Artigo Original
Impacto da frequência posológica na adesão terapêutica em doenças cardiovasculares crónicas: revisão sistemática e meta‐análise
The impact of dosing frequency on medication adherence in chronic cardiovascular disease: Systematic review and meta‐analysis
a Laboratório de Farmacologia Clínica e Terapêutica, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
b Unidade de Farmacologia Clínica, Instituto Medicina Molecular, Lisboa, Portugal
c Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
d Centro Colaborador Português da Rede Cochrane Iberoamericana, Portugal
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Esta, por sua vez, desfosforila a CK2, inativando‐a. A CK2, já não fosforila, e inativa, a SLK. A SLKa fosforila a RhoA, inativando‐a, promovendo assim relaxamento da fibra muscular lisa vascular. O sufixo «a» significa «ativada».</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Legenda: Ang II: <span class="elsevierStyleItalic">angeotensin</span> II; AT<span class="elsevierStyleInf">2</span>R: <span class="elsevierStyleItalic">angiotensin receptor type</span> 2; CK2: <span class="elsevierStyleItalic">casein kinase</span> 2; Pi: <span class="elsevierStyleItalic">inorganic phosphate</span>; RhoA: <span class="elsevierStyleItalic">Ras homolog family member</span> A; SHP‐1: SH2 <span class="elsevierStyleItalic">domain containing tyrosine phosphatase</span>; SLK: Ste20‐<span class="elsevierStyleItalic">related kinase</span>. Os componentes das ilustrações são retirados do website: <a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0010" href="http://www.servier.co.uk/medical-art-gallery/">http://www.servier.co.uk/medical‐art‐gallery/</a>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Gabriel Faria-Costa, Adelino Leite‐Moreira, Tiago Henriques‐Coelho" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Gabriel" "apellidos" => "Faria-Costa" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Adelino" "apellidos" => "Leite‐Moreira" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Tiago" "apellidos" => "Henriques‐Coelho" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2174204914001664" "doi" => "10.1016/j.repce.2014.02.010" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2174204914001664?idApp=UINPBA00004E" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0870255114001103?idApp=UINPBA00004E" "url" => "/08702551/0000003300000078/v4_201411060056/S0870255114001103/v4_201411060056/pt/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0870255114001619" "issn" => "08702551" "doi" => "10.1016/j.repc.2013.11.012" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "494" "copyright" => "Sociedade Portuguesa de Cardiologia" "documento" => "article" "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Port Cardiol. 2014;33:425-30" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4329 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 174 "HTML" => 3400 "PDF" => 755 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original Article</span>" "titulo" => "Treadmill walking with load carriage increases aortic pressure wave reflection" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "pt" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "425" "paginaFinal" => "430" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "pt" => array:1 [ "titulo" => "Caminhar na passadeira rolante com transporte de peso aumenta a reflexão da onda de pressão aórtica" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "pt" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figure 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1107 "Ancho" => 1652 "Tamanyo" => 72860 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Oxygen consumption (VO<span class="elsevierStyleInf">2</span>) during both exercise sessions.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Fernando Ribeiro, Nórton L. 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O tratamento, controlo e prevenção de consequências associadas a estas doenças dependem, para além da eficácia e tolerabilidade intrínsecas das intervenções, da adesão a essas mesmas intervenções. A adesão terapêutica compreende o comportamento do doente em relação às recomendações de profissionais de saúde, como sejam a alteração de estilos de vida, o seguimento de uma dieta ou a toma de medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Organização Mundial de Saúde reconhece a não‐adesão terapêutica como um problema importante, pois contribui para a morbilidade e mortalidade, com os respetivos encargos económicos diretos e indiretos associados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2–6</span></a>. A dimensão do problema da não‐adesão terapêutica está estimada em 30‐50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> e são múltiplos os motivos que podem levar à mesma: o envolvimento e estratégias utilizadas pelo profissional de saúde, as características individuais do doente, assim como o tipo de regime terapêutico (complexidade e custo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesta revisão sistemática de ensaios clínicos pretendemos avaliar o impacto que o regime posológico de medicamentos (toma única diária <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> duas ou mais tomas diárias) tem na adesão terapêutica em doentes com patologia cardiovascular crónica.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesquisa bibliográfica foi realizada em novembro de 2013 nas bases de dados eletrónicas MEDLINE e Cochrane Library. A estratégia de pesquisa (disponível na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> suplementar <span class="elsevierStyleItalic">online</span>) foi baseada e adaptada de outros estudos nesta área e foi estendida à pesquisa da listagem de referências de outras revisões sistemáticas e dos estudos obtidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quanto aos critérios de elegibilidade dos estudos, incluímos para análise ensaios clínicos aleatorizados e controlados comparando fármacos com regimes posológicos diários diferentes (uma toma diária <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> duas ou mais tomas diárias) em doentes com patologia cardiovascular crónica (doença coronária, hipertensão arterial, dislipidemias ou arritmias persistentes) e que disponibilizassem dados sobre a adesão terapêutica. Para estimar a adesão/não‐adesão a longo termo, definimos, de forma arbitrária, que o tempo mínimo de seguimento dos doentes nestes ensaios teria que ser de cinco meses. Os ensaios controlados com placebo, assim como os ensaios com um desenho <span class="elsevierStyleItalic">double‐dummy</span>, foram excluídos por não permitirem avaliar o impacto da frequência posológica na adesão terapêutica.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A consistência e interpretabilidade dos resultados agregados das intervenções terapêuticas é facilitada pela capacidade de evicção de eventos adversos causados pelas mesmas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Neste contexto, o <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> primário selecionado foi a não‐adesão terapêutica (em vez de adesão terapêutica). Esta foi definida como a toma de menos de 80‐90% dos comprimidos prescritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, tendo sido considerado o próprio critério de não‐adesão definido pelos investigadores dos estudos individuais quando este dado não era reportado. Os resultados para a descontinuação terapêutica nos ensaios clínicos não foram considerados como dados substitutivos de não‐adesão, uma vez que existem múltiplas razões para abandono do estudo por motivos farmacológicos que não estão relacionados com a complexidade do esquema terapêutico (por exemplo, perfil de tolerabilidade do fármaco).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os estudos potencialmente elegíveis foram selecionados de forma independente por dois dos autores (DC e JC) após avaliação sequencial do resumo e texto completo. Dos estudos elegíveis, foram extraídas independentemente, para uma folha sistemática de recolha de dados, as características das populações, intervenções e resultados de interesse. Em caso de disparidade nas avaliações, estas foram resolvidas por consenso. O risco de viés metodológico dos estudos incluídos foi avaliado qualitativamente conforme preconizado pela Cochrane no instrumento <span class="elsevierStyleItalic">The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados dos estudos independentes foram agregados através de uma meta‐análise (software RevMan versão 5.2.6; <span class="elsevierStyleItalic">The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration</span>, 2012) para determinar o impacto da frequência posológica no risco de não‐adesão terapêutica. A estimativa de risco do resultado agregado e dos estudos individuais foi expressa em risco relativo (RR). Os resultados foram avaliados através de uma medida de efeito relativo, e não absoluto, porque os resultados de estimativas relativas são mais consistentes entre estudos com diferentes desenhos, populações e durações de <span class="elsevierStyleItalic">follow‐up</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Para o conjunto das variáveis estudadas foram apresentados os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) para o RR estimado. A estimativa global da dimensão do efeito foi calculada com base no método do inverso da variância. No caso de a estimativa ser significativa, foi também estimada uma medida de esforço absoluta, nomeadamente o <span class="elsevierStyleItalic">number needed to treat to benefit</span> (NNTB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A heterogeneidade estatística entre os resultados dos diferentes estudos foi avaliada com o teste I<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. O I<span class="elsevierStyleSup">2</span> é uma medida da percentagem da variação global entre os estudos que é devida à heterogeneidade. No caso de existir heterogeneidade significativa entre os resultados dos estudos (I<span class="elsevierStyleSup">2</span> ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, considerámos explorar se diferenças entre as características clínicas (tipo de intervenção, tipo de patologia de base, duração do estudo) ou metodológicas (qualidade dos estudos, desenho dos estudos, tipo de controlo) poderiam, pelo menos de forma parcial, explicar a origem da heterogeneidade. A estimativa global da dimensão do efeito foi efetuada por defeito pelo método de DerSimonian (método de efeitos aleatórios)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, independentemente da presença ou não de heterogeneidade. O método de efeitos aleatórios assume que os resultados de cada estudo são independentes entre si, no sentido em que cada estudo estima um efeito diferente do tratamento. Esta abordagem é mais conservadora do que a utilização do método de efeitos fixos, o qual assume que o efeito de uma intervenção (quer em magnitude quer na direção) é o mesmo nos diferentes estudos e, portanto, que as diferenças observadas entre os estudos são devidas ao acaso.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O risco de enviesamento associado a publicação foi avaliado com o teste de Egger<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acordo com os critérios de elegibilidade, incluímos para análise quatro ensaios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20–23</span></a>. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 1</a> mostra o resultado do processo de avaliação e seleção dos estudos. No total, estes ensaios clínicos avaliaram 2557 doentes com doença cardiovascular crónica, incluindo doentes hipertensos e/ou com dislipidemia e com risco cardiovascular elevado. O tamanho da amostra variou entre 133‐1921 doentes. O tempo de seguimento médio variou entre 5‐12 meses. Num dos estudos, a intervenção foi a <span class="elsevierStyleItalic">polypill</span> (<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> terapêutica habitual)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Nos restantes, a intervenção estudada foi a terapêutica anti‐hipertensora.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acordo com a pergunta da revisão e os critérios de inclusão estabelecidos, o desenho em aberto dos ensaios incluídos constitui o principal fator de risco de enviesamento metodológico, transversal a todos os estudos. O estudo <span class="elsevierStyleItalic">Use of a Multidrug Pill in Reducing Cardiovascular Events</span> (UMPIRE) foi o único que apresentou ocultação dos avaliadores dos resultados do tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Contudo, este ensaio clínico utilizou um método de quantificação de adesão/não‐adesão baseado na notificação do próprio doente, o que constitui um outro tipo de risco de viés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. A avaliação qualitativa dos estudos está disponível na figura 1 suplementar (disponível online).</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As principais características e resultados clínicos dos estudos incluídos estão resumidas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Risco de não‐adesão terapêutica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os regimes posológicos com administração única diária estão associados a uma redução significativa de 57% do risco de um doente com doença cardiovascular crónica ser não aderente à terapêutica (RR para não‐adesão: 0,44; IC 95%: 0,35‐0,54). Não se verificou heterogeneidade significativa entre os resultados dos estudos (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25%). A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 2</a> mostra o resultado da meta‐análise.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em termos absolutos, esta redução traduz‐se por uma diferença de 19% na percentagem de doentes não aderentes à terapêutica (IC 95%: 12‐26%; I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50%). Foi também calculado o número médio de doentes necessário tratar para evitar que um seja não aderente à terapêutica (NNTB). O cálculo foi ajustado ao risco basal dos doentes não aderentes sem terapêutica com posologia diária única, utilizando as medidas de risco relativas obtidas previamente. O NNTB obtido foi de cinco doentes (IC 95%: 4‐6) durante um período médio de nove meses.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de não se ter verificado heterogeneidade significativa entre os resultados, no estudo de maior dimensão e com maior peso na análise (UMPIRE 2013)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> os dados foram obtidos através de um questionário (<span class="elsevierStyleItalic">self‐report</span>) e, portanto, sujeito a diferentes tipos de viés de informação<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Adicionalmente, nem sempre existe um elevado grau de concordância entre as estimativas de não‐adesão obtidas por diferentes métodos (nomeadamente questionários e monitorização eletrónica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Neste contexto, realizámos uma análise de sensibilidade em que excluímos da análise principal os resultados do estudo UMPIRE com o objetivo de avaliar a consistência dos resultados. O resultado desta análise foi semelhante (RR de não‐adesão: 0,50; IC 95%: 0,38‐0,67), sem heterogeneidade estatística (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0%).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O resultado do teste de Egger não sugere a existência de viés de publicação (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,335), pese embora o pequeno número de estudos não permita excluir essa possibilidade.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discussão</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesta revisão sistemática e meta‐análise de ensaios clínicos verificámos que uma menor frequência posológica (uma toma diária <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> duas ou mais tomas diárias) está associada a uma diminuição de cerca de 50% do risco de não‐adesão terapêutica. Pese embora esta temática já tenha sido amplamente estudada noutras áreas, como a psiquiatria e a infeção VIH/SIDA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>, verificámos que, em relação à patologia cardiovascular crónica, existem poucos ensaios clínicos de médio/longo termo (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 meses) que tenham avaliado o impacto da frequência posológica na adesão terapêutica.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">À semelhança do verificado nessas outras áreas e com base na análise dos quatro ensaios aleatorizados incluídos, também nas doenças cardiovasculares crónicas a menor frequência posológica está associada a uma diminuição significativa do risco de não‐adesão terapêutica.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto, com base na melhor evidência disponível, é ainda difícil estimar com precisão qual o impacto clínico em termos de doença cardiovascular da maior adesão à terapêutica verificada com os regimes posológicos de menor frequência de administração.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma revisão sistemática e meta‐análise de estudos epidemiológicos recentemente publicada estimou que, na Europa, cerca de 9% dos eventos cardiovasculares podem ser atribuídos à não‐adesão à terapêutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Os resultados do estudo de maior dimensão incluído na presente revisão sistemática (UMPIRE 2013), provavelmente o único com poder estatístico para mostrar diferenças entre os grupos de tratamento em termos de <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> clínicos, mostram um melhor controlo tensional e da hipercolesterolemia nos doentes tratados com a <span class="elsevierStyleItalic">polypill</span>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2010 foi realizado em Portugal um estudo especificamente sobre adesão terapêutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos 561 doentes crónicos inquiridos, um terço apresentava doença cardiovascular. Segundo os resultados dos questionários aos doentes, o principal motivo para a não‐adesão por razões intrínsecas aos medicamentos são os efeitos adversos e a melhoria sintomática (e suspensão do medicamento). A toma de muitos medicamentos/complexidade do esquema terapêutico correspondeu em 8,7% dos casos à principal razão referida pelos doentes para não‐adesão. Para os doentes que não elegeram este motivo como principal, a complexidade terapêutica foi considerada como motivo relevante, e com interferência na adesão, por mais de 40% dos doentes. A complexidade do esquema terapêutico é, portanto, para a população portuguesa, um fator de risco não negligenciável para não‐adesão terapêutica.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora a evidência disponível não identifique grupos farmacológicos mais propensos a não‐adesão<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, esta revisão incluiu apenas ensaios clínicos com fármacos que visavam a diminuição do risco cardiovascular associado à pressão arterial e dislipidemia. Embora o estudo UMPIRE considere a antiagregação plaquetária, os resultados clínicos avaliados foram os níveis de lípidos séricos e o perfil tensional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Apesar da existência de um elevado número de ensaios clínicos recentes com fármacos antitrombóticos e antiarrítmicos, a maioria destes recorre a técnicas de <span class="elsevierStyleItalic">double‐blind</span> e <span class="elsevierStyleItalic">double‐dummy</span> e muitos utilizam placebo como controlo. Nestes casos, não é possível avaliar o impacto da frequência posológica na adesão terapêutica porque todos os braços do estudo têm a mesma frequência posológica (mesmo que em algumas tomas seja administrado placebo). Os poucos estudos com um desenho <span class="elsevierStyleItalic">open‐label</span> que identificámos não reportavam dados de adesão terapêutica.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pelos objetivos inerentes à presente revisão da literatura, não incluímos ensaios clínicos com seguimento curto dos doentes ou estudos observacionais, pois a inclusão de estudos com esta heterogeneidade, na ausência de fatores unificadores, coloca várias questões de índole metodológica e dificulta a interpretabilidade dos resultados. Não obstante, Coleman et al. publicaram recentemente uma revisão sistemática que incluiu 29 estudos (68% ensaios clínicos de curto termo, incluindo estudos controlados com placebo, e 32% estudos observacionais) em patologias cardiovasculares crónicas e onde os autores avaliaram o impacto da frequência posológica na adesão terapêutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Estes autores, incluindo diferentes tipos de estudos da presente revisão, concluíram também que a administração única diária estava associada a maior adesão terapêutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Limitações</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo é uma revisão sistemática com meta‐análise de ensaios clínicos e não uma análise de dados de doentes individuais. A inclusão numa avaliação analítica quantitativa (meta‐análise) de estudos com diferentes tipos de população (dislipidemia, hipertensão arterial, risco cardiovascular elevado), de intervenções e definições de adesão terapêutica, pode ser fonte de viés e heterogeneidade e, portanto, limitar as conclusões. Não obstante, a baixa heterogeneidade encontrada entre os resultados dos estudos e a consistência dos resultados da análise de sensibilidade, sugerem a existência de coerência metodológica.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusões</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Poucos ensaios clínicos de longo termo avaliaram o impacto da frequência posológica na adesão terapêutica e em <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> clínicos, em doentes com patologia cardiovascular crónica. A melhor evidência disponível sugere que a toma de medicamentos em posologia diária única diminui o risco de não‐adesão terapêutica em cerca de 50%.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflito de interesses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caldeira não tem qualquer conflito de interesse. Vaz Carneiro e Costa são respetivamente o Diretor e o Diretor Adjunto do Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência (CEMBE) da Faculdade da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, o qual prestou, ao longo dos últimos anos, serviços de consultoria na área da avaliação de novas tecnologias da saúde. 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Na Europa, foi estimado que 9% dos eventos cardiovasculares podem ser atribuídos à não‐adesão terapêutica. A complexidade dos esquemas posológicos é um dos fatores apontados como contribuindo para esta problemática. Nesta revisão sistemática pretendemos avaliar o impacto, em doentes com patologia cardiovascular crónica, da frequência posológica na adesão terapêutica.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pesquisa na MEDLINE e Cochrane Library (Novembro 2013) de ensaios clínicos controlados e aleatorizados (RCT) que comparassem, em doentes com patologia cardiovascular crónica, diferentes tipos de regimes posológicos (administração única diária <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> duas ou mais administrações) e que avaliassem adesão terapêutica. Foram apenas incluídos ensaios com uma duração de pelo menos cinco meses. Os resultados dos estudos foram agregados através de uma meta‐análise (efeitos aleatórios) e calculou‐se o risco relativo (RR) e respetivo intervalo de confiança 95% (IC 95%). A heterogeneidade estatística foi calculada com o teste do I<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Foram incluídos quatro RCT (2557 doentes). Os regimes posológicos com administração única diária estão associados a uma redução de 56% do risco de um doente ser não aderente à terapêutica (RR: 0,44; IC 95%: 0,35‐0,54; I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25%).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusões</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Poucos ensaios clínicos de longo termo avaliaram o impacto da frequência posológica na adesão terapêutica em doentes com patologia cardiovascular crónica. A melhor evidência disponível sugere que a toma de medicamentos em posologia diária única diminui o risco de não‐adesão terapêutica em cerca de 50%. O impacto em termos de <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> clínicos não está estudado.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction and Objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Non‐adherence to drug treatment is a major health problem. In Europe, it has been estimated that 9% of cardiovascular events can be attributed to non‐adherence. The complexity of dosing regimens is one of the factors identified as contributing to non‐adherence. In this systematic review we aimed to assess the impact of dosing frequency on adherence to drug treatment in patients with chronic cardiovascular disease.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">MEDLINE and the Cochrane Library (November 2013) were searched for randomized controlled trials (RCTs) comparing different dosing regimens (once‐daily administration vs. two or more daily administrations) and assessing adherence to therapy in patients with chronic cardiovascular disease. Only trials with at least five months of follow‐up were included. The results of the studies were pooled through a random effects meta‐analysis. Relative risk (RR) and 95% confidence interval (CI) were derived. Statistical heterogeneity was calculated using the I<span class="elsevierStyleSup">2</span> test.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Four RCTs (a total of 2557 patients) were included. Dosing regimens with once‐daily administration were associated with a significant 56% reduction in risk of non‐adherence to drug therapy (RR: 0.44; 95% CI: 0.35‐0.54, I<span class="elsevierStyleSup">2</span>=25%).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Few clinical trials have assessed the long‐term impact of dosing frequency on medication adherence in chronic cardiovascular disease. The best available evidence suggests that taking medication once daily decreases the risk of non‐adherence to treatment by approximately 50%. The impact on clinical outcomes remains to be established.</p>" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Apêndice A" "titulo" => "Material suplementário" "identificador" => "sec0050" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2234 "Ancho" => 2479 "Tamanyo" => 271891 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fluxograma da selecção dos estudos para análise.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ensaio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">População \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenções e controlo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tempo de seguimento (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Definição de não‐adesão \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lee 1996 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">313 doentes hipertensos com disfunção renal ligeira \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toma 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x/dia anti‐hipertensores (alvo PAM <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>92<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg) <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> toma de anti‐hipertensores 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x/dia (alvo PAM 102‐107) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toma de <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80% dos comprimidos prescritos de acordo com monitorização eletrónica e contagem de comprimidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quer no grupo da intervenção quer no grupo controlo, 50% dos doentes com boa adesão atingiram o alvo terapêutico e 18% dos doentes não‐aderentes atingiram o objetivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leenen 1997 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">190 doentes com hipertensão arterial ligeira \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amlodipina (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x/dia) <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> diltiazem libertação lenta (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x/dia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toma de <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80% dos comprimidos prescritos de acordo com monitorização eletrónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A não‐adesão teve impacto negativo no controlo da pressão arterial no grupo diltiazem, mas não no grupo amlodipina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Andrejak 2000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">133 doentes com hipertensão arterial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trandolapril (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x/dia) <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> captopril (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x/dia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toma de <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90% dos comprimidos prescritos de acordo com monitorização eletrónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não houve diferenças na proporção de doentes que necessitaram de diurético em <span class="elsevierStyleItalic">add‐</span>on e com PA controlada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">UMPIRE 2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.921 doentes com risco cardiovascular alto ou doença cardiovascular estabelecida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Combinação de AAS 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, sinvastatina 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, lisinopril 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg e 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg atenolol/12,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg HCTZ em dose fixa ‐ <span class="elsevierStyleItalic">polypill</span> (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x/dia) <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> toma destes fármacos de forma individual (toma multidiária dos fármacos individuais) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausência de toma de antiagregantes plaquetários, estatina e 2 anti‐hipertensores durante pelo menos 4 dias na semana que precede a avaliação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No grupo da intervenção (<span class="elsevierStyleItalic">polypill</span>) verificou‐se uma diminuição significativa da PA sistólica (–2,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg) e colesterol LDL (–4,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab580100.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principais características e resultados clínicos dos ensaios incluídos</p>" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "fig0005" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "mmc1.jpeg" "Alto" => 4437 "Ancho" => 1628 "Tamanyo" => 506578 ] ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "fig0010" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 9 | 5 | 14 |
| 2024 Outubro | 53 | 37 | 90 |
| 2024 Setembro | 58 | 25 | 83 |
| 2024 Agosto | 53 | 27 | 80 |
| 2024 Julho | 51 | 39 | 90 |
| 2024 Junho | 60 | 33 | 93 |
| 2024 Maio | 61 | 18 | 79 |
| 2024 Abril | 59 | 31 | 90 |
| 2024 Maro | 55 | 27 | 82 |
| 2024 Fevereiro | 56 | 30 | 86 |
| 2024 Janeiro | 35 | 33 | 68 |
| 2023 Dezembro | 30 | 30 | 60 |
| 2023 Novembro | 39 | 39 | 78 |
| 2023 Outubro | 31 | 25 | 56 |
| 2023 Setembro | 22 | 25 | 47 |
| 2023 Agosto | 33 | 18 | 51 |
| 2023 Julho | 32 | 13 | 45 |
| 2023 Junho | 30 | 18 | 48 |
| 2023 Maio | 44 | 31 | 75 |
| 2023 Abril | 25 | 10 | 35 |
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| 2023 Fevereiro | 50 | 22 | 72 |
| 2023 Janeiro | 19 | 20 | 39 |
| 2022 Dezembro | 47 | 22 | 69 |
| 2022 Novembro | 76 | 38 | 114 |
| 2022 Outubro | 51 | 30 | 81 |
| 2022 Setembro | 32 | 31 | 63 |
| 2022 Agosto | 30 | 44 | 74 |
| 2022 Julho | 33 | 34 | 67 |
| 2022 Junho | 28 | 30 | 58 |
| 2022 Maio | 27 | 37 | 64 |
| 2022 Abril | 30 | 37 | 67 |
| 2022 Maro | 34 | 52 | 86 |
| 2022 Fevereiro | 38 | 29 | 67 |
| 2022 Janeiro | 44 | 32 | 76 |
| 2021 Dezembro | 33 | 31 | 64 |
| 2021 Novembro | 36 | 36 | 72 |
| 2021 Outubro | 35 | 36 | 71 |
| 2021 Setembro | 36 | 38 | 74 |
| 2021 Agosto | 35 | 30 | 65 |
| 2021 Julho | 37 | 37 | 74 |
| 2021 Junho | 58 | 26 | 84 |
| 2021 Maio | 81 | 27 | 108 |
| 2021 Abril | 104 | 58 | 162 |
| 2021 Maro | 96 | 18 | 114 |
| 2021 Fevereiro | 103 | 23 | 126 |
| 2021 Janeiro | 67 | 18 | 85 |
| 2020 Dezembro | 43 | 10 | 53 |
| 2020 Novembro | 34 | 17 | 51 |
| 2020 Outubro | 15 | 8 | 23 |
| 2020 Setembro | 45 | 33 | 78 |
| 2020 Agosto | 25 | 4 | 29 |
| 2020 Julho | 43 | 8 | 51 |
| 2020 Junho | 40 | 3 | 43 |
| 2020 Maio | 31 | 8 | 39 |
| 2020 Abril | 38 | 12 | 50 |
| 2020 Maro | 43 | 13 | 56 |
| 2020 Fevereiro | 75 | 37 | 112 |
| 2020 Janeiro | 40 | 5 | 45 |
| 2019 Dezembro | 23 | 7 | 30 |
| 2019 Novembro | 22 | 6 | 28 |
| 2019 Outubro | 53 | 3 | 56 |
| 2019 Setembro | 65 | 5 | 70 |
| 2019 Agosto | 52 | 1 | 53 |
| 2019 Julho | 57 | 10 | 67 |
| 2019 Junho | 47 | 1 | 48 |
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| 2019 Abril | 51 | 28 | 79 |
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| 2019 Fevereiro | 69 | 12 | 81 |
| 2019 Janeiro | 84 | 2 | 86 |
| 2018 Dezembro | 111 | 13 | 124 |
| 2018 Novembro | 138 | 5 | 143 |
| 2018 Outubro | 329 | 9 | 338 |
| 2018 Setembro | 73 | 10 | 83 |
| 2018 Agosto | 50 | 6 | 56 |
| 2018 Julho | 37 | 8 | 45 |
| 2018 Junho | 55 | 4 | 59 |
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| 2018 Abril | 75 | 8 | 83 |
| 2018 Maro | 87 | 13 | 100 |
| 2018 Fevereiro | 65 | 7 | 72 |
| 2018 Janeiro | 73 | 18 | 91 |
| 2017 Dezembro | 69 | 13 | 82 |
| 2017 Novembro | 42 | 15 | 57 |
| 2017 Outubro | 60 | 10 | 70 |
| 2017 Setembro | 65 | 16 | 81 |
| 2017 Agosto | 82 | 12 | 94 |
| 2017 Julho | 32 | 11 | 43 |
| 2017 Junho | 55 | 16 | 71 |
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| 2017 Abril | 35 | 2 | 37 |
| 2017 Maro | 37 | 3 | 40 |
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| 2017 Janeiro | 57 | 5 | 62 |
| 2016 Dezembro | 25 | 6 | 31 |
| 2016 Novembro | 17 | 4 | 21 |
| 2016 Outubro | 53 | 5 | 58 |
| 2016 Setembro | 87 | 9 | 96 |
| 2016 Agosto | 25 | 6 | 31 |
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| 2016 Abril | 36 | 1 | 37 |
| 2016 Maro | 59 | 24 | 83 |
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| 2016 Janeiro | 57 | 15 | 72 |
| 2015 Dezembro | 56 | 14 | 70 |
| 2015 Novembro | 43 | 20 | 63 |
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| 2015 Agosto | 59 | 9 | 68 |
| 2015 Julho | 67 | 13 | 80 |
| 2015 Junho | 48 | 12 | 60 |
| 2015 Maio | 41 | 7 | 48 |
| 2015 Abril | 63 | 15 | 78 |
| 2015 Maro | 40 | 8 | 48 |
| 2015 Fevereiro | 37 | 11 | 48 |
| 2015 Janeiro | 30 | 15 | 45 |
| 2014 Dezembro | 49 | 24 | 73 |
| 2014 Novembro | 51 | 23 | 74 |
| 2014 Outubro | 76 | 26 | 102 |
| 2014 Setembro | 140 | 56 | 196 |
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