Artigo de revisão
Terapia celular cardíaca com células mesenquimatosas
Mesenchymal stem cell therapy in heart disease
João Pedro Lopes
, António Fiarresga, Pedro Silva Cunha, Joana Feliciano, Rui Cruz Ferreira
Autor para correspondência
Serviço de Cardiologia, Hospital de Santa Marta, Centro Hospitalar Lisboa Central, Lisboa, Portugal
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Apesar de os consideráveis avanços registados nos últimos anos, quer ao nível da terapêutica médica quer da intervenção percutânea, o prognóstico de patologias como a cardiopatia isquémica após enfarte agudo do miocárdio (EAM) continua sombrio para um número significativo de doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, justificando a intensa procura no sentido de descobrir novas ferramentas de aplicação terapêutica.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma dessas ferramentas, com reconhecido potencial, são as células estaminais, dada a sua capacidade de diferenciação em células mais maduras, que eventualmente terão a capacidade de regeneração de tecido estrutural e funcionalmente deficiente.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As células estaminais de linhagem hematopoiética foram as primeiras a ser estudadas quer a nível pré-clínico, quer clínico. O conhecimento da sua biologia assenta num longo período de investigação animal e, posteriormente, na sua aplicação prática, sobretudo no campo da Hematologia, em que a sua utilidade clínica se encontra já estabelecida. Numerosos ensaios clínicos foram realizados também na área cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, mas alguma controvérsia relativa aos resultados desses estudos, acompanhada do facto de mesmo os resultados positivos não se revestirem de um impacto clinicamente tão relevante como inicialmente esperado, levaram os investigadores a considerar outros tipos celulares como possíveis meios terapêuticos.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pelas suas características intrínsecas, as células precursoras do mesênquima (MPC) são um dos tipos celulares mais promissores, uma vez que o seu forte componente parácrino lhes confere um potencial imunomodulador, com acção anti-inflamatória e antiapoptótica, que se poderão revelar fundamentais para contrariar os mecanismos patológicos envolvidos em várias doenças do sistema cardiovascular, tendo ainda um eventual potencial de transdiferenciação em cardiomiócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste artigo, os autores procedem à revisão do estado da arte no que toca às aplicações translacionais deste tipo celular, desde a sua investigação pré-clínica até à sua utilização em ensaios clínicos em várias áreas da Cardiologia.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estado da arte</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Investigação pré-clínica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A investigação pré-clínica é naturalmente mais extensa do que a clínica, nas várias áreas de utilização das MPC, abrangendo o processo desde a sua colheita até ao seu processamento e aplicação.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferenciação <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> das MPC em cardiomiócitos foi pela primeira vez demonstrada em 1999 por Makino et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Em 2004, Wang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> mostraram, num modelo de coelho com enfarte, o elevado potencial da aplicação de MPC na regeneração miocárdica, com impacto considerável mesmo ao nível da mortalidade (16,7 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 35% no grupo tratado <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> controlo, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). Neste e outros modelos animais, foram ainda reconhecidas as vantagens de diferentes tratamentos das células estaminais antes da sua aplicação. Hattan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, em 2005, procederam à purificação de cardiomiócitos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, a partir de MPC da medula óssea, que foram aplicados na forma diferenciada no coração do rato adulto, tendo demonstrado que, após 3 meses, as células transplantadas tinham sobrevivido, mantendo-se orientadas da mesma forma do que as células do coração adulto.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe uma evidência cada vez mais expressiva e consensual sobre os múltiplos efeitos parácrinos das MPC. Mesmo na ausência de substituição celular, estes efeitos podem contribuir para alterações no <span class="elsevierStyleItalic">remodeling</span> cardíaco, para a angiogénese e citoprotecção, com tradução em benefícios clínicos consideráveis. Dai et al., em 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, mostraram num modelo de rato que a injecção de um meio contendo factores celulares produzidos pelas MPC era favorável à regeneração miocárdica no pós-enfarte, embora menos marcada do que quando acompanhada da injecção das próprias células. No mesmo ano, Ohnishi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> verificaram o importante papel das MPC na inibição da fibrose cardíaca, através do controlo da produção de colagénio pelos fibroblastos cardíacos, e na própria proliferação dos últimos.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ambiente hostil da zona isquémica criada pelo fenómeno de EAM condiciona a morte precoce de muitas das MPC aplicadas. Alguns estudos mostram que o pré-condicionamento isquémico das células pode ajudar a ultrapassar essa situação. Em 2005, Tang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> mostraram <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, num modelo de rato, que esse tratamento celular prévio melhorava a viabilidade celular no coração isquémico, através de um aumento da sobrevivência das MPC. Este procedimento tem continuado a ser estudado, e ainda recentemente, em Dezembro de 2010, Chacko et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> verificaram uma expressão optimizada das MPC quando cultivadas em normóxia numa primeira fase, seguida de hipóxia durante as 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h pré-administração.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2006, Amado et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> demonstraram a utilidade da ressonância magnética nuclear (RMN) cardíaca para verificar o processo de reparação do miocárdio após terapia com MPC, num estudo em modelo suíno em que se verificou a regeneração de tecido viável e com actividade contráctil numa área previamente fibrosada.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A segurança e viabilidade da administração das células é uma das principais preocupações. Em 2009, Llano et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> mostraram no modelo suíno que a infusão de MPC melhora o fluxo coronário distal quando realizada num bólus único de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL/min, um avanço relativamente a estudos prévios que mostravam que administrações múltiplas condicionavam a diminuição do fluxo coronário distal. A via de administração também mostra diferentes graus de eficácia, sobretudo ao nível do <span class="elsevierStyleItalic">homing</span> imediato, tendo como exemplo o estudo de Hale et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, no final de 2008, em que, num modelo de rato com enfarte, a administração intracoronária levou a uma retenção de 15% das células no coração, enquanto a via endovenosa não permitiu a retenção de qualquer célula. Já em 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, o mesmo grupo utilizou uma matriz de colagénio para aplicação das MPC, aumentando a retenção de células no tecido lesado, embora sem melhoria significativa da função miocárdica. A busca pela melhor via de administração é contínua e, ainda em abril de 2011, Hamdi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> mostraram excelentes resultados com a administração de MPC por via epicárdica, em modelo de enfarte de rato.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vários estudos têm demonstrado um efeito benéfico da transplantação de MPC em modelos animais de doença cardíaca, sobretudo no pós-enfarte, mas também na cardiomiopatia não-isquémica ou em outras patologias do foro cardiovascular. No final de 2009, Umar et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> mostraram que a aplicação de MPC num modelo de rato com hipertensão pulmonar (HTP) teve efeito sobre a fisiopatologia da doença, diminuindo a HTP e, consequentemente, a sobrecarga sobre o ventrículo direito.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Doença coronária</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora sejam ainda poucos os estudos clínicos concluídos, esta é a área mais estudada até ao momento.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2004, Chen et al. injetaram MPC por via intracoronária 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dias após EAM em 69 doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Houve uma melhoria significativa da fração de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) nos doentes tratados. Estes doentes mantiveram uma boa evolução e não foram detetadas complicações relacionadas com a utilização das MPC.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Katritsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> apresentou em 2005 os resultados de 11 doentes com EAM tratados com MPC autólogas e células progenitoras do endotélio. Nesta população, não houve efeitos adversos relacionados com a terapêutica e observou-se uma melhoria da função ventricular esquerda e uma diminuição da cicatriz miocárdica avaliada por cintigrafia.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2009 Hare et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> mostraram os resultados de um ensaio clínico, aleatorizado e duplamente cego, com injeção intravenosa de MPC alogénicas (Prochymal<span class="elsevierStyleSup">®</span> Osiris Therapeutics) em 60 doentes com EAM. Os doentes tratados tiveram um menor número de eventos arrítmicos. Este mesmo grupo, da <span class="elsevierStyleItalic">Miller School of Medicine da University of Miami</span>, tem 2 ensaios a decorrer com MPC na cardiomiopatia isquémica. No PROMETHEUS, doentes com indicação para revascularização miocárdica cirúrgica e FEVE entre 20-50% vão receber por injeção intramiocárdica directa 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> ou 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (grupo dose alta) MPC autólogas. No TAC-HCT, doentes com as mesmas características mas com possibilidade de tratamento percutâneo vão receber as MPC por injecção transendocárdica.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2010, Yang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> publicaram um ensaio com transplantação por via intracoronária de MPC autólogas em 16 doentes com EAM anterior. Nesta população não ocorreram efeitos adversos e houve melhoria da FEVE aos 6 meses. Também no ano passado, Viswanathan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> apresentou os resultados do tratamento de 31 doentes com injeção epicárdica directa no bordo da região de enfarte durante cirurgia cardíaca de revascularização. Novamente, não houve efeitos adversos descritos e ocorreu uma melhoria da perfusão miocárdica nos doentes tratados.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O grupo de Bartunek tem atualmente em curso o <span class="elsevierStyleItalic">C-CURE trial</span> em doentes com cardiopatia isquémia crónica, em que são utilizadas células progenitoras cardíacas derivadas de células progenitoras da medula óssea (sujeitas a cultura, expansão e diferenciação num <span class="elsevierStyleItalic">cocktail</span> de citocinas). Embora ainda não publicados, foram reportados em abril de 2011, aos 6 meses, resultados preliminares favoráveis, com uma melhoria da FEVE e uma diminuição do volume telessistólico do VE, aguardando-se dados mais concretos deste ensaio.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre os vários tipos de células mesenquimatosas existentes, têm suscitado particular interesse as células da linhagem adiposa, em função da sua vasta disponibilidade e de várias experiências pré-clínicas com sucesso. No ensaio clínico APOLLO, foram administradas células de linhagem adiposa em 14 doentes, 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h após EAM. Embora o objetivo deste ensaio seja a avaliação da segurança e viabilidade deste tipo celular e da técnica, o relatório dos 18 meses de ensaio, comunicado em junho de 2011, mostra uma redução da área de EAM de 11% e uma melhoria da FEVE de 6%.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Insuficiência cardíaca</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É conhecida a desregulação dos sistemas Renina-Angiotensina-Aldosterona, neuroendócrino e inflamatório, que ocorre na fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC). A terapêutica farmacológica existente interrompe estes ciclos em diversos níveis, havendo ainda lacunas a preencher para um eficaz tratamento desta patologia. A terapêutica com células estaminais, nomeadamente MPC, com conhecidas propriedades de imunomodulação, tem sentido no tratamento da IC, independentemente da sua etiologia, através da interrupção da cascata de inflamação crónica presente nesta patologia.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ensaios clínicos em humanos que mostrem a sua eficácia no tratamento da IC são poucos, mas apontam para a segurança desta terapêutica.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2006, Wang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, num estudo randomizado, com 24 doentes com cardiomiopatia dilatada não isquémica, submetidos a injecção intracoronária com MPC (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12) ou solução salina (grupo controle, 12 doentes) em adição a terapêutica farmacológica <span class="elsevierStyleItalic">standard</span>, mostraram que os níveis plasmáticos de BNP diminuíram aos 3 e 6 meses, com melhoria da capacidade funcional avaliada por teste de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de marcha, sem alteração na função ventricular esquerda e sem implicações na sobrevida. Neste estudo, não se registaram complicações <span class="elsevierStyleItalic">major</span>, nomeadamente arrítmicas, ou efeitos secundários adversos à terapêutica com MPC, apresentando-se como uma terapêutica segura.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2010, Zeinaloo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> apresentaram um caso clínico com injeção intracoronária de MPC autólogas numa criança com cardiomiopatia dilatada com limitações para transplante cardíaco, com melhoria da classe funcional, qualidade de vida e índices ecocardiográficos de função ventricular esquerda.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Disritmias</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Não obstante inúmeros estudos animais, e recentemente humanos, terem demonstrado os benefícios da transplantação de MPC, sobre a hemodinâmica cardíaca, têm sido pouco estudadas as suas consequências arrítmicas e electrofisiológicas.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2003 Pak et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> demonstraram a existência de desenvolvimento heterogéneo de terminações nervosas simpáticas no miocárdio do porco, após transplantação de MPC, que poderia estar associado a um aumento do risco de disritmias. Contudo, outros investigadores em estudos de experimentação animal, como Amado et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, referem, em 2005, que não se observou aumento de morte súbita em porcos, nos quais se efetuou injecção intramiocárdica de MPC, quando comparado com placebo.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com a implantação de células estaminais no miocárdio, para substituição de tecido lesado, pretende-se que estas se agreguem aos miócitos nativos de forma funcionalmente eficaz, formando-se tecido homogéneo. Como se sabe atualmente, se as células implantadas possuírem electrofisiologia anormal e/ou demonstrarem actividade eléctrica espontânea, podem ser fonte de excitação elétrica e originar arritmias graves. As células implantadas podem também levar a um aumento na área de bloqueio de condução no tecido miocárdico lesado, mas apenas e só se não se combinarem electricamente com os miócitos sobreviventes.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A eficácia e a ocorrência de arritmias na terapêutica com MPC, depende do número de células, bem como da forma de entrega das mesmas. A via intramiocárdica, tende a causar <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> de células incluídas em áreas de tecido não viável, conduzindo a heterogeneidade na condução e, eventualmente, a bloqueio de condução. A via intracoronária parece ser capaz de entregar células de forma mais homogénea, podendo eventualmente conduzir a que as mesmas se agreguem no local anatómico correto.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ensaios clínicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> em que se efectuou transplantação de mioblastos esqueléticos destacaram a importância da avaliação abrangente e sistemática do risco de arritmias, antes dos ensaios em humanos.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Num estudo laboratorial de Chang et al. (2006)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> foi efectuado mapeamento óptico de um modelo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de cocultura de MPC transplantadas, tendo sido facilmente induzidas arritmias de reentrada (o equivalente a taquicárdia ventricular monomórfica), nas coculturas que possuíam pelo menos 10% de MPC, mas não em culturas contendo 1% de MPC. Estes resultados indicam que as MPC podem ser pró-arrítmicas se grandes números de células forem entregues em locais de injecção miocárdica, e sugerem a necessidade de avaliação do risco arrítmico em modelos de transplantação de MPC.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma outra área da patologia onde a terapêutica com MPC poderá dar frutos são os distúrbios crónicos do ritmo. Neste âmbito, a maioria dos investigadores tem-se focado na hipótese de geração de <span class="elsevierStyleItalic">pacemakers</span> biológicos, mas surgem progressivamente maior quantidade de dados na literatura sobre a reparação do nódulo aurículo-ventricular. Ambas as terapêuticas poderiam, em teoria, substituir a actual necessidade de implantação de <span class="elsevierStyleItalic">pacemakers</span> electrónicos.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, um campo emergente de interesse explora a transplantação de MPC que expressem canais iónicos específicos com vista à supressão de arritmias focais, constituindo-se, assim, uma estratégia alternativa para a ablação cirúrgica ou mediada por cateter. Uma vez que, neste tipo de aplicação, o número de células a transplantar seria relativamente reduzido, poderá estar próxima a efectiva aplicação clínica.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Direcções futuras</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados dos vários ensaios clínicos já realizados ou em curso fortalecem a ideia, já previamente existente com outros tipos de células estaminais, de que a terapia celular apresenta níveis fiáveis de segurança e viabilidade.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estabelecida essa ideia, será fundamental acumular evidência dos benefícios da administração deste tipo de células, sendo esse o passo lógico seguinte nesta área. Como exemplo desta evolução, os resultados encorajadores do ensaio APOLLO derivaram na criação do ensaio ADVANCE, atualmente em fase de seleção de doentes, que será um ensaio multicêntrico, com 370 doentes, comparando diferentes doses de MPC de linhagem adiposa com placebo, e em que se tentarão confirmar as conclusões favoráveis do APOLLO.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pré-tratamento das células injectadas será também um campo de particular enfoque, como mostram os resultados preliminares do <span class="elsevierStyleItalic">C-CURE</span> ou outros ensaios em curso. No ensaio MESAM II, doentes com cardiopatia isquémica crónica serão submetidos a injecção intramiocárdica de MPC pré-tratadas com melatonina, após dados pré-clínicos terem mostrado que o pré-tratamento com melatonina aumentava a sobrevivência, actividade parácrina e eficácia terapêutica das MPC em modelo de rato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Outras formas de pré-tratamento podem passar igualmente, como referido acima, pelo pré-condicionamento isquémico ou por diferentes meios de cultura.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Também a utilização de métodos de modificação genética destas células tem um forte potencial no sentido de as condicionar a sobre-expressar determinados factores que aumentem o seu <span class="elsevierStyleItalic">homing</span>, a sua diferenciação em linhagem cardíaca ou a eficácia dos efeitos parácrinos. Neste campo, é fundamental garantir a segurança a curto, médio e longo prazo, da técnica, na medida em que a introdução de alterações genéticas aumenta a necessidade de uma forte vigilância relativa à eventual acumulação de erros no código genético, e sua possível repercussão.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora se perspective um longo caminho de descoberta e esclarecimento, a evidência actual aponta para um papel promissor da terapêutica celular com MPC. Aguardam-se com expectativa os resultados da intensa aposta da actual investigação nesta área do conhecimento.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Proteção de pessoas e animais</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Direito à privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram não haver conflito de interesses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres250317" "titulo" => "Resumo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec237884" "titulo" => "Palavras-chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres250316" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec237883" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Estado da arte" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Investigação pré-clínica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Doença coronária" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Insuficiência cardíaca" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Disritmias" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Direcções futuras" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Proteção de pessoas e animais" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Confidencialidade dos dados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Direito à privacidade e consentimento escrito" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-04-10" "fechaAceptado" => "2012-05-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras-chave" "identificador" => "xpalclavsec237884" "palabras" => array:6 [ 0 => "Células precursoras do mesênquima" 1 => "Sistema cardiovascular" 2 => "Cardiopatia isquémica" 3 => "Insuficiência cardíaca" 4 => "Disritmias" 5 => "Investigação translacional" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec237883" "palabras" => array:6 [ 0 => "Mesenchymal stem cells" 1 => "Cardiovascular system" 2 => "Myocardial ischemia" 3 => "Heart failure" 4 => "Arrhythmias" 5 => "Translational research" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A doença cardiovascular é uma das principais causas de mortalidade e morbilidade em todo o mundo e, apesar de os avanços na terapêutica médica e intervenção percutânea, o prognóstico de doenças como a cardiopatia isquémica e o pós-enfarte do miocárdio continuam a ser consideravelmente inferiores ao desejado. Essa situação justifica a aposta na investigação de novas ferramentas terapêuticas, como é o caso da terapia com células estaminais. O conhecimento mais vasto das células de linhagem hematopoiética levou à sua utilização numa primeira fase, tanto em investigação pré-clínica como clínica. A existência de alguns resultados controversos e de uma melhoria correspondente às expectativas iniciais abriu a caminho a outros tipos celulares com potencial terapêutico, como é o caso das células precursoras do mesênquima. Estas células têm características imunomoduladoras que lhes conferem um racional de utilidade terapêutica em várias áreas da Cardiologia. Neste artigo, os autores efetuam a revisão do estado da arte relativo à utilização de células precursoras do mesênquima, desde a sua investigação pré-clínica até à sua utilização em ensaios clínicos em doentes com cardiopatia isquémica, insuficiência cardíaca de várias etiologias ou disritmias. É ainda perspetivado o futuro da utilização destas células.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cardiovascular disease is among the main causes of mortality and morbidity worldwide. Despite significant advances in medical and interventional therapy, the prognosis of conditions such as ischemic heart disease is still dismal. There is thus a need to investigate new therapeutic tools, one of which is stem cell therapy. Hematopoietic stem cells are the most studied type, and the fact that their biology is relatively well understood has led to their being used in preclinical research and clinical trials. However, the results of some of these studies have been controversial, which has opened the way for studies on other cell types, such as mesenchymal stem cells. These cells have immunomodulatory properties which suggest that they have therapeutic potential in cardiology. In the present article, the authors review the state of the art regarding mesenchymal stem cells, from basic and translational research to their use in clinical trials on ischemic heart disease, heart failure and arrhythmias, and discuss possible future uses.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "D. Levy" 1 => "S. Kenchaiah" 2 => "M.G. 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 15 | 12 | 27 |
| 2024 Outubro | 56 | 39 | 95 |
| 2024 Setembro | 61 | 26 | 87 |
| 2024 Agosto | 57 | 31 | 88 |
| 2024 Julho | 39 | 29 | 68 |
| 2024 Junho | 34 | 18 | 52 |
| 2024 Maio | 52 | 23 | 75 |
| 2024 Abril | 32 | 41 | 73 |
| 2024 Maro | 36 | 22 | 58 |
| 2024 Fevereiro | 54 | 22 | 76 |
| 2024 Janeiro | 43 | 28 | 71 |
| 2023 Dezembro | 63 | 40 | 103 |
| 2023 Novembro | 63 | 37 | 100 |
| 2023 Outubro | 26 | 40 | 66 |
| 2023 Setembro | 40 | 26 | 66 |
| 2023 Agosto | 19 | 12 | 31 |
| 2023 Julho | 19 | 12 | 31 |
| 2023 Junho | 34 | 21 | 55 |
| 2023 Maio | 34 | 26 | 60 |
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| 2023 Janeiro | 23 | 22 | 45 |
| 2022 Dezembro | 40 | 21 | 61 |
| 2022 Novembro | 45 | 29 | 74 |
| 2022 Outubro | 23 | 20 | 43 |
| 2022 Setembro | 18 | 41 | 59 |
| 2022 Agosto | 40 | 27 | 67 |
| 2022 Julho | 24 | 28 | 52 |
| 2022 Junho | 15 | 22 | 37 |
| 2022 Maio | 16 | 36 | 52 |
| 2022 Abril | 36 | 25 | 61 |
| 2022 Maro | 26 | 27 | 53 |
| 2022 Fevereiro | 15 | 17 | 32 |
| 2022 Janeiro | 36 | 19 | 55 |
| 2021 Dezembro | 24 | 33 | 57 |
| 2021 Novembro | 32 | 42 | 74 |
| 2021 Outubro | 38 | 28 | 66 |
| 2021 Setembro | 39 | 35 | 74 |
| 2021 Agosto | 35 | 29 | 64 |
| 2021 Julho | 42 | 24 | 66 |
| 2021 Junho | 26 | 23 | 49 |
| 2021 Maio | 42 | 27 | 69 |
| 2021 Abril | 32 | 27 | 59 |
| 2021 Maro | 70 | 21 | 91 |
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| 2021 Janeiro | 48 | 16 | 64 |
| 2020 Dezembro | 59 | 8 | 67 |
| 2020 Novembro | 46 | 15 | 61 |
| 2020 Outubro | 32 | 15 | 47 |
| 2020 Setembro | 52 | 9 | 61 |
| 2020 Agosto | 24 | 11 | 35 |
| 2020 Julho | 36 | 12 | 48 |
| 2020 Junho | 33 | 5 | 38 |
| 2020 Maio | 102 | 9 | 111 |
| 2020 Abril | 45 | 11 | 56 |
| 2020 Maro | 34 | 11 | 45 |
| 2020 Fevereiro | 92 | 42 | 134 |
| 2020 Janeiro | 20 | 13 | 33 |
| 2019 Dezembro | 20 | 10 | 30 |
| 2019 Novembro | 33 | 3 | 36 |
| 2019 Outubro | 11 | 4 | 15 |
| 2019 Setembro | 33 | 16 | 49 |
| 2019 Agosto | 40 | 7 | 47 |
| 2019 Julho | 35 | 22 | 57 |
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| 2019 Maro | 111 | 31 | 142 |
| 2019 Fevereiro | 113 | 15 | 128 |
| 2019 Janeiro | 73 | 17 | 90 |
| 2018 Dezembro | 44 | 13 | 57 |
| 2018 Novembro | 81 | 20 | 101 |
| 2018 Outubro | 215 | 17 | 232 |
| 2018 Setembro | 34 | 9 | 43 |
| 2018 Agosto | 47 | 11 | 58 |
| 2018 Julho | 40 | 13 | 53 |
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| 2018 Janeiro | 57 | 4 | 61 |
| 2017 Dezembro | 86 | 15 | 101 |
| 2017 Novembro | 42 | 13 | 55 |
| 2017 Outubro | 44 | 14 | 58 |
| 2017 Setembro | 36 | 13 | 49 |
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| 2017 Janeiro | 73 | 5 | 78 |
| 2016 Dezembro | 34 | 3 | 37 |
| 2016 Novembro | 39 | 8 | 47 |
| 2016 Outubro | 27 | 8 | 35 |
| 2016 Setembro | 53 | 8 | 61 |
| 2016 Agosto | 17 | 6 | 23 |
| 2016 Julho | 12 | 8 | 20 |
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| 2016 Maio | 7 | 6 | 13 |
| 2016 Abril | 26 | 2 | 28 |
| 2016 Maro | 47 | 16 | 63 |
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| 2016 Janeiro | 47 | 13 | 60 |
| 2015 Dezembro | 57 | 15 | 72 |
| 2015 Novembro | 62 | 15 | 77 |
| 2015 Outubro | 66 | 8 | 74 |
| 2015 Setembro | 50 | 13 | 63 |
| 2015 Agosto | 53 | 12 | 65 |
| 2015 Julho | 68 | 13 | 81 |
| 2015 Junho | 30 | 3 | 33 |
| 2015 Maio | 60 | 11 | 71 |
| 2015 Abril | 68 | 15 | 83 |
| 2015 Maro | 66 | 17 | 83 |
| 2015 Fevereiro | 43 | 4 | 47 |
| 2015 Janeiro | 45 | 11 | 56 |
| 2014 Dezembro | 45 | 11 | 56 |
| 2014 Novembro | 50 | 21 | 71 |
| 2014 Outubro | 66 | 16 | 82 |
| 2014 Setembro | 50 | 18 | 68 |
| 2014 Agosto | 46 | 20 | 66 |
| 2014 Julho | 56 | 19 | 75 |
| 2014 Junho | 48 | 10 | 58 |
| 2014 Maio | 66 | 21 | 87 |
| 2014 Abril | 41 | 14 | 55 |
| 2014 Maro | 87 | 24 | 111 |
| 2014 Fevereiro | 72 | 18 | 90 |
| 2014 Janeiro | 61 | 20 | 81 |
| 2013 Dezembro | 79 | 15 | 94 |
| 2013 Novembro | 69 | 21 | 90 |
| 2013 Outubro | 57 | 20 | 77 |
| 2013 Setembro | 54 | 18 | 72 |
| 2013 Agosto | 81 | 19 | 100 |
| 2013 Julho | 90 | 23 | 113 |
| 2013 Junho | 59 | 21 | 80 |
| 2013 Maio | 63 | 14 | 77 |
| 2013 Abril | 86 | 32 | 118 |
| 2013 Maro | 90 | 46 | 136 |
| 2013 Fevereiro | 60 | 42 | 102 |
| 2013 Janeiro | 43 | 29 | 72 |
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