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em que a nova mol&#233;cula &#233; comparada habitualmente ao placebo &#40;ou a um comparador ativo&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O &#250;ltimo passo &#233;&#44; na maior parte das vezes&#44; o da comparticipa&#231;&#227;o do medicamento pelas autoridades nacionais&#44; quer no caso de medicamentos de ambulat&#243;rio quer nos de uso hospitalar&#46; Este passo &#233; efetivamente aquele que&#44; com raras exce&#231;&#245;es&#44; garante a acessibilidade ao medicamento por parte dos doentes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta decis&#227;o &#233; tomada ap&#243;s avalia&#231;&#227;o positiva pelas autoridades nacionais &#40;Infarmed no caso portugu&#234;s&#41; do valor terap&#234;utico acrescentado do novo medicamento e&#47;ou da sua vantagem econ&#243;mica &#40;atrav&#233;s de estudos de avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica&#41;&#44; comparativamente &#224; alternativa terap&#234;utica de refer&#234;ncia utilizada nas indica&#231;&#245;es cl&#237;nicas para a doen&#231;a em causa&#46; Apenas no caso deste novo medicamento constituir uma inova&#231;&#227;o terap&#234;utica - preenchendo uma lacuna terap&#234;utica numa compara&#231;&#227;o feita contra placebo&#44; aus&#234;ncia de tratamento ou melhor tratamento de suporte &#8211; &#233; que pode ser comparticipado&#46; Uma subst&#226;ncia&#44; s&#243; porque &#233; nova&#44; pode n&#227;o constituir necessariamente uma inova&#231;&#227;o terap&#234;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Central a todo este processo de decis&#227;o est&#225; a defini&#231;&#227;o das indica&#231;&#245;es do medicamento em causa&#46; As indica&#231;&#245;es s&#227;o absolutamente cruciais porque os f&#225;rmacos s&#227;o aprovados &#40;ou n&#227;o&#41; segundo o perfil de benef&#237;cio&#47;risco que apresentam para tratamento de patologias espec&#237;ficas&#44; bem definidas e - um aspeto muito importante - apenas para estas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma vez que o medicamento tenha AIM&#44; a empresa farmac&#234;utica s&#243; pode promov&#234;-lo para a&#40;s&#41; indica&#231;&#227;o aprovada&#40;s&#41;&#44; sendo estritamente ilegal sugerir ou promover direta ou indiretamente a sua utiliza&#231;&#227;o para outras doen&#231;as ou em outros tipos de doentes &#40;embora por vezes isto aconte&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#41;&#46; Apesar das empresas farmac&#234;uticas poderem sempre adicionar novas indica&#231;&#245;es &#224;s j&#225; aprovadas&#44; raramente o fazem porque os ensaios cl&#237;nicos necess&#225;rios para tal s&#227;o muito longos e dispendiosos e o est&#237;mulo para os realizar &#233; pequeno &#40;afinal o medicamento j&#225; se encontra dispon&#237;vel no mercado&#46;&#46;&#46;&#41;&#46; Mais frequentemente surgem extens&#245;es das indica&#231;&#245;es aprovadas &#40;p&#46; ex&#46; a outros grupos et&#225;rios ou a outros subtipos de doentes com a patologia&#41;&#46; Mesmo a ind&#250;stria de gen&#233;ricos n&#227;o se tem perfilado para realizar os RCT necess&#225;rios a novas aprova&#231;&#245;es&#44; pela mesma raz&#227;o financeira&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma vez estando o medicamento dispon&#237;vel para ser utilizado em dezenas ou centenas de milhares de doentes&#44; acontece por vezes que&#44; no decurso do seu uso regular e rotineiro chega ao conhecimento dos m&#233;dicos que certas mol&#233;culas podem ser eficazes em situa&#231;&#245;es para as quais n&#227;o foram aprovadas&#44; isto &#233;&#44; em que n&#227;o foram apresentados estudos de suporte &#224;s autoridades reguladoras&#44; e que portanto n&#227;o est&#227;o legalmente aprovadas para essas indica&#231;&#245;es&#46; Convictos dos benef&#237;cios para os seus doentes&#44; alguns m&#233;dicos v&#227;o receitar medicamentos para indica&#231;&#245;es n&#227;o aprovadas - a chamada prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> define-se portanto como a prescri&#231;&#227;o para uma indica&#231;&#227;o&#47;doen&#231;a&#47;doente fora das indica&#231;&#245;es aprovadas ou efetuada em popula&#231;&#245;es n&#227;o estudadas &#40;p&#46; ex&#46; pedi&#225;tricas&#41; ou&#44; ainda&#44; utilizando vias de administra&#231;&#227;o e dosagem n&#227;o aprovadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este tipo de prescri&#231;&#227;o &#233; admitida baseada no conceito de que as ag&#234;ncias oficiais n&#227;o regulam a pr&#225;tica da medicina e os m&#233;dicos t&#234;m liberdade de decis&#227;o em rela&#231;&#227;o ao que acham melhor para os seus doentes&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na pr&#225;tica&#44; existem dois tipos de prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">primeiro envolve a utiliza&#231;&#227;o de um f&#225;rmaco com indica&#231;&#227;o para uma patologia espec&#237;fica numa outra patologia completamente diferente&#46; Um exemplo &#233; a utiliza&#231;&#227;o de um antiepil&#233;tico no tratamento da dor neurop&#225;tica&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">segundo &#233; a utiliza&#231;&#227;o do medicamento na indica&#231;&#227;o&#44; mas fora das especifica&#231;&#245;es aprovadas &#40;p&#46; ex&#46; o caso do sildenafil&#44; aprovado para a disfun&#231;&#227;o er&#233;til mas utilizado por pacientes sem este problema para aumento da <span class="elsevierStyleItalic">performance</span> sexual&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O espectro de prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> inclui desde recomenda&#231;&#245;es por normas de orienta&#231;&#227;o cl&#237;nica &#40;aspirina como profil&#225;tico da doen&#231;a coron&#225;ria em diab&#233;ticos&#41;&#44; a terap&#234;uticas de &#250;ltima linha &#40;tacrolimus em doen&#231;as autoimunes&#44; como adjuvante da transplanta&#231;&#227;o&#41; ou mesmo de 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> linha &#40;gabapentina para a neuropatia diab&#233;tica&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem padr&#245;es de prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> que levantam particulares preocupa&#231;&#245;es e que&#44; portanto&#44; devem ser escrutinadas com particular cuidado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">em primeiro lugar&#44; o uso de medicamentos recentemente introduzidos no mercado&#46; Isto constitui um problema especial porque n&#227;o s&#243; a potencial evid&#234;ncia de benef&#237;cio &#233; virtualmente inexistente como dados de seguran&#231;a &#40;farmacovigil&#226;ncia&#41; ser&#227;o tamb&#233;m escassos&#44; complicando claramente a sua utiliza&#231;&#227;o&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">um segundo exemplo &#233; o uso <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> totalmente novo&#44; isto &#233;&#44; diferente do que habitualmente se verifica na pr&#225;tica cl&#237;nica&#46; Esta pr&#225;tica tem problemas id&#234;nticos em rela&#231;&#227;o aos dados de efetividade e&#44; claro&#44; de seguran&#231;a &#40;habitualmente s&#243; ao fim de 3-5 anos de utiliza&#231;&#227;o &#233; que se tem um perfil de benef&#237;cio&#47;risco aceit&#225;vel dum novo f&#225;rmaco&#41;&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">um terceiro padr&#227;o problem&#225;tico de prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> &#233; o que se acompanha de uma taxa de efeitos acess&#243;rios graves ou muito frequentes &#40;isto deve fazer refletir sobre o padr&#227;o de seguran&#231;a nos doentes em que a mol&#233;cula est&#225; a ser utilizada&#41;&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">finalmente&#44; a prescri&#231;&#227;o dos medicamentos mais dispendiosos em <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> levanta por si s&#243; quest&#245;es pr&#243;prias&#44; j&#225; que a penaliza&#231;&#227;o financeira obriga a uma reflex&#227;o pr&#225;tica particular&#46;</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste artigo iremos discutir alguns aspetos formais e pr&#225;ticos da prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de medicamentos&#44; desde a sua frequ&#234;ncia&#44; &#224;s suas vantagens e desvantagens&#44; apontando ainda a natureza da evid&#234;ncia cient&#237;fica de suporte para esta pr&#225;tica&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">A prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> &#233; frequente&#63;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enquanto os medicamentos prescritos <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> forem seguros&#44; bem tolerados e pouco dispendiosos n&#227;o existem habitualmente problemas de maior&#46; Como j&#225; foi dito&#44; estes colocam-se com os medicamentos muito dispendiosos para patologias espec&#237;ficas&#44; em que o caso mais claro &#233; tratamento do cancro com os novos medicamentos biol&#243;gicos&#58; em certos estudos&#44; a administra&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> destes f&#225;rmacos atinge os 75&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De qualquer maneira&#44; quando se analisa a prescri&#231;&#227;o ambulat&#243;ria ou hospitalar&#44; verifica-se que quase todas as classes farmacol&#243;gicas est&#227;o sujeitas ao <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#44; com especial incid&#234;ncia nalgumas mol&#233;culas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em cardiologia&#44; uma situa&#231;&#227;o t&#237;pica &#233; a da utiliza&#231;&#227;o dos novos anticoagulantes - dabigratano&#44; rivaroxabano&#44; apixabano - em situa&#231;&#245;es em que est&#225; indicada a varfine como f&#225;rmaco de 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> linha&#46; Uma an&#225;lise recente demonstra este uso <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de medicamentos cardiol&#243;gicos&#44; nos quais se incluem os inibidores da trombina e do fator XA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tamb&#233;m a utiliza&#231;&#227;o de aspirina como medida profil&#225;tica em cardiologia para diab&#233;ticos e de betabloqueantes para o tremor essencial&#44; s&#227;o exemplos de outras situa&#231;&#245;es frequentes de prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; claro que existem f&#225;rmacos com evid&#234;ncia cient&#237;fica de boa qualidade para determinadas patologias &#40;p&#46; ex&#46; o caso anterior dos betabloqueantes para o tremor essencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#41; que&#44; no entanto&#44; n&#227;o possuem indica&#231;&#227;o formal aprovada para essas doen&#231;as &#40;&#233; importante lembrar aqui que apenas o detentor de AIM &#233; que tem a possibilidade legal de alterar ou adicionar novas indica&#231;&#245;es ao seu medicamento&#44; as autoridades n&#227;o o podem fazer&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um dos casos mais medi&#225;ticos da exist&#234;ncia de evid&#234;ncia para uma indica&#231;&#227;o n&#227;o aprovada &#233; o da utiliza&#231;&#227;o do bevacizumab &#40;Avastin<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; na degeneresc&#234;ncia macular da idade&#44; quando o &#250;nico medicamento com indica&#231;&#227;o formal para esta patologia &#233; o ranibizumab &#40;Lucentis<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46; Existe mesmo um ensaio cl&#237;nico de n&#227;o inferioridade - entre outros - comparando os dois &#40;o ensaio CATT&#41;&#44; em que os autores concluem que ranibizumab e bevacizumab t&#234;m efeitos equivalentes na acuidade visual ao fim de um ano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; chamando tamb&#233;m a aten&#231;&#227;o de que as diferen&#231;as encontradas na incid&#234;ncia de efeitos adversos graves devem ser melhor definidas&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro exemplo de uso <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> &#233; a utiliza&#231;&#227;o de fator recombinante <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Inicialmente aprovado apenas para o tratamento da hemofilia &#40;especialmente os doentes que desenvolvem inibidores de fator <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&#41;&#44; est&#225; a ser utilizado como pr&#243;-coagulante em cirurgia card&#237;aca&#44; trauma e hemorragia intracraniana&#44; de modo que em apenas 3&#37; dos casos a prescri&#231;&#227;o foi para a indica&#231;&#245;es aprovadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#33;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A frequ&#234;ncia de prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> n&#227;o tem sido estudada com o detalhe que o problema merece&#46; Na literatura mundial adiantam-se v&#225;rios n&#250;meros&#44; entre os quais que s&#227;o em <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> 20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>50&#37; das prescri&#231;&#245;es nos EUA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Pharmaceutical Executive</span> 2012<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&#44; 60&#37; em certos hospitais australianos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Discussion Paper Working Group of NSW TAG</span>&#44; 2003<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&#44; 30&#37; em ambulat&#243;rio no Reino Unido &#40;NICE 2012&#41; e 23&#37; na Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; O estudo globalmente mais citado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> foi realizado numa base de dados americana de prescri&#231;&#227;o ambulat&#243;ria e determinou uma taxa de <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> global de 21&#37;&#44; mas sendo na terap&#234;utica cardiol&#243;gica de 46&#37; &#40;excluindo antidislipid&#233;micos e anti-hipertensivos&#41;&#44; o mesmo valor encontrado na terap&#234;utica anticonvulsiva&#46; Neste estudo&#44; os dois medicamentos com taxas mais elevadas de <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> foram a gabapentina &#40;83&#37;&#41; e a amitriptilina &#40;81&#37;&#41;&#46; A grande maioria das situa&#231;&#245;es &#40;73&#37;&#41; n&#227;o tinha qualquer base cient&#237;fica que justificasse a utiliza&#231;&#227;o dos medicamentos em causa fora das indica&#231;&#245;es aprovadas&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em resumo&#44; a prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> &#233; muito frequente e as classes medicamentosas mais envolvidas s&#227;o&#44; em geral&#44; tamb&#233;m das mais complexas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Quais s&#227;o as vantagens da prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#63;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A utiliza&#231;&#227;o de medicamentos <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> pode ter origem em diversos contextos justificativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">conceito de efeito de classe&#44; isto &#233;&#44; medicamentos da mesma classe farmacol&#243;gica terem potencialmente efeitos semelhantes para a mesma patologia &#40;p&#46; ex&#46; utilizar uma estatina&#44; que apenas foi estudada em preven&#231;&#227;o secund&#225;ria&#44; em preven&#231;&#227;o prim&#225;ria&#41;&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">extens&#227;o para quadros cl&#237;nicos menos graves de terap&#234;uticas estudadas em situa&#231;&#245;es mais graves&#58; p&#46; ex&#46; o uso de espironolactona em doentes com insufici&#234;ncia card&#237;aca classe <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> e <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> NYHA&#44; quando foi estudada em doentes classes <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> e <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#44;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">alargamento para patologias clinicamente relacionadas &#40;p&#46; ex&#46; o uso do antiasm&#225;tico montelukast na DPOC&#41;&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">utiliza&#231;&#227;o em patologias com base fisiopatol&#243;gicas an&#225;logas &#40;p&#46; ex&#46; uso do antidiab&#233;tico metformina na s&#237;ndrome do ov&#225;rio poliqu&#237;stico&#41;&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">tratamento de sintomas semelhantes aos das indica&#231;&#245;es aprovadas&#44; em que se acredita que a terap&#234;utica <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> seja igualmente eficaz &#40;gabapentina em s&#237;ndromes &#225;lgicas n&#227;o neurop&#225;ticas&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para al&#233;m destas justifica&#231;&#245;es de utiliza&#231;&#227;o&#44; existem presentemente v&#225;rios argumentos para a utiliza&#231;&#227;o de medicamentos <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#58; um deles &#233; a descoberta pr&#225;tica de novas indica&#231;&#245;es&#44; particularmente no caso em que os tratamentos aprovados falharam&#46; Outro &#233; a potencial dispensa do longo e dispendioso processo de aprova&#231;&#227;o de medicamentos pelas ag&#234;ncias oficiais&#44; permitindo uma utiliza&#231;&#227;o mais precoce destes f&#225;rmacos&#44; com ado&#231;&#227;o de pr&#225;ticas novas baseadas em evid&#234;ncia recente &#40;isto permitiria que os m&#233;dicos gerassem evid&#234;ncia pr&#233;via &#224; aprova&#231;&#227;o oficial&#41;&#46; Uma terceira &#233; o facto de n&#227;o existir um tratamento eficaz aprovado para muitas doen&#231;as menos frequentes&#44; pelo que a experi&#234;ncia com um novo f&#225;rmaco poder justificar-se neste contexto&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De resto&#44; existem algumas circunst&#226;ncias em que n&#227;o h&#225; outra hip&#243;tese que n&#227;o seja a prescri&#231;&#227;o de medicamentos em <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#46; Uma delas &#233; o caso - paradigm&#225;tico - da pediatria&#46; Nas situa&#231;&#245;es pedi&#225;tricas&#44; porque existe um n&#250;mero muito reduzido de ensaios cl&#237;nicos em crian&#231;as&#44; a maioria dos medicamentos &#233; utilizado neste grupo et&#225;rio sem indica&#231;&#245;es aprovadas&#46; Tamb&#233;m em certas doen&#231;as raras&#44; por vezes sem tratamentos aprovados por impossibilidade de realiza&#231;&#227;o de ensaios cl&#237;nicos eficazes&#44; a &#250;nica hip&#243;tese de tratamento &#233; mesmo a utiliza&#231;&#227;o de medicamentos aprovados para outras condi&#231;&#245;es&#46; Mas tamb&#233;m em situa&#231;&#245;es prevalentes a prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> faz parte da parte cl&#237;nica&#58; por exemplo&#44; a utiliza&#231;&#227;o de betabloqueantes para a insufici&#234;ncia card&#237;aca congestiva iniciou-se antes de existirem ensaios cl&#237;nicos de suporte a essa indica&#231;&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Quais s&#227;o os problemas da prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#63;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado o complexo e cuidadoso processo de aprova&#231;&#227;o e introdu&#231;&#227;o no mercado de novos medicamentos - que se destina acima de tudo a garantir a efic&#225;cia&#44; mas tamb&#233;m a seguran&#231;a dos f&#225;rmacos - qualquer utiliza&#231;&#227;o fora das indica&#231;&#245;es para as quais aqueles foram estudados levanta naturalmente quest&#245;es espec&#237;ficas de grande relev&#226;ncia&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para o cl&#237;nico individual&#44; a responsabilidade do uso de uma medica&#231;&#227;o fora das indica&#231;&#245;es aprovadas faz com que a sua responsabilidade civil&#47;criminal seja mais marcada do que no uso dentro das indica&#231;&#245;es&#46; Existem at&#233; recomenda&#231;&#245;es sugerindo a obrigatoriedade de&#44; em certos casos&#44; o cl&#237;nico providenciar informa&#231;&#227;o aos doentes dos riscos deste tipo de prescri&#231;&#227;o&#44; com necessidade de anu&#234;ncia formal por parte deles &#40;tipo consentimento informado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Em tempos de maiores constrangimentos econ&#243;micos esta quest&#227;o pode ainda assumir um outro tipo de contornos&#44; na medida em que as autoridades - sejam elas locais &#40;hospital&#44; USF&#41;&#44; regionais &#40;ARS&#41; ou nacionais &#40;Infarmed&#44; DGS&#44; etc&#46;&#41; - est&#227;o mais pressionadas a auditar e monitorizar a prescri&#231;&#227;o medicamentosa e a tomar medidas &#40;individuais e coletivas&#41; que visem a sua racionaliza&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; e ao contr&#225;rio dos cl&#237;nicos&#44; a responsabilidade legal da ind&#250;stria farmac&#234;utica perante o uso <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de um seu medicamento est&#225; diminu&#237;da&#44; j&#225; que ela s&#243; pode ser responsabilizada por algum problema que possa advir da utiliza&#231;&#227;o do seu produto estritamente dentro das indica&#231;&#245;es aprovadas&#46; De resto&#44; a prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> pode&#44; de uma determinada maneira&#44; diminuir a disponibilidade da ind&#250;stria farmac&#234;utica &#40;IF&#41; em promover ensaios cl&#237;nicos para novas indica&#231;&#245;es &#40;ou altera&#231;&#245;es das j&#225; existentes&#41; - diminuindo deste modo as perspetivas do p&#250;blico no rigor do processo de avalia&#231;&#227;o de medicamentos - promover o uso cada vez mais generalizado em popula&#231;&#245;es espec&#237;ficas n&#227;o estudadas &#40;crian&#231;as&#44; idosos&#44; etc&#46;&#41; e&#44; no caso de medicamentos dispendiosos&#44; aumentar naturalmente as despesas em sa&#250;de&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um dos problemas mais importantes do uso <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de medicamentos &#233; impedir uma farmacovigil&#226;ncia eficaz &#40;por baixo n&#237;vel de <span class="elsevierStyleItalic">reporting</span>&#41; e&#44; deste modo&#44; ocultar problemas de seguran&#231;a dos medicamentos&#46; &#201; fundamental recordar que medicamentos com bons perfis de seguran&#231;a numa utiliza&#231;&#227;o espec&#237;fica &#40;na indica&#231;&#227;o e nos doentes estudados&#41; podem perd&#234;-lo completamente em utiliza&#231;&#227;o n&#227;o aprovadas&#44; em doentes n&#227;o previamente estudados&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um exemplo disto mesmo &#233; o j&#225; referido estudo CATT&#44; que comparou o ranibizumab com o bevacizumab para a terap&#234;utica da degeneresc&#234;ncia macular senil&#46; Verificaram-se algumas diferen&#231;as no perfil de efeitos adversos &#40;essencialmente graves&#41; entre o bevacizumab &#40;o medicamento n&#227;o aprovado&#41; e o ranibizumab &#40;medicamento aprovado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;16</span></a>&#46; Apesar das diferen&#231;as encontradas n&#227;o permitirem conclus&#245;es s&#243;lidas&#44; os autores conclu&#237;ram que a seguran&#231;a das interven&#231;&#245;es &#40;nomeadamente do bevacizumab&#41; deveria ser melhor caracterizada&#46; Isto conseguiu-se com a publica&#231;&#227;o recente de uma revis&#227;o sistem&#225;tica que incluiu v&#225;rios ensaios e que avaliou a seguran&#231;a do uso <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de bevacizumab <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> ranibizumab nas mesmas indica&#231;&#245;es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Nesta revis&#227;o&#44; os resultados das compara&#231;&#245;es diretas &#40;tr&#234;s RCT - um deles o ensaio CATT - e um total de 1333 doentes&#41; mostram que o bevacizumab tem uma taxa de efeitos adversos oculares significativamente superior &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8&#59; IC 95&#37; 1&#44;2-6&#44;5&#41;&#44; assim como infe&#231;&#245;es graves e problemas gastrointestinais &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&#59; IC 95&#37; 1&#44;0-1&#44;7&#41;&#46; Em compara&#231;&#245;es indiretas contra controlos variados &#40;5 RCT&#44; 4054 doentes&#41; e baseados em resultados aos dois anos de tr&#234;s RCT de maior import&#226;ncia&#44; foi determinado um aumento do risco de efeitos adversos com o uso de bevacizumab &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;1&#59; IC 95&#37; 1&#44;1-8&#44;9&#41;&#44; ainda que o risco absoluto de base destes doentes fosse de modesta dimens&#227;o &#40;2&#44;1&#37;&#41;&#46; Por outro lado&#44; o ranibizumab apresentou uma taxa superior de hemorragia n&#227;o-ocular &#40;RR&#61;&#160;1&#44;7&#59; IC 95&#37; 1&#44;1-2&#44;7&#41;&#44; n&#227;o tendo sido detetada diferen&#231;a na incid&#234;ncia de eventos arteriais tromboemb&#243;licos&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para al&#233;m de permitir caracterizar melhor o perfil de seguran&#231;a da utiliza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de bevacizumab&#44; esta revis&#227;o sistem&#225;tica&#44; ao incluir v&#225;rios estudos&#44; aumentou o poder de encontrar diferen&#231;as entre as duas interven&#231;&#245;es&#44; ultrapassando&#44; parcialmente&#44; as limita&#231;&#245;es individuais dos ensaios cl&#237;nicos quanto &#224; identifica&#231;&#227;o de problemas de seguran&#231;a&#46; As consequ&#234;ncias neste caso em concreto foram a altera&#231;&#227;o do RCM do bevacizumab &#40;que inclui agora&#44; no cap&#237;tulo das &#171;Advert&#234;ncias e precau&#231;&#245;es especiais de utiliza&#231;&#227;o&#187;&#44; o risco de afe&#231;&#245;es oculares com a utiliza&#231;&#227;o n&#227;o aprovada de bevacizumab&#41; &#40;<a href="http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ema&#46;europa&#46;eu&#47;docs&#47;pt&#95;PT&#47;document&#95;library&#47;EPAR&#95;-&#95;Product&#95;Information&#47;human&#47;000582&#47;WC500029271&#46;pdf</a>&#44; acedido em 31 outubro 2012&#41;&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para al&#233;m deste potencial problema de seguran&#231;a da utiliza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> do bevacizumab&#44; os resultados do estudo CATT s&#227;o mais um dos paradigm&#225;ticos exemplos de como os ensaios cl&#237;nicos t&#234;m limita&#231;&#245;es na sua capacidade de caracterizar a seguran&#231;a e tolerabilidade das interven&#231;&#245;es farmacol&#243;gicas&#44; nomeadamente nos casos de efeitos adversos pouco frequentes &#40;mesmo que muito graves&#41; e&#47;ou que ocorram tardiamente&#44; uma vez que o n&#250;mero de doentes avaliados nos ensaios cl&#237;nicos e a sua dura&#231;&#227;o s&#227;o limitados&#46; Um dos exemplos mais medi&#225;ticos nos &#250;ltimos anos foi o risco cardiovascular dos inibidores da ciclooxigenase<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Atualmente&#44; a maior parte dos ensaios cl&#237;nicos de registo t&#234;m extens&#245;es em aberto em que os doentes s&#227;o tratados com o novo medicamento durante um determinado per&#237;odo de tempo &#40;habitualmente at&#233; o novo medicamento estar licenciado&#41;&#46; O principal objetivo destas extens&#245;es &#233; caracterizar a seguran&#231;a e tolerabilidade&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Que base de evid&#234;ncia cient&#237;fica para prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#63;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como j&#225; foi dito&#44; a evid&#234;ncia cient&#237;fica produzida pela investiga&#231;&#227;o original destina-se essencialmente &#224; aprova&#231;&#227;o de novos medicamentos para sua introdu&#231;&#227;o ulterior no mercado&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mas pode existir evid&#234;ncia cient&#237;fica que sirva potencialmente de base ao seu uso fora das indica&#231;&#245;es aprovadas&#46; Por outras palavras&#44; a quest&#227;o que se coloca &#233; a de saber se&#44; caso exista evid&#234;ncia de boa qualidade que suporte uma prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#44; poder&#225; o cl&#237;nico justificar esta pr&#225;tica&#63;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na nossa opini&#227;o&#44; a utiliza&#231;&#227;o rotineira de medicamentos <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> pode ser justificada se existir evid&#234;ncia de alta qualidade que suporte a sua efetividade &#40;mundo real&#41;&#44; a sua seguran&#231;a e que sugira num contexto determinado um r&#225;cio global aceit&#225;vel de benef&#237;cio-risco &#40;p&#46; ex&#46; dados de utiliza&#231;&#227;o de longo termo em doen&#231;as cr&#243;nicas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma das classifica&#231;&#245;es poss&#237;veis da evid&#234;ncia de suporte para uma eventual prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> poderia estratific&#225;-la em <span class="elsevierStyleUnderline">evid&#234;ncia suportada</span> &#40;certeza de benef&#237;cio moderada a elevada&#41;&#44; <span class="elsevierStyleUnderline">evid&#234;ncia suposta</span> &#40;baixo n&#237;vel de certeza de benef&#237;cio&#41; e <span class="elsevierStyleUnderline">evid&#234;ncia investigacional</span> &#40;n&#237;vel de benef&#237;cio desconhecido&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um dos problemas mais delicados sobre a evid&#234;ncia cient&#237;fica que possa servir de base &#224; prescri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> &#233; que esta pode ser apresentada de diversas maneiras&#44; algumas muito pouco rigorosas&#46; Num recente estudo sobre um conjunto de comp&#234;ndios de tratamento em oncologia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; verificou-se que as recomenda&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> para tratamento para diversos cancros baseavam-se em evid&#234;ncia de fraca qualidade&#44; escassamente citada&#44; de data de publica&#231;&#227;o menos recente e analisadas de maneira absolutamente aleat&#243;ria&#46; Das 14 recomenda&#231;&#245;es estudadas para <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#44; n&#227;o se detetou qualquer sobreposi&#231;&#227;o de agentes e de patologias&#44; com aus&#234;ncia de consist&#234;ncia de recomenda&#231;&#245;es para terap&#234;uticas espec&#237;ficas&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em resumo&#44; a utiliza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de um medicamento poder&#225; justificar-se se existir evid&#234;ncia de boa qualidade que suporte este uso&#44; tendo em aten&#231;&#227;o que os resultados esperados podem ser bem diferentes dos que se obt&#234;m com o uso nas indica&#231;&#245;es aprovadas&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclus&#245;es</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A utiliza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> de medicamentos constitui uma realidade incontorn&#225;vel nos sistemas de sa&#250;de modernos&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste artigo procur&#225;mos definir a necessidade de obten&#231;&#227;o de evid&#234;ncia cient&#237;fica de suporte para utiliza&#231;&#227;o de medicamentos fora das indica&#231;&#245;es aprovadas e&#44; portanto&#44; promover uma prescri&#231;&#227;o racional e baseada na evid&#234;ncia&#46; Esta utiliza&#231;&#227;o deve revestir sempre um car&#225;cter excecional para reduzir a utiliza&#231;&#227;o inapropriada e garantir a seguran&#231;a dos doentes&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O cl&#237;nico prescritor dever&#225; estar particularmente atento aos efeitos secund&#225;rios dos medicamentos prescritos em <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> e dever&#225;&#44; tanto quanto poss&#237;vel&#44; obter a evid&#234;ncia de suporte para esta pr&#225;tica&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconhecendo que existem &#225;reas onde o <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> &#233; inevit&#225;vel - p&#46; ex&#46; pediatria e oncologia - defendemos que esta pr&#225;tica dever&#225; ser sempre uma exce&#231;&#227;o e&#44; quando assumida&#44; dever&#225; ter evid&#234;ncia de suporte de boa qualidade que o cl&#237;nico prescritor tem a obriga&#231;&#227;o de saber explicar&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Prote&#231;&#227;o dos seres humanos e animais</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que os procedimentos seguidos estavam de acordo com os regulamentos estabelecidos pelos respons&#225;veis da Comiss&#227;o de Investiga&#231;&#227;o Cl&#237;nica e &#201;tica e de acordo com os da Associa&#231;&#227;o M&#233;dica Mundial e da Declara&#231;&#227;o de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram ter seguido os protocolos de seu centro de trabalho acerca da publica&#231;&#227;o dos dados de pacientes e que todos os pacientes inclu&#237;dos no estudo receberam informa&#231;&#245;es suficientes e deram o seu consentimento informado por escrito para participar nesse estudo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e&#47; ou sujeitos mencionados no artigo&#46; O autor para correspond&#234;ncia deve estar na posse deste documento&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflito de interesses</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Classe farmacol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Exemplos de utiliza&#231;&#227;o &#171;<span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enxaqueca&#44; depress&#227;o&#44; dor neurop&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ansiol&#237;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inibidores da bomba de prot&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dispepsia ocasional&#44; indigest&#227;o&#44; s&#237;ndrome c&#243;lon irrit&#225;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enxaqueca&#44; arritmias variadas&#44; ansiedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Medicamentos para a ADHD<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aumento da concentra&#231;&#227;o e performance em pacientes sem AHDH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Medicamentos hipn&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ins&#243;nia ocasional&#44; relacionada com a depress&#227;o ou ansiedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dor leve&#44; ocasional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">F&#225;rmaco espec&#237;fico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Exemplos de utiliza&#231;&#227;o &#171;<span class="elsevierStyleItalic">off-label</span>&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aripiprazol &#40;antipsic&#243;tico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#46; Alzheimer&#44; dem&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Albuterol &#40;anti-asm&#225;tico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tosse cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lamictal &#40;antiepil&#233;ptico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Depress&#227;o&#44; d&#46; bipolar&#44; estabiliza&#231;&#227;o do humor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiagabina &#40;antiepil&#233;ptico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depress&#227;o&#44; estabiliza&#231;&#227;o do humor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gabapentina &#40;antiepil&#233;ptico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Depress&#227;o&#44; dor neurop&#225;tica&#44; enxaqueca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Topiramato &#40;antiepil&#233;ptico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enxaqueca&#44; depress&#227;o&#44; dor neurop&#225;tica&#44; enxaqueca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Risperidona &#40;antipsic&#243;tico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#46; Alzheimer&#44; dem&#234;ncia&#44; doen&#231;as do comportamento alimentar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lidoderm &#40;penso cut&#226;neo para o herpes z&#243;ster&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lombalgia&#44; dor muscular&#44; cotovelo do tenista&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Trazodona &#40;antidepressivo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ins&#243;nia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ansiedade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aumento da aten&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sildenafil&#44; vardenafil&#44; tadalafil &#40;disfun&#231;&#227;o er&#233;ctil&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aumento da performance sexual em indiv&#237;duos sem disfun&#231;&#227;o er&#233;ctil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bevacizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Degeneresc&#234;ncia macular da idade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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