Custo‐efetividade dos novos anticoagulantes orais na fibrilhação auricular em Portugal

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NOAC: non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants; QALY: quality‐adjusted life years; ICER: incremental cost‐effectiveness ratio. Este gráfico compara a efetividade (QALY) e os custos incrementais dos NOAC relativamente à varfarina (representada na coordenada 0,0). A linha vermelha representa a fronteira de custo‐efetividade. A sua inclinação em cada segmento corresponde ao ICER entre os pontos definindo esse segmento. Os NOAC com menos QALY incrementais localizam‐se mais à esquerda e os NOAC com maiores custos incrementais localizam‐se mais acima. O apixabano constitui uma opção terapêutica com custos incrementais de 1064€ face aos da varfarina, mas apresenta a maior efetividade comparativamente a todas as alternativas terapêuticas. Os pontos à esquerda da linha são dominados por combinações de terapêuticas mais efectivas que na fronteira. Neste caso, o rivaroxabano é estritamente dominado pelo apixabano, apresentando menos QALY e mais custos." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoA fibrilhação auricular (FA) é a arritmia persistente mais prevalente na prática clínica. Em Portugal estima‐se que 2,5% dos indivíduos com mais de 40 anos tenham FA, sendo a prevalência superior a 10% nos indivíduos com mais de 80 anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">1</a>. Uma vez que a FA pode ser assintomática e permanecer sem diagnóstico até que ocorra uma complicação (acidente vascular cerebral [AVC] isquémico ou embolia periférica sistémica)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">2,3</a>, está atualmente recomendado o seu rastreio clínico em todos os doentes com mais de 65 anos. O conhecimento desta condição é essencial para estratificar o risco tromboembólico e decidir sobre a instituição de medicação profilática das complicações tromboembólicas associadas. A anticoagulação oral com antagonistas da vitamina K é a principal intervenção farmacológica utilizada com este objetivo, estando associada a uma redução superior a 50% do risco de AVC em doentes com FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">4</a>. Apesar da eficácia verificada em ensaios clínicos, a utilização destes fármacos tem sido consistentemente reportada como subótima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">5</a>.Mais recentemente, surgiram novas opções farmacológicas com os mesmos objetivos terapêuticos, nomeadamente os designados novos anticoagulantes orais – non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC). A sua eficácia é considerada, pelo menos, similar aos antagonistas da vitamina K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">6</a>, com menor risco de hemorragia intracraniana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">7</a> e sem necessidade de controlo laboratorial da hemostase do international normalized ratio (INR). Até à data, foram comparticipados para a FA em Portugal três destes NOAC: apixabano, dabigatrano e rivaroxabano. Estes fármacos são distintos, com mecanismos de ação, características farmacocinéticas e regimes posológicos diferentes que influenciam a opção terapêutica entre eles perante o doente individual, como sejam o grau de disfunção renal, a idade, o risco hemorrágico, a história prévia de doença coronária ou arterial periférica e o risco de AVC.Apesar do impacto orçamental associado a estes novos medicamentos, os estudos já publicados sobre o custo‐efetividade de dabigatrano e rivaroxabano versus varfarina na FA para a realidade portuguesa indicam que a utilização destas intervenções na prática clínica portuguesa é custo‐efetiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">8,9</a>. Desde um de agosto de 2014, estes NOAC foram comparticipados pelo Serviço Nacional de Saúde (SNS) para a prevenção de eventos tromboembólicos em doentes com FA não‐valvular. Neste contexto, é relevante, para os diferentes decisores, conhecer os ganhos em saúde e os custos associados aos diferentes NOAC. O objetivo deste trabalho foi, portanto, estimar o custo‐efetividade dos NOAC, em particular do apixabano (o mais recente NOAC a obter autorização de introdução no mercado) comparativamente a varfarina, dabigatrano e rivaroxabano.MétodosEstrutura do modeloO modelo de custo‐efetividade e custo‐utilidade é um modelo de Markov, com ciclos de seis semanas (duração mínima expectável em que pode ocorrer alteração dos sintomas ou da patologia) que segue uma coorte de 1000 doentes no horizonte temporal coincidente com o tempo de vida (lifetime). O modelo é programado em Excel com Visual Basic for Applications (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>) e os seus detalhes foram recentemente (2014) publicados por Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>No modelo, a história natural da doença foi representada de forma simplificada em 11 estadios de saúde mutuamente exclusivos: FA não‐valvular; AVC isquémico não‐fatal ligeiro, moderado e grave; AVC hemorrágico não‐fatal ligeiro, moderado e grave; embolismo sistémico (ES); enfarte agudo do miocárdio (EAM); FA não‐valvular em que foi descontinuada a anticoagulação inicial; e morte. Após um intervalo de seis semanas, um doente poderá transitar para outro estádio de acordo com a respetiva probabilidade de transição. A cada estádio está associada uma probabilidade de ocorrer um evento no intervalo de tempo considerado. O risco de AVC isquémico depende do score CHADS2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">11</a> – modelo de estratificação de risco tromboembólico utilizado à data da realização dos ensaios clínicos – e do nível de adequabilidade da hipocoagulação para os doentes tratados com varfarina, determinado pela mediana do tempo em que os valores do INR se encontram dentro do intervalo terapêutico. As probabilidades de ocorrência de AVC, EAM, outras hemorragias intracranianas e outras hemorragias major e não‐major aumentam com a idade, refletindo o risco acrescido de ocorrência destes eventos ao longo da vida. O modelo considera também o impacto a longo prazo do EAM e do ES na mortalidade (hazard ratio [HR] mais altos). Caso o doente se encontre no estádio FA não‐valvular, em que se suspendeu a anticoagulação inicial, a estrutura do modelo não se altera, mas as probabilidades de transição variam.No cenário de ocorrência de um AVC (isquémico ou hemorrágico), a distribuição da gravidade do AVC é feita segundo a escala Rankin modificada (mRS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">12</a>: AVC não‐fatal ligeiro (mRS: 0‐2), moderado (mRS: 3‐4) ou grave (mRS: 5) e AVC fatal (mRS: 6). Todos os doentes com AVC fatal transitam para o estádio morte no ciclo seguinte, enquanto os AVC não‐fatais estão modelizados como um estádio «túnel», ou seja, estes doentes podem apenas ter uma recorrência de AVC ou morrer. O modelo permite que cada doente tenha apenas um AVC recorrente. Neste caso, o doente transita para o estádio correspondente ao AVC com gravidade igual ou superior ao primeiro AVC. O modelo não considera possível a recorrência de EAM ou de ES. Nestes casos, o doente poderá apenas manter‐se nesse estádio ou transitar para o estádio morte.No final de cada intervalo são estimados os custos da doença, os anos de vida ajustados pela qualidade (quality‐adjusted life years [QALY]) e os anos de vida acrescidos. Os níveis de qualidade de vida relacionada com a saúde (utilidades), outcomes clínicos e as taxas de mortalidade variam consoante o grau de gravidade do AVC. Conforme estipulado nas Orientações Metodológicas para Estudos de Avaliação Económica de Medicamentos do Infarmed<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">13</a>, os custos e efetividades foram atualizados à taxa de 5%.PopulaçãoNo cenário base, a população considerada no modelo corresponde às características dos doentes incluídos nos ensaios com apixabano, mais concretamente no ensaio ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">14</a>, em termos de idade média (70 anos), género (64,7% homens) e distribuição dos scores CHADS2 (score 1‐2: 69%; score 3‐4: 27% e score 5‐6: 4%).ComparadoresNeste estudo, os resultados do tratamento com apixabano 2,5‐5mg, duas vezes por dia, são comparados aos resultados obtidos com: 1) dabigatrano, na dose de 150mg até os 80 anos e na dose de 110mg após os 80 anos, em doentes com risco hemorrágico elevado e nos tratados com verapamilo, ambas dosagens duas vezes por dia. Este grupo será designado como dabigatrano; 2) rivaroxabano 15‐20mg, uma vez por dia.Efetividade relativa dos non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants: comparações indiretasOs estudos de avaliação económica de novas tecnologias em saúde (por exemplo, medicamentos) dependem da efetividade dessas tecnologias e dos custos associados às mesmas, comparativamente às opções existentes. Neste contexto, a estimativa da efetividade relativa dos NOAC é um dos aspetos centrais neste estudo. Até à data, não existem comparações diretas entre os NOAC (ensaios head‐to‐head), pelo que as efetividades na FA têm de ser estimadas com análise de comparação indireta, utilizando um comparador comum (neste caso, a varfarina).Neste contexto, torna‐se fundamental avaliar a consistência das estimativas da efetividade utilizadas no modelo económico. Para tal, realizámos uma revisão sistemática da literatura para identificar as comparações indiretas publicadas entre os NOAC que disponibilizassem dados de efetividade relativa na FA. Utilizámos os termos meta‐analysis, indirect comparison, bayesian, network, apixaban, dabigatran, rivaroxaban e atrial fibrillation, nas bases de dados MEDLINE e Cochrane Library (setembro de 2014). Identificámos dez comparações indiretas: seis do tipo frequencista<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">10,15–19</a> e quatro do tipo bayesiano (meta‐análises em rede)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">6,20–22</a>.A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a> mostra as características sumárias de cada uma destas comparações indiretas. Conforme se pode verificar na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>, as estimativas destas publicações para os vários resultados (outcomes) que o modelo considera são consistentes entre si e semelhantes às utilizadas no caso base no modelo económico (Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a>). Dado o objetivo do presente estudo, os dados reportados por Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a> (comparação indireta frequencista pelo método de Bucher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">23</a>) e por Mitchell et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">20</a> (meta‐análise em rede do tipo bayesiano) correspondem provavelmente às melhores estimativas das efetividades relativas entre os três NOAC na FA, por utilizarem apenas os dados dos ensaios clínicos de fase III destes NOAC e por estabelecerem associações utilizando o HR, que tem em conta o fator temporal e respeita a análise estatística primária de cada ensaio. A Figura 3; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar (Anexo)</a> mostra a rede de evidência utilizada por estas duas comparações indiretas.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Efetividade relativa dos non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants: taxas de eventosAs taxas de eventos consideradas no cenário base do modelo são aquelas resultantes dos HR reportadas por Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabela 2</a>). A distribuição dos eventos de AVC por gravidade é apresentada no Anexo (Tabela 3; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Como mencionado anteriormente, o risco de AVC isquémico e de eventos hemorrágicos associados ao uso de varfarina depende do nível de adequabilidade da hipocoagulação (controlo dos valores de INR) (Tabela 4; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>). O modelo distribui os doentes em quatro categorias, de acordo com vários cut‐offs para o center's median time in therapeutic range (cTTR), conforme resultados obtidos nos vários centros que participaram no ensaio ARISTOTLE. Esta distribuição é uniforme, ou seja, 25% dos doentes em cada categoria.Para parametrizar o modelo de acordo com a realidade portuguesa, em termos do nível de adequabilidade da hipocoagulação, utilizámos os dados de uma amostra de conveniência proveniente da Consulta de Hipocoagulação do Centro Hospitalar Lisboa Central, EPE (CHLC) e do Hospital Fernando da Fonseca, EPE (HFF). Estes dados referem‐se ao período entre 2011‐2012 e incluem todos os doentes com, pelo menos, dez registos de INR, no total 39630 medições de INR respeitantes a 2850 doentes. Com base nestes dados, foi calculada a mediana da proporção de tempo em que os valores de INR de um doente se encontravam no alvo terapêutico (proporção de tempo no alvo terapêutico [PTAT]). Dado que a informação é limitada a dois hospitais, não é possível estimar a mediana do tempo no alvo terapêutico de vários centros (cTTR), mas apenas a mediana da PTAT dos doentes avaliados nestes dois hospitais. Esta medida foi considerada uma aproximação do cTTR definido no modelo. A robustez dos resultados obtidos a partir desta amostra de base hospitalar foi verificada contra uma amostra com avaliações de INR em unidades de base ambulatória, que incluiu 4470 medições de INR respeitantes a 233 doentes, não tendo sido detetadas diferenças estatisticamente significativas.Com base nestes dados, verifica‐se que o nível de adequabilidade da hipocoagulação na amostra portuguesa é inferior à considerada no modelo, uma vez que 44,5% dos doentes portugueses têm uma PTAT≥52,38% e no modelo é considerado que 75% dos doentes tinham um cTTR≥52,38% (Tabela 5; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>).As taxas de descontinuação de tratamento por 100 pessoas/ano devido a causas não vasculares foram obtidas a partir de uma análise secundária dos dados do ensaio ARISTOTLE (13,2% com apixabano e 14,4% com varfarina). Assumiu‐se que as taxas foram constantes ao longo do tempo. A Tabela 6; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a> mostra os HR de descontinuação de tratamento por causas não devidas aos eventos vasculares. A segunda linha de tratamento considerada foi ácido acetilsalicílico. Os riscos absolutos associados aos eventos por 100 pessoas/ano são resumidos na Tabela 7; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>.CustosO estudo adota a perspetiva do SNS. Por conseguinte, não estão incluídos na análise os custos indiretos. Deste modo, o modelo identifica três fontes principais de custos: custos gerados pela ocorrência dos eventos vasculares, custos da terapêutica anticoagulante e custos das consultas de monitorização e/ou de rotina. O custeio baseou‐se: 1) na Portaria n.° 20/2014 de 29 de janeiro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">24</a> para efeitos dos preços unitários das consultas, dos meios complementares de diagnóstico e terapêutica (MCDT) e dos grupos de diagnóstico homogéneos (GDH); 2) na análise da base de dados dos internamentos (GDH) no SNS em 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">25</a>; 3) na base de dados de medicamentos do Infarmed (Infomed), que disponibiliza informação relativa aos preços dos medicamentos (consultada em dois de janeiro de 2015)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">26</a>; e 4) nos resultados da consulta de um painel de peritos de várias especialidades com representatividade geográfica, que estimaram os consumos de recursos de saúde em ambulatório. Para os estádios de saúde AVC isquémico e hemorrágico não‐fatais, EAM e ES, os custos foram estimados distinguindo duas fases: aguda e de manutenção a longo prazo. Os consumos imputados à fase aguda incluem as duas primeiras semanas de internamento e a reabilitação ao longo dos primeiros três meses. O modelo assume que a fase de manutenção dura até à morte. De acordo com o painel de peritos, a fase de manutenção inclui custos associados a consultas, episódios de urgência e deslocações, MCDT, medicação e ajudas técnicas. Não foi possível estimar de forma consistente o custo dos AVC em função da sua gravidade (ligeiro, moderado e grave), uma vez que não existem dados de custo por mRS em Portugal. Para os restantes estádios de saúde foram imputados apenas os custos de internamento (fase aguda).Os resultados dos custos globais por evento, dos custos da terapêutica e dos custos de monitorização e rotina são reportados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabela 8</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>MortalidadeAs probabilidades de morte associadas aos eventos vasculares considerados no modelo foram aquelas observadas nos ensaios, com exceção da taxa de letalidade do EAM, a qual foi obtida a partir de Scarborough et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">27</a>. O modelo assume que estas probabilidades são independentes do tratamento. Para o período que corresponde à duração do ensaio ARISTOTLE, a taxa de mortalidade por outras causas, que não pelos eventos vasculares considerados no modelo, assumiu‐se igual para todos os NOAC, utilizando‐se o valor do ensaio ARISTOTLE (3,08% para o apixabano e 3,34% para a varfarina). A mortalidade após o período avaliado nos ensaios clínicos foi modelizada com base nas tábuas de mortalidade portuguesas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">28</a> e multiplicada pelo HR associado à população com FA estimado por Friberg et al. com o objetivo de ter em conta o risco acrescido da população considerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">29</a>. Em particular, foram estimados os parâmetros duma função de sobrevivência Gompertz por faixa etária (<75 anos ou ≥75 anos) e por sexo. O modelo considera fatores de ajustamento do risco de mortalidade para incluir na análise os aumentos das taxas de mortalidade associadas à FA e AVC por grau de gravidade (Tabela 9; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>).Ponderadores de qualidade de vida relacionada com a saúde – utilidadesOs valores médios de utilidade da população e os decrementos associados aos vários estádios da doença foram considerados iguais aos valores britânicos estimados por Sullivan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">30</a> Existem também decrementos de utilidade associados à terapêutica com varfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">31</a> (contrariamente à terapêutica com NOAC) e à ocorrência de outros eventos vasculares. O modelo assume que estes decrementos podem ser aplicados aditivamente. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">Tabela 10</a> resume as utilidades consideradas e os seus decrementos.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Análise de sensibilidadeForam realizadas análises de sensibilidade univariadas para verificar a robustez dos resultados em relação aos seguintes parâmetros: 1) utilização dos HR estimados por Mitchell et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">20</a> (meta‐análise em rede do tipo bayesiano), em vez dos estimados por Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a>; 2) níveis de adequabilidade do controlo de hipocoagulação como verificado nos ensaios, em vez dos valores obtidos em doentes portugueses; 3) duração da fase aguda dos episódios de internamento de seis semanas, em vez de duas semanas; 4) custos de AVC diferentes dependentes do seu nível de gravidade com ponderação calculada a partir das estimativas inglesas, em vez do custo uniforme de AVC para qualquer nível de gravidade; 5) distribuição dos eventos de AVC por gravidade similar para todos os NOAC (assumindo a distribuição do apixabano); 6) taxas de descontinuação do tratamento por outras causas (que não pelos eventos vasculares) igual à do apixabano (13,2%/ano) para todos os comparadores desde o início do tratamento, em vez das taxas de descontinuação reportadas nos ensaios; 7) taxas de mortalidade após o período avaliado no ensaio, iguais às da população em geral, com consequente subestimativas das taxas de mortalidade; 8) utilização de diferentes utilidades associadas a cada estádio (como estimadas na publicação precedente de Sullivan et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">46</a> e utilizadas noutros estudos de custo‐efetividade de NOAC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">32–34</a>); 9) taxa de atualização de custos e utilidades (0 ou 3%, em vez de 5%).Foi também realizada uma análise probabilística de sensibilidade, utilizando simulações de Monte‐Carlo (2000 simulações) incorporando incerteza de segunda ordem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">35</a>. Os resultados são apresentados como a probabilidade do apixabano ser custo‐efetivo versus outras opções terapêuticas utilizando um threshold de 20000€ por QALY, limiar habitualmente considerado como aceitável para o financiamento de novas tecnologias de saúde em Portugal.ResultadosTaxa de eventos e custosA <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">Tabela 11</a> resume o número de eventos vasculares com cada anticoagulante numa coorte de 100000 doentes conforme as taxas resultantes do modelo. De salientar que o número de eventos vasculares e óbitos relacionados com eventos clínicos é menor com apixabano, exceto no caso de AVC hemorrágico. Esta diferença no número de eventos versus as outras opções terapêuticas é de maior magnitude no caso do AVC isquémico, outras hemorragias major, hemorragias não‐major clinicamente relevantes e óbitos relacionados com eventos clínicos.<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">Tabela 12</a> e a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 4</a> resumem os custos associados às diferentes opções e a sua estrutura. A terapêutica com varfarina é a opção com menor custo total médio por doente e a terapêutica com rivaroxabano a mais dispendiosa. O custo total médio por doente com apixabano – considerando o horizonte temporal da análise (lifetime) – situa‐se neste intervalo. O apixabano é a opção com menores custos clínicos (dado estar associado a uma menor taxa de eventos vasculares) e com menores custos relacionados com monitorização e cuidados de rotina. Os custos da terapêutica com apixabano ao longo da vida são maiores dada a maior duração de tratamento, a qual, por sua vez, é devida à menor descontinuação da terapêutica. Assim, apesar do custo diário do apixabano ser inferior ao de dabigatrano e rivaroxabano, os custos da terapêutica com apixabano são maiores quando se considera o horizonte temporal coincidente com o tempo de vida.<elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Custo‐efetividade de apixabano versus outras opções terapêuticasA <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">Tabela 13</a> e a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 5</a> mostram os resultados da análise de custo‐efetividade de apixabano versus as outras opções terapêuticas. Como sugerido na literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">36,37</a>, no caso das comparações múltiplas, apresentam‐se os resultados num gráfico onde as abcissas representam a diferença de QALY e as ordenadas a diferença de custo entre os comparadores e uma terapêutica de referência (i.e. varfarina). A linha vermelha que une os pontos do gráfico representa a fronteira de eficiência. A fronteira é caracterizada por três traços: a sua inclinação é de 4367€/QALY quando une os pontos representantes da varfarina e de dabigatrano; de 9163€/QALY quando une os pontos de dabigatrano e do apixabano, e é vertical a partir do apixabano porque não existe tecnologia mais efetiva. O rivaroxabano é dominado porque se encontra à esquerda da fronteira de custo‐efetividade (apresentando mais custos e menos QALY que as combinações das alternativas terapêuticas na fronteira). O rivaroxabano é, aliás, dominado pelo apixabano considerado isoladamente.<elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Análise de sensibilidadeOs resultados da análise de sensibilidade univariada e probabilística suportam a robustez dos resultados obtidos. Na análise unidimensional para os nove parâmetros antes mencionados, e que refletem um conjunto de cenários alternativos, o apixabano é sempre dominante relativamente ao rivaroxabano. Comparativamente às restantes opções, em oito dos nove cenários considerados, o apixabano apresenta ICER muito inferiores a 20000€/QALY, variando entre 4909 e 6741€/QALY versus varfarina e entre 5162 e 12016€/QALY versus dabigatrano. Quando se assume que as taxas de descontinuação por outras causas são iguais desde o início do tratamento, o apixabano induz custos menores relativamente ao rivaroxabano e ao dabigatrano. Neste cenário, o apixabano é dominante versus rivaroxabano e, para um threshold de 20000 €/QALY, é custo‐efetivo versus varfarina e dabigatrano. Os resultados das análises de sensibilidade são resumidos na Tabela 14; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>).No caso da análise de sensibilidade probabilística, a probabilidade do apixabano ser custo‐efetivo, para um threshold de 20000€/QALY, é de 96, 87 e 95% versus varfarina, dabigatrano e rivaroxabano, respetivamente. Se todos os comparadores forem considerados simultaneamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 6</a>), o apixabano é a melhor alternativa a partir de um threshold de 8000€/QALY. Neste cenário, para uma disposição a pagar de 20000€/QALY, a probabilidade do apixabano ser custo‐efetivo é de 70%.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>DiscussãoA FA é a arritmia cardíaca persistente mais prevalente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">1</a> com um importante impacto social devido à mortalidade e morbilidade geradas, podendo atribuir‐se à FA 3,8% do total das mortes ocorridas em Portugal. Em termos de carga e custos da doença atribuível à FA para a realidade portuguesa, estima‐se que esta seja responsável por cerca de 23000 anos de vida perdidos ajustados pela incapacidade e por custos globais de cerca de 140 milhões de euros (M€), aproximadamente 0,08% do produto interno bruto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">38</a>. É expectável que este cenário venha a assumir ainda maior importância no futuro, com o aumento da incidência e prevalência da FA devido ao envelhecimento da população e ao aumento da prevalência de doenças cardíacas crónicas, entre outros fatores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">39</a>. Também o aumento do uso de monitorização eletrocardiográfica ambulatória, traduzindo‐se em mais diagnósticos, contribui para que, neste contexto e no futuro, a FA constitua uma área onde se podem obter ganhos de saúde significativos.A terapêutica antitrombótica, nomeadamente a anticoagulação, reduz significativamente o risco de eventos clínicos tromboembólicos relacionados com a FA, nomeadamente o de AVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">4</a>. Durante várias décadas, existiram poucas opções terapêuticas em termos de anticoagulação destes doentes, sendo a varfarina a terapêutica de referência. Mais recentemente, surgiram no mercado novos anticoagulantes (NOAC). Desde a sua comparticipação pelo SNS, verificou‐se um aumento muito significativo do número de doentes medicados com os NOAC, sendo expectável que a atual fração dos encargos do SNS com medicamentos de ambulatório atribuível aos anticoagulantes (4,5%, que corresponde a uma despesa estimada superior a 50M€ em 2014) venha a aumentar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">40</a>. Neste contexto, e com o intuito de informar os vários decisores em saúde, é relevante estimar o custo‐efetividade relativo dos NOAC recentemente comparticipados para a prevenção do AVC na FA.Foram publicados vários estudos de custo‐efetividade onde cada um dos NOAC foi individualmente comparado com varfarina. Sem exceção, os resultados destes estudos, realizados em diferentes realidades, desde Europa aos EUA, mostraram que os NOAC são custo‐efetivos versus varfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">41</a>. No entanto, os resultados de custo‐efetividade destes estudos não podem ser comparados de forma indireta e naïve para avaliar o custo‐efetividade entre NOAC e, certamente, não refletem a realidade portuguesa. Neste contexto, realizámos um estudo de avaliação com base num modelo económico previamente publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a> que comparou os NOAC entre si, o qual foi parametrizado para a realidade portuguesa.De acordo com os resultados do presente estudo, o apixabano é custo‐efetivo versus varfarina e dabigatrano (ICER de 5529€/QALY e 9163€/QALY, respetivamente) e dominante versus rivaroxabano. A probabilidade de ser custo‐efetivo, quando comparado simultaneamente com o conjunto das restantes alternativas terapêuticas, é de 70% considerando um threshold de 20000€/QALY. Estes resultados são concordantes com os de outros estudos para outras realidades europeias, como a Bélgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">42</a>, a Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">32</a>, o Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">10,43</a> e a França<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">44</a>, em que o apixabano foi também custo‐efetivo versus varfarina e custo‐efetivo, ou mesmo dominante, versus dabigatrano e rivaroxabano. O facto do apixabano se apresentar como o NOAC mais custo‐efetivo nestes estudos, deve‐se possivelmente ao melhor perfil de efetividade do apixabano relativamente aos restantes NOAC, o qual poderá ser atribuível a um menor número de eventos vasculares comparativamente às restantes opções terapêuticas, nomeadamente de AVC isquémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">10,44,45</a>, hemorragias major<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">20</a> e mortes relacionadas com eventos vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">10,20</a>. Uma consequência lógica é que o apixabano apresenta um menor número de descontinuações por eventos vasculares, com os doentes a permanecerem mais tempo em tratamento (com os benefícios associados em termos de prevenção de eventos tromboembólicos). Por outro lado, a menor taxa de descontinuação do tratamento justifica o aumento relativo dos custos totais da terapêutica com apixabano ao longo da vida face aos outros NOAC.Foram, no entanto, recentemente publicados outros estudos, para a realidade norueguesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">33</a> e para o Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">32,34</a>, cujos resultados diferem dos presentes, no sentido em que dabigatrano foi considerado custo‐efetivo versus apixabano (ambos superiores ao rivaroxabano). Nestes estudos, os QALY incrementais foram 0,2 a 1,3% superiores com dabigatrano versus apixabano, apesar do número de eventos vasculares ser determinado a partir dos mesmos ensaios clínicos considerados no presente estudo.Vários aspetos metodológicos podem justificar estas diferenças: 1) diferenças na modelização; 2) utilização de diferentes taxas de descontinuação por outras causas; 3) modelização da mortalidade após o período do ensaio; 4) utilização de diferentes valores de utilidade associados a cada estádio (no presente estudo foram estimados com base em Sullivan et al. em 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">30</a>, enquanto nos outros estudos foram utilizados os valores reportados pelo mesmo autor em 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">46</a>); 5) taxas de atualização diferentes.Todas as diferenças referidas anteriormente, à exceção da primeira, foram alvo da análise de sensibilidade univariada, a qual confirmou a robustez dos resultados de base obtidos neste estudo. Logo, não é por via de qualquer um destes parâmetros que se podem explicar as diferenças nos resultados. Fica a hipótese de as diferenças entre os estudos assentarem em modelizações distintas.As diferenças na modelização abarcam várias dimensões, incluindo a especificação de diferentes estádios nos modelos Markov, diferente duração dos ciclos e a especificação de apenas um nível de gravidade para os AVC isquémicos ou hemorrágicos. Outras diferenças nos estudos podem ter origem nos custos. As estimativas destes são influenciadas pelos recursos e especificidades dos cuidados de saúde de cada país, bem como por eventuais diferenças internacionais nos preços dos medicamentos. Averiguar quantitativamente estas questões fica para lá do âmbito do presente estudo.Alguns estudos sugerem que o custo‐efetividade dos NOAC está dependente do nível de controlo da hipocoagulação, sendo que estas intervenções tenderão a ser mais custo‐efetivas num contexto de pior controlo de hipocoagulação. Em particular, foi estimado que a efetividade de dabigatrano será menor em doentes que se encontram bem controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">47,48</a>. No entanto, nas análises de sensibilidade realizadas para este parâmetro, os resultados não se alteraram marcadamente.Este estudo apresenta algumas limitações ao nível dos dados utilizados, particularmente os relativos ao número de eventos, uma vez que estes foram retirados de ensaios clínicos com tempos de seguimento curtos (2‐3 anos) e podem não refletir os resultados reais de efetividade de cada anticoagulante. Além disso, na ausência de comparações head‐to‐head entre os NOAC, as efetividades foram estimadas de forma indireta, utilizando a varfarina como comparador comum, não possibilitando, deste modo, o controlo das diferenças nas características de base do doente, no desenho do ensaio clínico, no nível de adequabilidade do controlo da hipocoagulação, ou nos perfis de risco determinados pelo score CHADS2 (apesar de se ter verificado que os resultados de efetividade do apixabano são consistentes na sub‐população com valores médios mais elevados de CHADS2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">49</a>. De acordo com a revisão da literatura realizada pelos autores, as estimativas de efetividade utilizadas no estudo são consistentes com os resultados das várias comparações indiretas publicadas, não se tendo verificado alterações nos resultados quando se consideraram outras estimativas de efetividade obtidas por métodos bayesianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">20</a>.ConclusãoNesta análise de custo‐efetividade, baseada em comparações indiretas, o apixabano revelou‐se custo‐efetivo versus a varfarina e dabigatrano, e dominante versus rivaroxabano, em doentes com FA não‐valvular. Estes resultados foram robustos em todas as análises de sensibilidade realizadas. Esta informação é relevante para os diferentes decisores em saúde, de forma a justificar a escolha da opção terapêutica mais adequada perante o doente individual.Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animaisOs autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.Confidencialidade dos dadosOs autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.Direito à privacidade e consentimento escritoOs autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.FinanciamentoEste estudo foi financiado pela Bristol‐Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, SA e pelos Laboratórios Pfizer Lda. O financiamento foi concedido independentemente dos resultados a obter. Mónica Inês é colaboradora dos Laboratórios Pfizer Lda.Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de interesses." 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MétodosFoi especificado um modelo Markov para simular a progressão dos doentes com FA no decurso da sua vida. Os dados de efetividade relativa para os eventos acidente vascular cerebral (isquémico e hemorrágico), hemorragia (intracraniana, outras hemorragias major e hemorragias não‐major clinicamente relevantes), enfarte agudo do miocárdio e descontinuação do tratamento foram obtidos por comparações indiretas entre o apixabano, o dabigatrano e o rivaroxabano (comparador comum: varfarina). As fontes dos dados de consumo de recursos de saúde foram a base de dados dos grupos de diagnóstico homogéneo e painel de peritos. Estimou‐se os anos de vida ganhos, anos de vida ajustados pela qualidade (QALY), custos diretos e rácios de custo‐efetividade incremental (ICER). ResultadosOs anos de vida ganhos e os QALY foram maiores com apixabano, com um ICER versus varfarina e dabigatrano de 5529€/QALY e 9163€/QALY, respetivamente. O apixabano foi dominante versus o rivaroxabano (maiores ganhos em saúde e menores custos). Estes resultados foram robustos nas análises de sensibilidade realizadas, tendo o apixabano uma probabilidade de 70% de ser custo‐efetivo (threshold: 20000€/QALY) versus o conjunto das restantes opções terapêuticas. ConclusõesA utilização de apixabano em doentes com FA na prática clínica portuguesa é custo‐efetiva versus varfarina e dabigatrano e dominante versus rivaroxabano na perspetiva do SNS. Estas conclusões baseiam‐se em comparações indiretas. Apesar desta limitação, esta informação é relevante para os diferentes decisores em saúde." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introdução e objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Introduction and ObjectivesRecently, three novel non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants received approval for reimbursement in Portugal for patients with non‐valvular atrial fibrillation (AF). It is therefore important to evaluate the relative cost‐effectiveness of these new oral anticoagulants in Portuguese AF patients. MethodsA Markov model was used to analyze disease progression over a lifetime horizon. Relative efficacy data for stroke (ischemic and hemorrhagic), bleeding (intracranial, other major bleeding and clinically relevant non‐major bleeding), myocardial infarction and treatment discontinuation were obtained by pairwise indirect comparisons between apixaban, dabigatran and rivaroxaban using warfarin as a common comparator. Data on resource use were obtained from the database of diagnosis‐related groups and an expert panel. Model outputs included life years gained, quality‐adjusted life years (QALYs), direct healthcare costs and incremental cost‐effectiveness ratios (ICERs). ResultsApixaban provided the most life years gained and QALYs. The ICERs of apixaban compared to warfarin and dabigatran were €5529/QALY and €9163/QALY, respectively. Apixaban was dominant over rivaroxaban (greater health gains and lower costs). The results were robust over a wide range of inputs in sensitivity analyses. Apixaban had a 70% probability of being cost‐effective (at a threshold of €20 000/QALY) compared to all the other therapeutic options. ConclusionsApixaban is a cost‐effective alternative to warfarin and dabigatran and is dominant over rivaroxaban in AF patients from the perspective of the Portuguese national healthcare system. These conclusions are based on indirect comparisons, but despite this limitation, the information is useful for healthcare decision‐makers." 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AC: anticoagulantes; AVC: acidente vascular cerebral; EAM: enfarte agudo do miocárdio; ES: embolismo sistémico; FANV: fibrilhação auricular não valvular; FANV sem AC: fibrilhação auricular não valvular; HCR (NM): hemorragias clinicamente relevantes (não‐major); HIC: hemorragia intracraniana. Reproduzido de Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a>." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 4142 "Ancho" => 3082 "Tamanyo" => 1101841 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Estimativas de efetividade do apixabano versus outros NOAC nas comparações indiretas publicadas. 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NOAC: non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants; QALY: quality‐adjusted life years; ICER: incremental cost‐effectiveness ratio. Este gráfico compara a efetividade (QALY) e os custos incrementais dos NOAC relativamente à varfarina (representada na coordenada 0,0). A linha vermelha representa a fronteira de custo‐efetividade. A sua inclinação em cada segmento corresponde ao ICER entre os pontos definindo esse segmento. Os NOAC com menos QALY incrementais localizam‐se mais à esquerda e os NOAC com maiores custos incrementais localizam‐se mais acima. O apixabano constitui uma opção terapêutica com custos incrementais de 1064€ face aos da varfarina, mas apresenta a maior efetividade comparativamente a todas as alternativas terapêuticas. Os pontos à esquerda da linha são dominados por combinações de terapêuticas mais efectivas que na fronteira. 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Para uma disposição a pagar de 20000€/QALY, a probabilidade do apixabano ser custo‐efetivo face ao conjunto de todas as alternativas é de 70%." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "HR: hazard ratio; OR: odds ratio; RR: risco relativo." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Testa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">17</a>, 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Harenberg et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">16</a>, 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baker et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">15</a>, 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, PETRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">18</a>, 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Meta‐análise em rede (bayesiano)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mitchell et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">20</a>, 2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Assiri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">22</a>, 2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, 18 outros RCT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dogliotti et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">6</a>, 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, AVERROES, ACTIVE‐W, ACTIVE‐A11 comparações versus placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cameron et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">21</a>, 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">OR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ARISTOTLE J, ENGAGE AFAVERROES, ACTIVE‐W, ACTIVE‐Acomparações versus placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab965788.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Características das comparações indiretas publicadas entre os NOAC na FA" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Varfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano 110mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano 150mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC isquémico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,09 (0,89; 1,35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,20 (0,88; 1,64) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,82 (0,60; 1,14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,98 (0,72; 1,33) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragia intracraniana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,38 (1,72; 3,33) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,73 (0,43; 1,26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,02 (0,62; 1,68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,73 (1,08; 2,77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ES \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hemorragias major \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,27 (1,08; 1,47) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,21 (0,97; 1,50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,37 (1,10; 1,71) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,44 (1,15; 1,79) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias clinicamente relevantes (não‐major) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,43 (1,24; 1,66) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,16 (0,99; 1,35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,30 (1,11; 1,53) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,49 (1,26; 1,76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,14 (0,86; 1,52) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,47 (0,96; 2,27) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,46 (0,95; 2,24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,94 (0,64; 1,38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hospitalizações CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,90; 1,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab965787.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "A hemorragia intracraniana inclui o AVC hemorrágico e outros tipos de hemorragias intracranianas. A proporção de AVC hemorrágico foi de 77, 64, 64, 41 e 57% para apixabano, varfarina, dabigatrano 110mg, dabigatrano 150mg e rivaroxabano, respetivamente, de acordo com a literatura (análise secundária do estudo ARISTOTLE; RE‐LY; ROCKET AF)." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Pressuposto, dada a reduzida taxa de eventos de ES nos ensaios." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Assume‐se igual à apixabano. AVC: acidente vascular cerebral; EAM: enfarte agudo do miocárdio; ES: embolismo sistémico. Fonte: Lip et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">10</a>, 2014." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Hazard ratios (IC 95%): apixabano versus varfarina e outros NOAC" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AVC: acidente vascular cerebral; CHLC: Centro Hospitalar Lisboa Central, EPE; EAM: enfarte agudo do miocárdio; ES: embolismo sistémico; IC: intracranianas; GI: gastrointestinais; HFF: Hospital Fernando da Fonseca, EPE.Fonte: a base de dados CHLC e HFF; b Portaria GDH 20/2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">24</a>; c painel de peritos." "tablatextoimagen" => array:2 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Custos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eventos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Agudos (por episódio) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Longo prazo (por mês) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC isquémico não fatal (média ponderada) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8653,26€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44,57€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC isquémico fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6381,20€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC hemorrágico não fatal (média ponderada) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">13779,62€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">41,07€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC hemorrágico fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10419,64€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hemorragias intracranianas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7932,21€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias GI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2798,64€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias não‐IC e não‐GI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2090,04€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias clinicamente relevantes não‐major \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2514,98€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42,32€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ES \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3937,93€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4560,10€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53,61€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outros internamentos por evento cardiovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2081,64€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab965794.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consulta de rotina/monitorização</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Custo médio diário<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frequência mensal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valorb \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Varfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,08€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,92a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">31,00€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Apixabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,41€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,33c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">31,00€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabigatrano 110mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,36€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,33c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">31,00€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabigatrano 150mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,46€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,33c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">31,00€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rivaroxabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,47€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,33c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">31,00€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab965792.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "*" "nota" => "Os preços dos medicamentos foram valorizados sem IVA." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Custos gerados pela ocorrência dos eventos vasculares, terapêutica anticoagulante e consultas de rotina/monitorização" ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabela 10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AVC: acidente vascular cerebral; CV: cardiovascular; EAM: enfarte agudo do miocárdio; ES: embolismo sistémico; FA: fibrilhação auricular; NOAC: non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants.Fonte: a Sullivan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">30</a>, 2011; b Gage et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">31</a>, 2006." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="char" valign="top">Utilidade considerada no modelo para cada estadio da doençaa</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FA (utilidade de base) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,7270 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">AVC (isquémicos e hemorrágicos)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ligeiro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,6151 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Moderado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,5646 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,5142 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ES \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,6265 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,6098 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Decremento da utilidade associado à terapêutica com anticoagulantes e à ocorrência de outros eventos vasculares (duração)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Anticoagulantes</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Varfarinab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0130<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NOAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top">Eventos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hemorragias intracranianas (excluindo AVC hemorrágico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1511 (seis semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hemorragias major (excluindo hemorragias intracranianas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1511 (14 dias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias não‐major clinicamente relevantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0582 (dois dias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outros internamentos CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1276 (seis dias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab965793.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "*" "nota" => "Enquanto os doentes estão em tratamento com anticoagulantes." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Utilidades médias da população considerada no modelo e os seus decrementos" ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabela 11" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AVC: acidente vascular cerebral; CV: cardiovascular; EAM: enfarte agudo do miocárdio; ES: embolismo sistémico; IC: intracranianas; GI: gastrointestinais." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número de eventos (população total) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Varfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">AVC isquémico</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Não fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">19799 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">20703 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">20066 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">19649 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2932 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2857 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3392 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3283 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">22731 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">23560 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">23458 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">22931 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">AVC hemorrágico</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Não fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1602 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2040 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">996 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1879 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2171 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">702 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">938 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2609 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4212 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1698 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2818 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">ES</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Não fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2138 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2175 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2403 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2263 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">221 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">225 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">249 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">234 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2359 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2400 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2652 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2497 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Outras hemorragias IC</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Não fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1063 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2255 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1521 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1901 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">159 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">337 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">227 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">284 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1221 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2591 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1748 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2185 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Outras hemorragias major</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias não fatais GI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5055 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5713 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7501 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8338 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias não fatais não‐ IC e não GI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8137 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10123 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8984 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10802 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">269 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">326 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">336 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">391 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">13461 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16159 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16822 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">19530 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias não‐major clinicamente relevantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">25248 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30700 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">29914 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">33367 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">EAM</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Não fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7179 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7345 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8366 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7182 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1043 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1067 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1214 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1044 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8222 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8412 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9579 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8226 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hospitalizações CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">116048 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">112390 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">117558 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">116738 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outros motivos de descontinuação do tratamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63406 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">62408 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">72720 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">66616 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Óbitos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Relacionados com o evento clínico (agudo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5940 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7332 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6364 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6480 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Relacionados com o evento clínico (morte devida a AVC, EAM, embolismo sistémico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30524 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">32066 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">31694 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30779 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">63536 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">60602 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">61942 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">62741 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">100000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">100000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">100000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">100000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab965789.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Número de eventos em cada opção terapêutica (taxa por 100000 doentes)" ] ] 10 => array:7 [ "identificador" => "tbl0030" "etiqueta" => "Tabela 12" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Custos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Varfarina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Eventos clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5467,29€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4989,03€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5244,03€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5386,30€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Terapêutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">214,42€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3754,35€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3015,69€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3463,96€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monitorização e cuidados de rotina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3252,29€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1254,77€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1311,27€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1278,31€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8934,16€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9998,14€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9570,99€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10128,56€ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab965791.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Custo total médio por doente, com cada opção terapêutica no horizonte temporal coincidente com o tempo de vida (lifetime)" ] ] 11 => array:7 [ "identificador" => "tbl0035" "etiqueta" => "Tabela 13" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ICER: rácio de custo‐efetividade incremental; QALY: quality‐adjusted life years." 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Artigo Original

Cost‐effectiveness of non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants for atrial fibrillation in Portugal

João Costaa,b,c,

Autor para correspondência

jncosta@medicina.ulisboa.pt

Autor para correspondência.

, Francesca Fiorentinoa, Daniel Caldeirab,c,d, Mónica Inêse, Catarina Lopes Pereiraa, Luís Pinheirof, António Vaz‐Carneiroa, Margarida Borgesa,b,g, Miguel Gouveiah

a Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

b Laboratório de Farmacologia Clínica e Terapêutica, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

c Unidade de Farmacologia Clínica, Instituto de Medicina Molecular, Lisboa, Portugal

d Serviço de Cardiologia, Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal

e Health & Value Department, Laboratórios Pfizer Lda, Porto Salvo, Portugal

f Serviço de Medicina 2, Centro Hospitalar Lisboa Norte EPE, Lisboa, Portugal

g Unidade de Farmacologia Clínica, Centro Hospitalar de Lisboa Central EPE, Lisboa, Portugal

h Católica Lisbon School of Business and Economics, Universidade Católica Portuguesa, Lisboa, Portugal

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fibrilha&#231;&#227;o auricular &#40;FA&#41; &#233; a arritmia persistente mais prevalente na pr&#225;tica cl&#237;nica&#46; Em Portugal estima&#8208;se que 2&#44;5&#37; dos indiv&#237;duos com mais de 40 anos tenham FA&#44; sendo a preval&#234;ncia superior a 10&#37; nos indiv&#237;duos com mais de 80 anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Uma vez que a FA pode ser assintom&#225;tica e permanecer sem diagn&#243;stico at&#233; que ocorra uma complica&#231;&#227;o &#40;acidente vascular cerebral &#91;AVC&#93; isqu&#233;mico ou embolia perif&#233;rica sist&#233;mica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#44; est&#225; atualmente recomendado o seu rastreio cl&#237;nico em todos os doentes com mais de 65 anos&#46; O conhecimento desta condi&#231;&#227;o &#233; essencial para estratificar o risco tromboemb&#243;lico e decidir sobre a institui&#231;&#227;o de medica&#231;&#227;o profil&#225;tica das complica&#231;&#245;es tromboemb&#243;licas associadas&#46; A anticoagula&#231;&#227;o oral com antagonistas da vitamina K &#233; a principal interven&#231;&#227;o farmacol&#243;gica utilizada com este objetivo&#44; estando associada a uma redu&#231;&#227;o superior a 50&#37; do risco de AVC em doentes com FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Apesar da efic&#225;cia verificada em ensaios cl&#237;nicos&#44; a utiliza&#231;&#227;o destes f&#225;rmacos tem sido consistentemente reportada como sub&#243;tima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mais recentemente&#44; surgiram novas op&#231;&#245;es farmacol&#243;gicas com os mesmos objetivos terap&#234;uticos&#44; nomeadamente os designados novos anticoagulantes orais &#8211; <span class="elsevierStyleItalic">non&#8208;vitamin K antagonist oral anticoagulants</span> &#40;NOAC&#41;&#46; A sua efic&#225;cia &#233; considerada&#44; pelo menos&#44; similar aos antagonistas da vitamina K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; com menor risco de hemorragia intracraniana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> e sem necessidade de controlo laboratorial da hemostase do <span class="elsevierStyleItalic">international normalized ratio</span> &#40;INR&#41;&#46; At&#233; &#224; data&#44; foram comparticipados para a FA em Portugal tr&#234;s destes NOAC&#58; apixabano&#44; dabigatrano e rivaroxabano&#46; Estes f&#225;rmacos s&#227;o distintos&#44; com mecanismos de a&#231;&#227;o&#44; caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas e regimes posol&#243;gicos diferentes que influenciam a op&#231;&#227;o terap&#234;utica entre eles perante o doente individual&#44; como sejam o grau de disfun&#231;&#227;o renal&#44; a idade&#44; o risco hemorr&#225;gico&#44; a hist&#243;ria pr&#233;via de doen&#231;a coron&#225;ria ou arterial perif&#233;rica e o risco de AVC&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar do impacto or&#231;amental associado a estes novos medicamentos&#44; os estudos j&#225; publicados sobre o custo&#8208;efetividade de dabigatrano e rivaroxabano <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> varfarina na FA para a realidade portuguesa indicam que a utiliza&#231;&#227;o destas interven&#231;&#245;es na pr&#225;tica cl&#237;nica portuguesa &#233; custo&#8208;efetiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Desde um de agosto de 2014&#44; estes NOAC foram comparticipados pelo Servi&#231;o Nacional de Sa&#250;de &#40;SNS&#41; para a preven&#231;&#227;o de eventos tromboemb&#243;licos em doentes com FA n&#227;o&#8208;valvular&#46; Neste contexto&#44; &#233; relevante&#44; para os diferentes decisores&#44; conhecer os ganhos em sa&#250;de e os custos associados aos diferentes NOAC&#46; O objetivo deste trabalho foi&#44; portanto&#44; estimar o custo&#8208;efetividade dos NOAC&#44; em particular do apixabano &#40;o mais recente NOAC a obter autoriza&#231;&#227;o de introdu&#231;&#227;o no mercado&#41; comparativamente a varfarina&#44; dabigatrano e rivaroxabano&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estrutura do modelo</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O modelo de custo&#8208;efetividade e custo&#8208;utilidade &#233; um modelo de Markov&#44; com ciclos de seis semanas &#40;dura&#231;&#227;o m&#237;nima expect&#225;vel em que pode ocorrer altera&#231;&#227;o dos sintomas ou da patologia&#41; que segue uma coorte de 1000 doentes no horizonte temporal coincidente com o tempo de vida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">lifetime</span>&#41;&#46; O modelo &#233; programado em <span class="elsevierStyleItalic">Excel</span> com <span class="elsevierStyleItalic">Visual Basic for Applications</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41; e os seus detalhes foram recentemente &#40;2014&#41; publicados por Lip et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No modelo&#44; a hist&#243;ria natural da doen&#231;a foi representada de forma simplificada em 11 estadios de sa&#250;de mutuamente exclusivos&#58; FA n&#227;o&#8208;valvular&#59; AVC isqu&#233;mico n&#227;o&#8208;fatal ligeiro&#44; moderado e grave&#59; AVC hemorr&#225;gico n&#227;o&#8208;fatal ligeiro&#44; moderado e grave&#59; embolismo sist&#233;mico &#40;ES&#41;&#59; enfarte agudo do mioc&#225;rdio &#40;EAM&#41;&#59; FA n&#227;o&#8208;valvular em que foi descontinuada a anticoagula&#231;&#227;o inicial&#59; e morte&#46; Ap&#243;s um intervalo de seis semanas&#44; um doente poder&#225; transitar para outro est&#225;dio de acordo com a respetiva probabilidade de transi&#231;&#227;o&#46; A cada est&#225;dio est&#225; associada uma probabilidade de ocorrer um evento no intervalo de tempo considerado&#46; O risco de AVC isqu&#233;mico depende do <span class="elsevierStyleItalic">score</span> CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#8211; modelo de estratifica&#231;&#227;o de risco tromboemb&#243;lico utilizado &#224; data da realiza&#231;&#227;o dos ensaios cl&#237;nicos &#8211; e do n&#237;vel de adequabilidade da hipocoagula&#231;&#227;o para os doentes tratados com varfarina&#44; determinado pela mediana do tempo em que os valores do INR se encontram dentro do intervalo terap&#234;utico&#46; As probabilidades de ocorr&#234;ncia de AVC&#44; EAM&#44; outras hemorragias intracranianas e outras hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span> e <span class="elsevierStyleItalic">n&#227;o&#8208;major</span> aumentam com a idade&#44; refletindo o risco acrescido de ocorr&#234;ncia destes eventos ao longo da vida&#46; O modelo considera tamb&#233;m o impacto a longo prazo do EAM e do ES na mortalidade &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93; mais altos&#41;&#46; Caso o doente se encontre no est&#225;dio FA n&#227;o&#8208;valvular&#44; em que se suspendeu a anticoagula&#231;&#227;o inicial&#44; a estrutura do modelo n&#227;o se altera&#44; mas as probabilidades de transi&#231;&#227;o variam&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cen&#225;rio de ocorr&#234;ncia de um AVC &#40;isqu&#233;mico ou hemorr&#225;gico&#41;&#44; a distribui&#231;&#227;o da gravidade do AVC &#233; feita segundo a escala Rankin modificada &#40;mRS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#58; AVC n&#227;o&#8208;fatal ligeiro &#40;mRS&#58; 0&#8208;2&#41;&#44; moderado &#40;mRS&#58; 3&#8208;4&#41; ou grave &#40;mRS&#58; 5&#41; e AVC fatal &#40;mRS&#58; 6&#41;&#46; Todos os doentes com AVC fatal transitam para o est&#225;dio morte no ciclo seguinte&#44; enquanto os AVC n&#227;o&#8208;fatais est&#227;o modelizados como um est&#225;dio &#171;t&#250;nel&#187;&#44; ou seja&#44; estes doentes podem apenas ter uma recorr&#234;ncia de AVC ou morrer&#46; O modelo permite que cada doente tenha apenas um AVC recorrente&#46; Neste caso&#44; o doente transita para o est&#225;dio correspondente ao AVC com gravidade igual ou superior ao primeiro AVC&#46; O modelo n&#227;o considera poss&#237;vel a recorr&#234;ncia de EAM ou de ES&#46; Nestes casos&#44; o doente poder&#225; apenas manter&#8208;se nesse est&#225;dio ou transitar para o est&#225;dio morte&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No final de cada intervalo s&#227;o estimados os custos da doen&#231;a&#44; os anos de vida ajustados pela qualidade &#40;<span class="elsevierStyleItalic">quality&#8208;adjusted life years</span> &#91;QALY&#93;&#41; e os anos de vida acrescidos&#46; Os n&#237;veis de qualidade de vida relacionada com a sa&#250;de &#40;utilidades&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> cl&#237;nicos e as taxas de mortalidade variam consoante o grau de gravidade do AVC&#46; Conforme estipulado nas Orienta&#231;&#245;es Metodol&#243;gicas para Estudos de Avalia&#231;&#227;o Econ&#243;mica de Medicamentos do Infarmed<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; os custos e efetividades foram atualizados &#224; taxa de 5&#37;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Popula&#231;&#227;o</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No cen&#225;rio base&#44; a popula&#231;&#227;o considerada no modelo corresponde &#224;s caracter&#237;sticas dos doentes inclu&#237;dos nos ensaios com apixabano&#44; mais concretamente no ensaio ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; em termos de idade m&#233;dia &#40;70 anos&#41;&#44; g&#233;nero &#40;64&#44;7&#37; homens&#41; e distribui&#231;&#227;o dos <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span> 1&#8208;2&#58; 69&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">score</span> 3&#8208;4&#58; 27&#37; e <span class="elsevierStyleItalic">score</span> 5&#8208;6&#58; 4&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Comparadores</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo&#44; os resultados do tratamento com apixabano 2&#44;5&#8208;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; duas vezes por dia&#44; s&#227;o comparados aos resultados obtidos com&#58; 1&#41; dabigatrano&#44; na dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg at&#233; os 80 anos e na dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ap&#243;s os 80 anos&#44; em doentes com risco hemorr&#225;gico elevado e nos tratados com verapamilo&#44; ambas dosagens duas vezes por dia&#46; Este grupo ser&#225; designado como dabigatrano&#59; 2&#41; rivaroxabano 15&#8208;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; uma vez por dia&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Efetividade relativa dos <span class="elsevierStyleItalic">non&#8208;vitamin K antagonist oral anticoagulants</span>&#58; compara&#231;&#245;es indiretas</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os estudos de avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica de novas tecnologias em sa&#250;de &#40;por exemplo&#44; medicamentos&#41; dependem da efetividade dessas tecnologias e dos custos associados &#224;s mesmas&#44; comparativamente &#224;s op&#231;&#245;es existentes&#46; Neste contexto&#44; a estimativa da efetividade relativa dos NOAC &#233; um dos aspetos centrais neste estudo&#46; At&#233; &#224; data&#44; n&#227;o existem compara&#231;&#245;es diretas entre os NOAC &#40;ensaios <span class="elsevierStyleItalic">head&#8208;to&#8208;head</span>&#41;&#44; pelo que as efetividades na FA t&#234;m de ser estimadas com an&#225;lise de compara&#231;&#227;o indireta&#44; utilizando um comparador comum &#40;neste caso&#44; a varfarina&#41;&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste contexto&#44; torna&#8208;se fundamental avaliar a consist&#234;ncia das estimativas da efetividade utilizadas no modelo econ&#243;mico&#46; Para tal&#44; realiz&#225;mos uma revis&#227;o sistem&#225;tica da literatura para identificar as compara&#231;&#245;es indiretas publicadas entre os NOAC que disponibilizassem dados de efetividade relativa na FA&#46; Utiliz&#225;mos os termos <span class="elsevierStyleItalic">meta&#8208;analysis&#44; indirect comparison&#44; bayesian&#44; network&#44; apixaban&#44; dabigatran&#44; rivaroxaban e atrial fibrillation</span>&#44; nas bases de dados MEDLINE e <span class="elsevierStyleItalic">Cochrane Library</span> &#40;setembro de 2014&#41;&#46; Identific&#225;mos dez compara&#231;&#245;es indiretas&#58; seis do tipo frequencista<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;15&#8211;19</span></a> e quatro do tipo <span class="elsevierStyleItalic">bayesiano</span> &#40;meta&#8208;an&#225;lises em rede&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;20&#8211;22</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a> mostra as caracter&#237;sticas sum&#225;rias de cada uma destas compara&#231;&#245;es indiretas&#46; Conforme se pode verificar na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#44; as estimativas destas publica&#231;&#245;es para os v&#225;rios resultados &#40;<span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span>&#41; que o modelo considera s&#227;o consistentes entre si e semelhantes &#224;s utilizadas no caso base no modelo econ&#243;mico &#40;Lip et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#41;&#46; Dado o objetivo do presente estudo&#44; os dados reportados por Lip et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;compara&#231;&#227;o indireta frequencista pelo m&#233;todo de Bucher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#41; e por Mitchell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;meta&#8208;an&#225;lise em rede do tipo bayesiano&#41; correspondem provavelmente &#224;s melhores estimativas das efetividades relativas entre os tr&#234;s NOAC na FA&#44; por utilizarem apenas os dados dos ensaios cl&#237;nicos de fase III destes NOAC e por estabelecerem associa&#231;&#245;es utilizando o HR&#44; que tem em conta o fator temporal e respeita a an&#225;lise estat&#237;stica prim&#225;ria de cada ensaio&#46; A Figura 3&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar &#40;Anexo&#41;</a> mostra a rede de evid&#234;ncia utilizada por estas duas compara&#231;&#245;es indiretas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Efetividade relativa dos <span class="elsevierStyleItalic">non&#8208;vitamin K antagonist oral anticoagulants</span>&#58; taxas de eventos</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As taxas de eventos consideradas no cen&#225;rio base do modelo s&#227;o aquelas resultantes dos HR reportadas por Lip et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabela 2</a>&#41;&#46; A distribui&#231;&#227;o dos eventos de AVC por gravidade &#233; apresentada no Anexo &#40;Tabela 3&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como mencionado anteriormente&#44; o risco de AVC isqu&#233;mico e de eventos hemorr&#225;gicos associados ao uso de varfarina depende do n&#237;vel de adequabilidade da hipocoagula&#231;&#227;o &#40;controlo dos valores de INR&#41; &#40;Tabela 4&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>&#41;&#46; O modelo distribui os doentes em quatro categorias&#44; de acordo com v&#225;rios <span class="elsevierStyleItalic">cut&#8208;offs</span> para o <span class="elsevierStyleItalic">center&#39;s median time in therapeutic range</span> &#40;cTTR&#41;&#44; conforme resultados obtidos nos v&#225;rios centros que participaram no ensaio ARISTOTLE&#46; Esta distribui&#231;&#227;o &#233; uniforme&#44; ou seja&#44; 25&#37; dos doentes em cada categoria&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para parametrizar o modelo de acordo com a realidade portuguesa&#44; em termos do n&#237;vel de adequabilidade da hipocoagula&#231;&#227;o&#44; utiliz&#225;mos os dados de uma amostra de conveni&#234;ncia proveniente da Consulta de Hipocoagula&#231;&#227;o do Centro Hospitalar Lisboa Central&#44; EPE &#40;CHLC&#41; e do Hospital Fernando da Fonseca&#44; EPE &#40;HFF&#41;&#46; Estes dados referem&#8208;se ao per&#237;odo entre 2011&#8208;2012 e incluem todos os doentes com&#44; pelo menos&#44; dez registos de INR&#44; no total 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>630 medi&#231;&#245;es de INR respeitantes a 2850 doentes&#46; Com base nestes dados&#44; foi calculada a mediana da propor&#231;&#227;o de tempo em que os valores de INR de um doente se encontravam no alvo terap&#234;utico &#40;propor&#231;&#227;o de tempo no alvo terap&#234;utico &#91;PTAT&#93;&#41;&#46; Dado que a informa&#231;&#227;o &#233; limitada a dois hospitais&#44; n&#227;o &#233; poss&#237;vel estimar a mediana do tempo no alvo terap&#234;utico de v&#225;rios centros &#40;cTTR&#41;&#44; mas apenas a mediana da PTAT dos doentes avaliados nestes dois hospitais&#46; Esta medida foi considerada uma aproxima&#231;&#227;o do cTTR definido no modelo&#46; A robustez dos resultados obtidos a partir desta amostra de base hospitalar foi verificada contra uma amostra com avalia&#231;&#245;es de INR em unidades de base ambulat&#243;ria&#44; que incluiu 4470 medi&#231;&#245;es de INR respeitantes a 233 doentes&#44; n&#227;o tendo sido detetadas diferen&#231;as estatisticamente significativas&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base nestes dados&#44; verifica&#8208;se que o n&#237;vel de adequabilidade da hipocoagula&#231;&#227;o na amostra portuguesa &#233; inferior &#224; considerada no modelo&#44; uma vez que 44&#44;5&#37; dos doentes portugueses t&#234;m uma PTAT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&#44;38&#37; e no modelo &#233; considerado que 75&#37; dos doentes tinham um cTTR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&#44;38&#37; &#40;Tabela 5&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>&#41;&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As taxas de descontinua&#231;&#227;o de tratamento por 100 pessoas&#47;ano devido a causas n&#227;o vasculares foram obtidas a partir de uma an&#225;lise secund&#225;ria dos dados do ensaio ARISTOTLE &#40;13&#44;2&#37; com apixabano e 14&#44;4&#37; com varfarina&#41;&#46; Assumiu&#8208;se que as taxas foram constantes ao longo do tempo&#46; A Tabela 6&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a> mostra os HR de descontinua&#231;&#227;o de tratamento por causas n&#227;o devidas aos eventos vasculares&#46; A segunda linha de tratamento considerada foi &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#46; Os riscos absolutos associados aos eventos por 100 pessoas&#47;ano s&#227;o resumidos na Tabela 7&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Custos</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo adota a perspetiva do SNS&#46; Por conseguinte&#44; n&#227;o est&#227;o inclu&#237;dos na an&#225;lise os custos indiretos&#46; Deste modo&#44; o modelo identifica tr&#234;s fontes principais de custos&#58; custos gerados pela ocorr&#234;ncia dos eventos vasculares&#44; custos da terap&#234;utica anticoagulante e custos das consultas de monitoriza&#231;&#227;o e&#47;ou de rotina&#46; O custeio baseou&#8208;se&#58; 1&#41; na Portaria n&#46;&#176; 20&#47;2014 de 29 de janeiro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> para efeitos dos pre&#231;os unit&#225;rios das consultas&#44; dos meios complementares de diagn&#243;stico e terap&#234;utica &#40;MCDT&#41; e dos grupos de diagn&#243;stico homog&#233;neos &#40;GDH&#41;&#59; 2&#41; na an&#225;lise da base de dados dos internamentos &#40;GDH&#41; no SNS em 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#59; 3&#41; na base de dados de medicamentos do Infarmed &#40;Infomed&#41;&#44; que disponibiliza informa&#231;&#227;o relativa aos pre&#231;os dos medicamentos &#40;consultada em dois de janeiro de 2015&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#59; e 4&#41; nos resultados da consulta de um painel de peritos de v&#225;rias especialidades com representatividade geogr&#225;fica&#44; que estimaram os consumos de recursos de sa&#250;de em ambulat&#243;rio&#46; Para os est&#225;dios de sa&#250;de AVC isqu&#233;mico e hemorr&#225;gico n&#227;o&#8208;fatais&#44; EAM e ES&#44; os custos foram estimados distinguindo duas fases&#58; aguda e de manuten&#231;&#227;o a longo prazo&#46; Os consumos imputados &#224; fase aguda incluem as duas primeiras semanas de internamento e a reabilita&#231;&#227;o ao longo dos primeiros tr&#234;s meses&#46; O modelo assume que a fase de manuten&#231;&#227;o dura at&#233; &#224; morte&#46; De acordo com o painel de peritos&#44; a fase de manuten&#231;&#227;o inclui custos associados a consultas&#44; epis&#243;dios de urg&#234;ncia e desloca&#231;&#245;es&#44; MCDT&#44; medica&#231;&#227;o e ajudas t&#233;cnicas&#46; N&#227;o foi poss&#237;vel estimar de forma consistente o custo dos AVC em fun&#231;&#227;o da sua gravidade &#40;ligeiro&#44; moderado e grave&#41;&#44; uma vez que n&#227;o existem dados de custo por mRS em Portugal&#46; Para os restantes est&#225;dios de sa&#250;de foram imputados apenas os custos de internamento &#40;fase aguda&#41;&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados dos custos globais por evento&#44; dos custos da terap&#234;utica e dos custos de monitoriza&#231;&#227;o e rotina s&#227;o reportados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabela 8</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Mortalidade</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As probabilidades de morte associadas aos eventos vasculares considerados no modelo foram aquelas observadas nos ensaios&#44; com exce&#231;&#227;o da taxa de letalidade do EAM&#44; a qual foi obtida a partir de Scarborough et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; O modelo assume que estas probabilidades s&#227;o independentes do tratamento&#46; Para o per&#237;odo que corresponde &#224; dura&#231;&#227;o do ensaio ARISTOTLE&#44; a taxa de mortalidade por outras causas&#44; que n&#227;o pelos eventos vasculares considerados no modelo&#44; assumiu&#8208;se igual para todos os NOAC&#44; utilizando&#8208;se o valor do ensaio ARISTOTLE &#40;3&#44;08&#37; para o apixabano e 3&#44;34&#37; para a varfarina&#41;&#46; A mortalidade ap&#243;s o per&#237;odo avaliado nos ensaios cl&#237;nicos foi modelizada com base nas t&#225;buas de mortalidade portuguesas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> e multiplicada pelo HR associado &#224; popula&#231;&#227;o com FA estimado por Friberg et al&#46; com o objetivo de ter em conta o risco acrescido da popula&#231;&#227;o considerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Em particular&#44; foram estimados os par&#226;metros duma fun&#231;&#227;o de sobreviv&#234;ncia Gompertz por faixa et&#225;ria &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 anos ou &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 anos&#41; e por sexo&#46; O modelo considera fatores de ajustamento do risco de mortalidade para incluir na an&#225;lise os aumentos das taxas de mortalidade associadas &#224; FA e AVC por grau de gravidade &#40;Tabela 9&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Ponderadores de qualidade de vida relacionada com a sa&#250;de &#8211; utilidades</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os valores m&#233;dios de utilidade da popula&#231;&#227;o e os decrementos associados aos v&#225;rios est&#225;dios da doen&#231;a foram considerados iguais aos valores brit&#226;nicos estimados por Sullivan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Existem tamb&#233;m decrementos de utilidade associados &#224; terap&#234;utica com varfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> &#40;contrariamente &#224; terap&#234;utica com NOAC&#41; e &#224; ocorr&#234;ncia de outros eventos vasculares&#46; O modelo assume que estes decrementos podem ser aplicados aditivamente&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">Tabela 10</a> resume as utilidades consideradas e os seus decrementos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">An&#225;lise de sensibilidade</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram realizadas an&#225;lises de sensibilidade univariadas para verificar a robustez dos resultados em rela&#231;&#227;o aos seguintes par&#226;metros&#58; 1&#41; utiliza&#231;&#227;o dos HR estimados por Mitchell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;meta&#8208;an&#225;lise em rede do tipo <span class="elsevierStyleItalic">bayesiano</span>&#41;&#44; em vez dos estimados por Lip et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#59; 2&#41; n&#237;veis de adequabilidade do controlo de hipocoagula&#231;&#227;o como verificado nos ensaios&#44; em vez dos valores obtidos em doentes portugueses&#59; 3&#41; dura&#231;&#227;o da fase aguda dos epis&#243;dios de internamento de seis semanas&#44; em vez de duas semanas&#59; 4&#41; custos de AVC diferentes dependentes do seu n&#237;vel de gravidade com pondera&#231;&#227;o calculada a partir das estimativas inglesas&#44; em vez do custo uniforme de AVC para qualquer n&#237;vel de gravidade&#59; 5&#41; distribui&#231;&#227;o dos eventos de AVC por gravidade similar para todos os NOAC &#40;assumindo a distribui&#231;&#227;o do apixabano&#41;&#59; 6&#41; taxas de descontinua&#231;&#227;o do tratamento por outras causas &#40;que n&#227;o pelos eventos vasculares&#41; igual &#224; do apixabano &#40;13&#44;2&#37;&#47;ano&#41; para todos os comparadores desde o in&#237;cio do tratamento&#44; em vez das taxas de descontinua&#231;&#227;o reportadas nos ensaios&#59; 7&#41; taxas de mortalidade ap&#243;s o per&#237;odo avaliado no ensaio&#44; iguais &#224;s da popula&#231;&#227;o em geral&#44; com consequente subestimativas das taxas de mortalidade&#59; 8&#41; utiliza&#231;&#227;o de diferentes utilidades associadas a cada est&#225;dio &#40;como estimadas na publica&#231;&#227;o precedente de Sullivan et al&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> e utilizadas noutros estudos de custo&#8208;efetividade de NOAC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;34</span></a>&#41;&#59; 9&#41; taxa de atualiza&#231;&#227;o de custos e utilidades &#40;0 ou 3&#37;&#44; em vez de 5&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi tamb&#233;m realizada uma an&#225;lise probabil&#237;stica de sensibilidade&#44; utilizando simula&#231;&#245;es de Monte&#8208;Carlo &#40;2000 simula&#231;&#245;es&#41; incorporando incerteza de segunda ordem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Os resultados s&#227;o apresentados como a probabilidade do apixabano ser custo&#8208;efetivo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> outras op&#231;&#245;es terap&#234;uticas utilizando um <span class="elsevierStyleItalic">threshold</span> de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; por QALY&#44; limiar habitualmente considerado como aceit&#225;vel para o financiamento de novas tecnologias de sa&#250;de em Portugal&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Resultados</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Taxa de eventos e custos</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">Tabela 11</a> resume o n&#250;mero de eventos vasculares com cada anticoagulante numa coorte de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 doentes conforme as taxas resultantes do modelo&#46; De salientar que o n&#250;mero de eventos vasculares e &#243;bitos relacionados com eventos cl&#237;nicos &#233; menor com apixabano&#44; exceto no caso de AVC hemorr&#225;gico&#46; Esta diferen&#231;a no n&#250;mero de eventos <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> as outras op&#231;&#245;es terap&#234;uticas &#233; de maior magnitude no caso do AVC isqu&#233;mico&#44; outras hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span>&#44; hemorragias n&#227;o&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">major</span> clinicamente relevantes e &#243;bitos relacionados com eventos cl&#237;nicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">Tabela 12</a> e a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 4</a> resumem os custos associados &#224;s diferentes op&#231;&#245;es e a sua estrutura&#46; A terap&#234;utica com varfarina &#233; a op&#231;&#227;o com menor custo total m&#233;dio por doente e a terap&#234;utica com rivaroxabano a mais dispendiosa&#46; O custo total m&#233;dio por doente com apixabano &#8211; considerando o horizonte temporal da an&#225;lise &#40;<span class="elsevierStyleItalic">lifetime</span>&#41; &#8211; situa&#8208;se neste intervalo&#46; O apixabano &#233; a op&#231;&#227;o com menores custos cl&#237;nicos &#40;dado estar associado a uma menor taxa de eventos vasculares&#41; e com menores custos relacionados com monitoriza&#231;&#227;o e cuidados de rotina&#46; Os custos da terap&#234;utica com apixabano ao longo da vida s&#227;o maiores dada a maior dura&#231;&#227;o de tratamento&#44; a qual&#44; por sua vez&#44; &#233; devida &#224; menor descontinua&#231;&#227;o da terap&#234;utica&#46; Assim&#44; apesar do custo di&#225;rio do apixabano ser inferior ao de dabigatrano e rivaroxabano&#44; os custos da terap&#234;utica com apixabano s&#227;o maiores quando se considera o horizonte temporal coincidente com o tempo de vida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Custo&#8208;efetividade de apixabano <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> outras op&#231;&#245;es terap&#234;uticas</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">Tabela 13</a> e a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 5</a> mostram os resultados da an&#225;lise de custo&#8208;efetividade de apixabano <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> as outras op&#231;&#245;es terap&#234;uticas&#46; Como sugerido na literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#44; no caso das compara&#231;&#245;es m&#250;ltiplas&#44; apresentam&#8208;se os resultados num gr&#225;fico onde as abcissas representam a diferen&#231;a de QALY e as ordenadas a diferen&#231;a de custo entre os comparadores e uma terap&#234;utica de refer&#234;ncia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">i&#46;e&#46;</span> varfarina&#41;&#46; A linha vermelha que une os pontos do gr&#225;fico representa a fronteira de efici&#234;ncia&#46; A fronteira &#233; caracterizada por tr&#234;s tra&#231;os&#58; a sua inclina&#231;&#227;o &#233; de 4367<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY quando une os pontos representantes da varfarina e de dabigatrano&#59; de 9163<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY quando une os pontos de dabigatrano e do apixabano&#44; e &#233; vertical a partir do apixabano porque n&#227;o existe tecnologia mais efetiva&#46; O rivaroxabano &#233; dominado porque se encontra &#224; esquerda da fronteira de custo&#8208;efetividade &#40;apresentando mais custos e menos QALY que as combina&#231;&#245;es das alternativas terap&#234;uticas na fronteira&#41;&#46; O rivaroxabano &#233;&#44; ali&#225;s&#44; dominado pelo apixabano considerado isoladamente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">An&#225;lise de sensibilidade</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados da an&#225;lise de sensibilidade univariada e probabil&#237;stica suportam a robustez dos resultados obtidos&#46; Na an&#225;lise unidimensional para os nove par&#226;metros antes mencionados&#44; e que refletem um conjunto de cen&#225;rios alternativos&#44; o apixabano &#233; sempre dominante relativamente ao rivaroxabano&#46; Comparativamente &#224;s restantes op&#231;&#245;es&#44; em oito dos nove cen&#225;rios considerados&#44; o apixabano apresenta ICER muito inferiores a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY&#44; variando entre 4909 e 6741<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> varfarina e entre 5162 e 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>016<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> dabigatrano&#46; Quando se assume que as taxas de descontinua&#231;&#227;o por outras causas s&#227;o iguais desde o in&#237;cio do tratamento&#44; o apixabano induz custos menores relativamente ao rivaroxabano e ao dabigatrano&#46; Neste cen&#225;rio&#44; o apixabano &#233; dominante <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> rivaroxabano e&#44; para um <span class="elsevierStyleItalic">threshold</span> de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY&#44; &#233; custo&#8208;efetivo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> varfarina e dabigatrano&#46; Os resultados das an&#225;lises de sensibilidade s&#227;o resumidos na Tabela 14&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0130">Suplementar</a>&#41;&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No caso da an&#225;lise de sensibilidade probabil&#237;stica&#44; a probabilidade do apixabano ser custo&#8208;efetivo&#44; para um <span class="elsevierStyleItalic">threshold</span> de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY&#44; &#233; de 96&#44; 87 e 95&#37; <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> varfarina&#44; dabigatrano e rivaroxabano&#44; respetivamente&#46; Se todos os comparadores forem considerados simultaneamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 6</a>&#41;&#44; o apixabano &#233; a melhor alternativa a partir de um <span class="elsevierStyleItalic">threshold</span> de 8000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY&#46; Neste cen&#225;rio&#44; para uma disposi&#231;&#227;o a pagar de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY&#44; a probabilidade do apixabano ser custo&#8208;efetivo &#233; de 70&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Discuss&#227;o</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A FA &#233; a arritmia card&#237;aca persistente mais prevalente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> com um importante impacto social devido &#224; mortalidade e morbilidade geradas&#44; podendo atribuir&#8208;se &#224; FA 3&#44;8&#37; do total das mortes ocorridas em Portugal&#46; Em termos de carga e custos da doen&#231;a atribu&#237;vel &#224; FA para a realidade portuguesa&#44; estima&#8208;se que esta seja respons&#225;vel por cerca de 23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 anos de vida perdidos ajustados pela incapacidade e por custos globais de cerca de 140 milh&#245;es de euros &#40;M&#8364;&#41;&#44; aproximadamente 0&#44;08&#37; do produto interno bruto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; &#201; expect&#225;vel que este cen&#225;rio venha a assumir ainda maior import&#226;ncia no futuro&#44; com o aumento da incid&#234;ncia e preval&#234;ncia da FA devido ao envelhecimento da popula&#231;&#227;o e ao aumento da preval&#234;ncia de doen&#231;as card&#237;acas cr&#243;nicas&#44; entre outros fatores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Tamb&#233;m o aumento do uso de monitoriza&#231;&#227;o eletrocardiogr&#225;fica ambulat&#243;ria&#44; traduzindo&#8208;se em mais diagn&#243;sticos&#44; contribui para que&#44; neste contexto e no futuro&#44; a FA constitua uma &#225;rea onde se podem obter ganhos de sa&#250;de significativos&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A terap&#234;utica antitromb&#243;tica&#44; nomeadamente a anticoagula&#231;&#227;o&#44; reduz significativamente o risco de eventos cl&#237;nicos tromboemb&#243;licos relacionados com a FA&#44; nomeadamente o de AVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Durante v&#225;rias d&#233;cadas&#44; existiram poucas op&#231;&#245;es terap&#234;uticas em termos de anticoagula&#231;&#227;o destes doentes&#44; sendo a varfarina a terap&#234;utica de refer&#234;ncia&#46; Mais recentemente&#44; surgiram no mercado novos anticoagulantes &#40;NOAC&#41;&#46; Desde a sua comparticipa&#231;&#227;o pelo SNS&#44; verificou&#8208;se um aumento muito significativo do n&#250;mero de doentes medicados com os NOAC&#44; sendo expect&#225;vel que a atual fra&#231;&#227;o dos encargos do SNS com medicamentos de ambulat&#243;rio atribu&#237;vel aos anticoagulantes &#40;4&#44;5&#37;&#44; que corresponde a uma despesa estimada superior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#8364; em 2014&#41; venha a aumentar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Neste contexto&#44; e com o intuito de informar os v&#225;rios decisores em sa&#250;de&#44; &#233; relevante estimar o custo&#8208;efetividade relativo dos NOAC recentemente comparticipados para a preven&#231;&#227;o do AVC na FA&#46;</p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram publicados v&#225;rios estudos de custo&#8208;efetividade onde cada um dos NOAC foi individualmente comparado com varfarina&#46; Sem exce&#231;&#227;o&#44; os resultados destes estudos&#44; realizados em diferentes realidades&#44; desde Europa aos EUA&#44; mostraram que os NOAC s&#227;o custo&#8208;efetivos <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> varfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; No entanto&#44; os resultados de custo&#8208;efetividade destes estudos n&#227;o podem ser comparados de forma indireta e <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> para avaliar o custo&#8208;efetividade entre NOAC e&#44; certamente&#44; n&#227;o refletem a realidade portuguesa&#46; Neste contexto&#44; realiz&#225;mos um estudo de avalia&#231;&#227;o com base num modelo econ&#243;mico previamente publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> que comparou os NOAC entre si&#44; o qual foi parametrizado para a realidade portuguesa&#46;</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acordo com os resultados do presente estudo&#44; o apixabano &#233; custo&#8208;efetivo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> varfarina e dabigatrano &#40;ICER de 5529<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY e 9163<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY&#44; respetivamente&#41; e dominante <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> rivaroxabano&#46; A probabilidade de ser custo&#8208;efetivo&#44; quando comparado simultaneamente com o conjunto das restantes alternativas terap&#234;uticas&#44; &#233; de 70&#37; considerando um <span class="elsevierStyleItalic">threshold</span> de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY&#46; Estes resultados s&#227;o concordantes com os de outros estudos para outras realidades europeias&#44; como a B&#233;lgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; a Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; o Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;43</span></a> e a Fran&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; em que o apixabano foi tamb&#233;m custo&#8208;efetivo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> varfarina e custo&#8208;efetivo&#44; ou mesmo dominante&#44; <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> dabigatrano e rivaroxabano&#46; O facto do apixabano se apresentar como o NOAC mais custo&#8208;efetivo nestes estudos&#44; deve&#8208;se possivelmente ao melhor perfil de efetividade do apixabano relativamente aos restantes NOAC&#44; o qual poder&#225; ser atribu&#237;vel a um menor n&#250;mero de eventos vasculares comparativamente &#224;s restantes op&#231;&#245;es terap&#234;uticas&#44; nomeadamente de AVC isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;44&#44;45</span></a>&#44; hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> e mortes relacionadas com eventos vasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;20</span></a>&#46; Uma consequ&#234;ncia l&#243;gica &#233; que o apixabano apresenta um menor n&#250;mero de descontinua&#231;&#245;es por eventos vasculares&#44; com os doentes a permanecerem mais tempo em tratamento &#40;com os benef&#237;cios associados em termos de preven&#231;&#227;o de eventos tromboemb&#243;licos&#41;&#46; Por outro lado&#44; a menor taxa de descontinua&#231;&#227;o do tratamento justifica o aumento relativo dos custos totais da terap&#234;utica com apixabano ao longo da vida face aos outros NOAC&#46;</p><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram&#44; no entanto&#44; recentemente publicados outros estudos&#44; para a realidade norueguesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> e para o Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34</span></a>&#44; cujos resultados diferem dos presentes&#44; no sentido em que dabigatrano foi considerado custo&#8208;efetivo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> apixabano &#40;ambos superiores ao rivaroxabano&#41;&#46; Nestes estudos&#44; os QALY incrementais foram 0&#44;2 a 1&#44;3&#37; superiores com dabigatrano <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> apixabano&#44; apesar do n&#250;mero de eventos vasculares ser determinado a partir dos mesmos ensaios cl&#237;nicos considerados no presente estudo&#46;</p><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios aspetos metodol&#243;gicos podem justificar estas diferen&#231;as&#58; 1&#41; diferen&#231;as na modeliza&#231;&#227;o&#59; 2&#41; utiliza&#231;&#227;o de diferentes taxas de descontinua&#231;&#227;o por outras causas&#59; 3&#41; modeliza&#231;&#227;o da mortalidade ap&#243;s o per&#237;odo do ensaio&#59; 4&#41; utiliza&#231;&#227;o de diferentes valores de utilidade associados a cada est&#225;dio &#40;no presente estudo foram estimados com base em Sullivan et al&#46; em 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; enquanto nos outros estudos foram utilizados os valores reportados pelo mesmo autor em 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#41;&#59; 5&#41; taxas de atualiza&#231;&#227;o diferentes&#46;</p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas as diferen&#231;as referidas anteriormente&#44; &#224; exce&#231;&#227;o da primeira&#44; foram alvo da an&#225;lise de sensibilidade univariada&#44; a qual confirmou a robustez dos resultados de base obtidos neste estudo&#46; Logo&#44; n&#227;o &#233; por via de qualquer um destes par&#226;metros que se podem explicar as diferen&#231;as nos resultados&#46; Fica a hip&#243;tese de as diferen&#231;as entre os estudos assentarem em modeliza&#231;&#245;es distintas&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As diferen&#231;as na modeliza&#231;&#227;o abarcam v&#225;rias dimens&#245;es&#44; incluindo a especifica&#231;&#227;o de diferentes est&#225;dios nos modelos Markov&#44; diferente dura&#231;&#227;o dos ciclos e a especifica&#231;&#227;o de apenas um n&#237;vel de gravidade para os AVC isqu&#233;micos ou hemorr&#225;gicos&#46; Outras diferen&#231;as nos estudos podem ter origem nos custos&#46; As estimativas destes s&#227;o influenciadas pelos recursos e especificidades dos cuidados de sa&#250;de de cada pa&#237;s&#44; bem como por eventuais diferen&#231;as internacionais nos pre&#231;os dos medicamentos&#46; Averiguar quantitativamente estas quest&#245;es fica para l&#225; do &#226;mbito do presente estudo&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alguns estudos sugerem que o custo&#8208;efetividade dos NOAC est&#225; dependente do n&#237;vel de controlo da hipocoagula&#231;&#227;o&#44; sendo que estas interven&#231;&#245;es tender&#227;o a ser mais custo&#8208;efetivas num contexto de pior controlo de hipocoagula&#231;&#227;o&#46; Em particular&#44; foi estimado que a efetividade de dabigatrano ser&#225; menor em doentes que se encontram bem controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; No entanto&#44; nas an&#225;lises de sensibilidade realizadas para este par&#226;metro&#44; os resultados n&#227;o se alteraram marcadamente&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo apresenta algumas limita&#231;&#245;es ao n&#237;vel dos dados utilizados&#44; particularmente os relativos ao n&#250;mero de eventos&#44; uma vez que estes foram retirados de ensaios cl&#237;nicos com tempos de seguimento curtos &#40;2&#8208;3 anos&#41; e podem n&#227;o refletir os resultados reais de efetividade de cada anticoagulante&#46; Al&#233;m disso&#44; na aus&#234;ncia de compara&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">head&#8208;to&#8208;head</span> entre os NOAC&#44; as efetividades foram estimadas de forma indireta&#44; utilizando a varfarina como comparador comum&#44; n&#227;o possibilitando&#44; deste modo&#44; o controlo das diferen&#231;as nas caracter&#237;sticas de base do doente&#44; no desenho do ensaio cl&#237;nico&#44; no n&#237;vel de adequabilidade do controlo da hipocoagula&#231;&#227;o&#44; ou nos perfis de risco determinados pelo <span class="elsevierStyleItalic">score</span> CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;apesar de se ter verificado que os resultados de efetividade do apixabano s&#227;o consistentes na sub&#8208;popula&#231;&#227;o com valores m&#233;dios mais elevados de CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; De acordo com a revis&#227;o da literatura realizada pelos autores&#44; as estimativas de efetividade utilizadas no estudo s&#227;o consistentes com os resultados das v&#225;rias compara&#231;&#245;es indiretas publicadas&#44; n&#227;o se tendo verificado altera&#231;&#245;es nos resultados quando se consideraram outras estimativas de efetividade obtidas por m&#233;todos <span class="elsevierStyleItalic">bayesianos</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conclus&#227;o</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesta an&#225;lise de custo&#8208;efetividade&#44; baseada em compara&#231;&#245;es indiretas&#44; o apixabano revelou&#8208;se custo&#8208;efetivo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> a varfarina e dabigatrano&#44; e dominante <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> rivaroxabano&#44; em doentes com FA n&#227;o&#8208;valvular&#46; Estes resultados foram robustos em todas as an&#225;lises de sensibilidade realizadas&#46; Esta informa&#231;&#227;o &#233; relevante para os diferentes decisores em sa&#250;de&#44; de forma a justificar a escolha da op&#231;&#227;o terap&#234;utica mais adequada perante o doente individual&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais</span><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investiga&#231;&#227;o n&#227;o se realizaram experi&#234;ncias em seres humanos e&#47;ou animais&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Financiamento</span><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo foi financiado pela Bristol&#8208;Myers Squibb Farmac&#234;utica Portuguesa&#44; SA e pelos Laborat&#243;rios Pfizer Lda&#46; O financiamento foi concedido independentemente dos resultados a obter&#46; M&#243;nica In&#234;s &#233; colaboradora dos Laborat&#243;rios Pfizer Lda&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Conflito de interesses</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensaios cl&#237;nicos inclu&#237;dos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#8208;LY&#44; ROCKET AF&#44; ARISTOTLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baker et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#8208;LY&#44; ROCKET AF&#44; ARISTOTLE&#44; PETRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lip et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#8208;LY&#44; ROCKET AF&#44; ARISTOTLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Meta&#8208;an&#225;lise em rede &#40;bayesiano&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mitchell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#8208;LY&#44; ROCKET AF&#44; ARISTOTLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Assiri et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#8208;LY&#44; ROCKET AF&#44; ARISTOTLE&#44; 18 outros RCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dogliotti et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#8208;LY&#44; ROCKET AF&#44; ARISTOTLE&#44; AVERROES&#44; ACTIVE&#8208;W&#44; ACTIVE&#8208;A11 compara&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cameron et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#8208;LY&#44; ROCKET AF&#44; ARISTOTLE&#44; ARISTOTLE J&#44; ENGAGE AFAVERROES&#44; ACTIVE&#8208;W&#44; ACTIVE&#8208;Acompara&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC isqu&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;09 &#40;0&#44;89&#59; 1&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;20 &#40;0&#44;88&#59; 1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;82 &#40;0&#44;60&#59; 1&#44;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;98 &#40;0&#44;72&#59; 1&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragia intracraniana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;38 &#40;1&#44;72&#59; 3&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;73 &#40;0&#44;43&#59; 1&#44;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;02 &#40;0&#44;62&#59; 1&#44;68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;73 &#40;1&#44;08&#59; 2&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;27 &#40;1&#44;08&#59; 1&#44;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;21 &#40;0&#44;97&#59; 1&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;37 &#40;1&#44;10&#59; 1&#44;71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;44 &#40;1&#44;15&#59; 1&#44;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias clinicamente relevantes &#40;n&#227;o&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">major</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;43 &#40;1&#44;24&#59; 1&#44;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;16 &#40;0&#44;99&#59; 1&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;30 &#40;1&#44;11&#59; 1&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;49 &#40;1&#44;26&#59; 1&#44;76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;14 &#40;0&#44;86&#59; 1&#44;52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;47 &#40;0&#44;96&#59; 2&#44;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;46 &#40;0&#44;95&#59; 2&#44;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;94 &#40;0&#44;64&#59; 1&#44;38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hospitaliza&#231;&#245;es CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;90&#59; 1&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Custos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eventos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Agudos &#40;por epis&#243;dio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Longo prazo &#40;por m&#234;s&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC isqu&#233;mico n&#227;o fatal &#40;m&#233;dia ponderada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8653&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44;57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC isqu&#233;mico fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6381&#44;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC hemorr&#225;gico n&#227;o fatal &#40;m&#233;dia ponderada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>779&#44;62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">41&#44;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC hemorr&#225;gico fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>419&#44;64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outras hemorragias intracranianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7932&#44;21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias GI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2798&#44;64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias n&#227;o&#8208;IC e n&#227;o&#8208;GI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2090&#44;04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias clinicamente relevantes n&#227;o&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">major</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2514&#44;98<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&#44;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3937&#44;93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4560&#44;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Outros internamentos por evento cardiovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2081&#44;64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consulta de rotina&#47;monitoriza&#231;&#227;o</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medica&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Custo m&#233;dio di&#225;rio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frequ&#234;ncia mensal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;92<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;33<span class="elsevierStyleSup">c</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;33<span class="elsevierStyleSup">c</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;33<span class="elsevierStyleSup">c</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;33<span class="elsevierStyleSup">c</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Utilidade considerada no modelo para cada estadio da doen&#231;a</span><span class="elsevierStyleSup">a</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">FA &#40;utilidade de base&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;7270&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AVC &#40;isqu&#233;micos e hemorr&#225;gicos&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ligeiro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6151&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Moderado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;5646&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;5142&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ES</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6265&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">EAM</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6098&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Decremento da utilidade associado &#224; terap&#234;utica com anticoagulantes e &#224; ocorr&#234;ncia de outros eventos vasculares &#40;dura&#231;&#227;o&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Anticoagulantes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Varfarina<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0130<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NOAC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Eventos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Outras hemorragias intracranianas &#40;excluindo AVC hemorr&#225;gico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;1511 &#40;seis semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Outras hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span> &#40;excluindo hemorragias intracranianas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;1511 &#40;14 dias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragias n&#227;o&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">major</span> clinicamente relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0582 &#40;dois dias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Outros internamentos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;1276 &#40;seis dias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de eventos &#40;popula&#231;&#227;o total&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">AVC isqu&#233;mico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>799&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>703&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>066&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>649&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2932&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2857&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3392&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3283&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>731&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>560&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>458&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>931&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">AVC hemorr&#225;gico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1602&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2040&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1879&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2171&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">702&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">938&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2609&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4212&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1698&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2818&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ES</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2138&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2175&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2403&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2263&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">221&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">225&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">249&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">234&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2359&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2400&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2652&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2497&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Outras hemorragias IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1063&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2255&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1521&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1901&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">159&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">337&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">227&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">284&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1221&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2591&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1748&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2185&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Outras hemorragias major</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragias n&#227;o fatais GI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5055&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5713&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7501&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8338&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragias n&#227;o fatais n&#227;o&#8208; IC e n&#227;o GI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8137&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>123&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8984&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>802&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">269&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">326&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">336&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">391&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>461&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>159&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>822&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>530&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragias n&#227;o&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">major</span> clinicamente relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>248&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>700&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>914&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>367&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">EAM</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#227;o fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7179&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7345&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8366&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7182&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1043&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1067&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1214&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1044&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8222&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8412&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9579&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8226&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Outras hospitaliza&#231;&#245;es CV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">116<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>048&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">112<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>390&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">117<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>558&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">116<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>738&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Outros motivos de descontinua&#231;&#227;o do tratamento</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>406&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>408&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>720&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>616&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">&#211;bitos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Relacionados com o evento cl&#237;nico &#40;agudo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5940&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6364&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6480&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Relacionados com o evento cl&#237;nico &#40;morte devida a AVC&#44; EAM&#44; embolismo sist&#233;mico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>524&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>066&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>694&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>779&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Outros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>536&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>602&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>942&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>741&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Total</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Eventos cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5467&#44;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4989&#44;03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5244&#44;03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5386&#44;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Terap&#234;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">214&#44;42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3754&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3015&#44;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3463&#44;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monitoriza&#231;&#227;o e cuidados de rotina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3252&#44;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1254&#44;77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1311&#44;27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1278&#44;31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8934&#44;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9998&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9570&#44;99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>128&#44;56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixabano <span class="elsevierStyleItalic">versus</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Varfarina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Custos incrementais</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1063&#44;98<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">427&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8722;130&#44;42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Anos de vida ganhos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">QALY incrementais</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ICER</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Custo por ano de vida ganho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5708&#44;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7926&#44;91<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dominante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Custo por QALY ganho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5529&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9162&#44;77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dominante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 08702551
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.repc.2015.07.004

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

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2024 Outubro	95	47	142
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2024 Agosto	315	40	355
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2016 Janeiro	95	81	176
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