares ativados por ligandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Imunomoduladora&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; matura&#231;&#227;o das c&#233;lulas apresentadoras de antig&#233;nio atrav&#233;s da &#8595; das mol&#233;culas do complexo de histocompatibilidade classe II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>Inibi&#231;&#227;o da capta&#231;&#227;o de antig&#233;nios pelas c&#233;lulas apresentadoras de antig&#233;nios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>Inibi&#231;&#227;o da secre&#231;&#227;o de citocinas atrav&#233;s da supress&#227;o do fator de transcri&#231;&#227;o NF&#8208;KB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Modula&#231;&#227;o do SNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; noradrenalina e &#8595; atividade simp&#225;tica renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#8595; ARNm e da express&#227;o proteica do recetor da angiotensina e das subunidades da Nox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#8595; super&#243;xido no bolbo raquidiano ventrolateral rostral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudo&#47;ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dura&#231;&#227;o &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Horwich et al&#46;&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">551&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade e &#8595; necessidade de transplanta&#231;&#227;o card&#237;aca urgente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mozaffarian et al&#46; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1153&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hognestad et al&#46; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5301&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ezekowitz et al&#46; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6427&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sola et al&#46; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">446&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade e &#8595; hospitaliza&#231;&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Folkeringa et al&#46; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">524&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anker et al&#46; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5200&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#8208;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Go et al&#46; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>598&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade e &#8595; hospitaliza&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Foody et al&#46; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>960&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dickinson et al&#46; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2521&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tehrani et al&#46; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">270&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade e &#8596; hospitaliza&#231;&#227;o global e de origem cardiovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Senthil et al&#46; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>510&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gastelurrutia et al&#46; 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">960&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Qualquer estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudo&#47;Ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatina &#40;dose&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dura&#231;&#227;o &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sola et al&#46;&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">108&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; FEVE e atenua&#231;&#227;o da remodela&#231;&#227;o adversa do ventr&#237;culo esquerdo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vrtovec et al&#46; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">110&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina&#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; mortalidade por todas as causas e &#8595; morte card&#237;aca s&#250;bita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wojnicz et al&#46; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; FEVE&#44; &#8595; classe NYHA e melhoria do &#237;ndice de qualidade de vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Xie et al&#46; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">119&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;10&#47;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; FEVE&#44; &#8595; intervalo QTc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Yamada et al&#46; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; FEVE&#44; &#8595; BNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Andreou et al&#46; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rosuvastatina &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595;MPO&#44; oxLDL&#44; NT&#8208;proBNP e da hsCRP&#8596; fibrinog&#233;nio&#44; sCD40L e IL6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Node et al&#46; 2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sinvastatina&#40;5 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; FEVE&#44; &#8595; classe NYHA&#44; &#8595; BNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GISSI&#8208;HF 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4574&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rosuvastatina&#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8596; tempo at&#233; a morte e &#8596; tempo at&#233; &#224; morte ou admiss&#227;o hospitalar por motivos cardiovasculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CORONA 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rosuvastatina &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8596; mortalidade de origem cardiovascular&#44; EAM e AVC&#59; &#8595; hospitaliza&#231;&#245;es em 15 a 20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Krum et al&#46; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rosuvastatina &#40;10&#8208;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8596; FEVE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hammaad et al&#46; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8596; variabilidade da FC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Erbs et al&#46; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rosuvastatina &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; FEVE&#44; &#8593; fluxo&#44; &#8593; VEGF&#44; &#8595;oxLDL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bleske et al&#46; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8596; FEVE&#44; BNP&#44; variabilidade da FC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bielecka et al&#46; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;10&#8208;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; capacidade no teste funcional de caminhada durante seis minutos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;six minute walk&#41;</span>&#44; &#8595; classe NYHA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tousoulis et al&#46; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; fluxo sangu&#237;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Horwich et al&#46; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8596; atividade nervosa simp&#225;tica muscular&#44; FEVE&#44; BNP e &#237;ndice qualidade de vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 08702551
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.repc.2015.09.006

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	13	4	17
2024 Outubro	156	58	214
2024 Setembro	159	42	201
2024 Agosto	109	48	157
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2024 Junho	111	28	139
2024 Maio	88	30	118
2024 Abril	81	28	109
2024 Mar�o	144	29	173
2024 Fevereiro	72	30	102
2024 Janeiro	111	25	136
2023 Dezembro	105	32	137
2023 Novembro	137	41	178
2023 Outubro	117	29	146
2023 Setembro	157	24	181
2023 Agosto	105	20	125
2023 Julho	103	13	116
2023 Junho	94	19	113
2023 Maio	143	54	197
2023 Abril	162	19	181
2023 Mar�o	164	22	186
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2023 Janeiro	94	15	109
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2022 Novembro	101	32	133
2022 Outubro	109	24	133
2022 Setembro	130	39	169
2022 Agosto	103	30	133
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2022 Maio	75	42	117
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2022 Fevereiro	42	31	73
2022 Janeiro	75	37	112
2021 Dezembro	45	44	89
2021 Novembro	51	34	85
2021 Outubro	75	57	132
2021 Setembro	56	38	94
2021 Agosto	55	34	89
2021 Julho	66	48	114
2021 Junho	57	17	74
2021 Maio	58	28	86
2021 Abril	81	40	121
2021 Mar�o	55	30	85
2021 Fevereiro	73	26	99
2021 Janeiro	32	22	54
2020 Dezembro	44	10	54
2020 Novembro	37	24	61
2020 Outubro	31	30	61
2020 Setembro	41	30	71
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2018 Novembro	367	12	379
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2017 Novembro	118	26	144
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2017 Abril	148	19	167
2017 Mar�o	368	6	374
2017 Fevereiro	215	18	233
2017 Janeiro	122	13	135
2016 Dezembro	95	11	106
2016 Novembro	204	9	213
2016 Outubro	203	23	226
2016 Setembro	321	28	349
2016 Agosto	296	36	332
2016 Julho	102	14	116
2016 Junho	2	12	14
2016 Maio	6	16	22
2016 Abril	70	2	72
2016 Mar�o	74	26	100
2016 Fevereiro	122	67	189
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