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a disritmia mantida mais comum&#44; aumentando em preval&#234;ncia &#224; medida que a idade avan&#231;a&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estima-se que 1&#37;-2&#37; da popula&#231;&#227;o sofra de FA&#44; sendo expect&#225;vel que estes valores aumentem com o envelhecimento da popula&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; No estudo FAMA&#44; numa amostra populacional portuguesa com idade superior a 40 anos&#44; foi verificada uma preval&#234;ncia global de FA de 2&#44;5&#37;&#44; com aumento significativo depois dos 70 anos&#58; 0&#44;2&#37;&#44; entre 40-49 anos&#59; 1&#44;0&#37; entre 50-59 anos&#59; 1&#44;6&#37; entre 60-69 anos&#59; 6&#44;6&#37; entre 70-79 anos&#59; e 10&#44;4&#37; no grupo com 80 ou mais anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; As estimativas para 2012 s&#227;o de cerca de 143 mil casos de FA em Portugal&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta patologia pode ser assintom&#225;tica e persistir sem diagn&#243;stico cl&#237;nico&#46; De acordo com os dados do <span class="elsevierStyleItalic">Euro Heart Survey</span>&#44; apenas 69&#37; dos doentes declararam presen&#231;a de sintomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; A triagem adequada &#40;caracteriza&#231;&#227;o do pulso e electrocardiograma&#41; nem sempre &#233; realizada na pr&#225;tica cl&#237;nica e a sensibilidade estimada dos cuidados de sa&#250;de prim&#225;rios para identifica&#231;&#227;o da FA &#233; de 64&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; O conhecimento dos doentes sobre o diagn&#243;stico &#233; tamb&#233;m importante&#44; sendo que&#44; em Portugal&#44; os dados do estudo FAMA mostram que apenas 62&#37; dos indiv&#237;duos com FA t&#234;m conhecimento do mesmo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O maior risco tromboemb&#243;lico desta popula&#231;&#227;o conduz n&#227;o s&#243; a uma duplica&#231;&#227;o da taxa de mortalidade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> como tamb&#233;m a uma maior morbilidade que surge em consequ&#234;ncia da principal complica&#231;&#227;o da doen&#231;a&#58; o AVCI&#46; De facto&#44; a incid&#234;ncia de AVCI aumenta tr&#234;s a quatro vezes nos indiv&#237;duos com FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; tornando esta arritmia uma das principais causas de AVCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; No estudo de Framingham&#44; o risco anual de AVCI atribu&#237;vel a FA foi de 1&#44;5&#37; entre os 50-59 anos e de 23&#44;5&#37; entre os 80-89 anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; os AVCI associados a FA s&#227;o geralmente mais graves&#44; implicando tamb&#233;m maiores custos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; a principal estrat&#233;gia terap&#234;utica dispon&#237;vel &#233; a utiliza&#231;&#227;o de antagonistas da vitamina K&#44; geralmente representados pela varfarina&#44; que permite reduzir o risco de AVCI em 64&#37; em compara&#231;&#227;o com placebo e em cerca de 40&#37; em compara&#231;&#227;o com o &#225;cido acetilsalic&#237;lico &#40;AAS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; No entanto&#44; as complica&#231;&#245;es associadas &#224; sua utiliza&#231;&#227;o &#40;como as intera&#231;&#245;es medicamentosas e o controlo diet&#233;tico&#41; aliadas &#224;s dificuldades de controlo do INR &#40;e consequente diminui&#231;&#227;o de efic&#225;cia e de seguran&#231;a&#41; conduzem a que frequentemente os doentes eleg&#237;veis para anticoagula&#231;&#227;o n&#227;o sejam medicados com varfarina&#46; Os dados nacionais indicam que entre os doentes eleg&#237;veis&#44; apenas 38&#37; s&#227;o medicados com varfarina&#44; sendo que 40&#37; n&#227;o recebem qualquer terap&#234;utica antitromb&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleInf">&#46;</span></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal facto tem motivado o desenvolvimento de alternativas terap&#234;uticas&#44; com um perfil de efic&#225;cia e seguran&#231;a pelo menos id&#234;ntico ao da varfarina&#44; mas sem necessidade de controlo laboratorial de rotina&#46; Por&#233;m&#44; todas as alternativas desenvolvidas t&#234;m falhado&#44; como os antiagregantes plaquet&#225;rios &#40;&#225;cido acetilsalic&#237;lico e clopidogrel&#41; por insuficiente prote&#231;&#227;o anti-isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> ou os anticoagulantes &#40;ximelagatrano e idraparinux&#41; por deficiente seguran&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O dabigatrano &#233; um anticoagulante oral que atua por inibi&#231;&#227;o direta e seletiva da trombina&#44; com um efeito dose-resposta previs&#237;vel&#44; pelo que n&#227;o necessita de monitoriza&#231;&#227;o de rotina da coagula&#231;&#227;o&#46; No ensaio cl&#237;nico RE-LY<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#44; em que foram seguidos mais de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 doentes com FA n&#227;o valvular durante cerca de dois anos&#44; o dabigatrano na dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg duas vezes ao dia demonstrou ser mais eficaz que a varfarina na redu&#231;&#227;o do risco de AVC e de embolismo sist&#233;mico&#44; com um risco de hemorragia <span class="elsevierStyleItalic">major</span> semelhante&#44; tendo a dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg duas vezes ao dia demonstrado uma efic&#225;cia compar&#225;vel &#224; da varfarina&#44; com uma redu&#231;&#227;o significativa do risco de hemorragia <span class="elsevierStyleItalic">major</span>&#46; Com ambas as doses de dabigatrano observaram-se taxas de hemorragia intracraniana muito inferiores &#224; da varfarina&#46; O dabigatrano foi aprovado pela <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> para a preven&#231;&#227;o do AVC e embolismo sist&#233;mico em doentes com FA n&#227;o valvular em agosto de 2011&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste contexto&#44; o dabigatrano representa uma importante inova&#231;&#227;o n&#227;o s&#243; para os doentes com FA medicados com varfarina&#44; como tamb&#233;m para aqueles que seguem outro esquema terap&#234;utico&#46; Sendo fundamental a utiliza&#231;&#227;o racional dos recursos dispon&#237;veis para a presta&#231;&#227;o de cuidados de sa&#250;de&#44; &#233; necess&#225;rio verificar se o custo acrescido de qualquer novo medicamento &#233; justificado pelos ganhos em sa&#250;de proporcionados&#46; Com esse objetivo procedeu-se &#224; avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica da utiliza&#231;&#227;o do dabigatrano na preven&#231;&#227;o de acidentes vasculares cerebrais em doentes com fibrilha&#231;&#227;o auricular n&#227;o valvular&#44; sendo os m&#233;todos utilizados e os resultados obtidos descritos nas sec&#231;&#245;es seguintes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Descri&#231;&#227;o do modelo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O modelo de Markov &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41; utilizado nesta avalia&#231;&#227;o &#233; uma adapta&#231;&#227;o para a realidade portuguesa do j&#225; publicado em estudos econ&#243;micos sobre a introdu&#231;&#227;o do dabigatrano no contexto do Canad&#225;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> e do Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; O modelo permite simular a evolu&#231;&#227;o dos doentes em ciclos trimestrais at&#233; ao fim da sua vida&#46; Consequentemente&#44; em cada trimestre &#233; aplicada uma determinada probabilidade de ocorr&#234;ncia mutuamente exclusiva dos eventos mais relevantes para esta popula&#231;&#227;o&#58; morte&#44; AVC isqu&#233;mico e hemorr&#225;gico&#44; acidente isqu&#233;mico transit&#243;rio &#40;AIT&#41;&#44; embolia sist&#233;mica&#44; enfarte agudo do mioc&#225;rdio &#40;EAM&#41;&#44; e hemorragias intra e extracranianas&#46; Tamb&#233;m &#233; simulada a ocorr&#234;ncia de hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">minor</span>&#44; sendo que tal pode suceder em concomit&#226;ncia com os restantes eventos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assume-se que um indiv&#237;duo que tenha sofrido um evento cerebral &#40;AVC &#8211; quer isqu&#233;mico quer hemorr&#225;gico &#8211; ou hemorragia intracraniana&#41; pode perder a capacidade de ser independente&#46; Assim&#44; de acordo com a escala modificada de Rankin &#40;para os AVC&#41; ou com a escala de Glasgow <span class="elsevierStyleItalic">Outcomes</span> &#40;para a hemorragia intracraniana&#41;&#44; estes doentes poder&#227;o continuar independentes&#44; passar a ser moderadamente dependentes&#44; ou completamente dependentes&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; no modelo&#44; admite-se que o tratamento seja descontinuado permanentemente caso ocorra um AVC hemorr&#225;gico ou uma hemorragia intracraniana&#44; ou descontinuado temporariamente devido a hemorragias extracranianas ou outras raz&#245;es n&#227;o especificadas&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de simula&#231;&#227;o da evolu&#231;&#227;o de uma coorte permite estimar os custos e as consequ&#234;ncias cl&#237;nicas associadas a cada op&#231;&#227;o terap&#234;utica&#46; Neste caso&#44; o modelo permite prever os custos&#44; os anos de vida&#44; e os anos de vida ajustados pela qualidade &#40;AVAQ&#41; associados &#224;s alternativas em an&#225;lise&#44; tornando poss&#237;vel calcular quer o custo por ano de vida quer o custo por AVAQ decorrente da op&#231;&#227;o pela estrat&#233;gia terap&#234;utica com melhores resultados cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Comparador</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um dos aspetos fundamentais na elabora&#231;&#227;o de um estudo de avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica &#233; a escolha do comparador&#44; isto &#233;&#44; da op&#231;&#227;o terap&#234;utica que ser&#225; substitu&#237;da pelo medicamento sob avalia&#231;&#227;o&#46; O dabigatrano &#233; uma alternativa n&#227;o s&#243; para a varfarina como para as outras op&#231;&#245;es terap&#234;uticas utilizadas nesta popula&#231;&#227;o&#44; nomeadamente a utiliza&#231;&#227;o de AAS e a n&#227;o prescri&#231;&#227;o de medicamentos antitromb&#243;ticos&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No estudo FAMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; conforme referido anteriormente&#44; verificou-se que apenas 38&#37; dos doentes eleg&#237;veis eram medicados com varfarina e que 40&#37; n&#227;o eram tratados&#44; tendo sido assumido para efeitos de modeliza&#231;&#227;o que os restantes seriam medicados com AAS&#46; Consequentemente&#44; o comparador utilizado neste estudo &#233; uma combina&#231;&#227;o ponderada de varfarina&#44; AAS e n&#227;o tratamento&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Dados cl&#237;nicos e epidemiol&#243;gicos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O modelo utiliza os resultados do ensaio cl&#237;nico RE-LY<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#44; em que foi realizada uma compara&#231;&#227;o direta entre a utiliza&#231;&#227;o de varfarina e de dabigatrano em mais de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>doentes com FA n&#227;o valvular&#46; Os doentes do estudo RE-LY que apresentavam risco moderado a elevado de AVCI receberam de forma aleat&#243;ria dabigatrano &#40;110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ou 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&#41; ou varfarina com dose ajustada a um INR alvo entre 2&#44;0 e 3&#44;0&#44; durante um per&#237;odo m&#233;dio de dois anos&#46; O estudo decorreu entre dezembro de 2005 e mar&#231;o de 2009 em 44 pa&#237;ses de todo o mundo&#44; tendo Portugal participado com nove centros que inclu&#237;ram 117 doentes&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo foi poss&#237;vel estimar a taxa de ocorr&#234;ncia dos diversos eventos considerados nos indiv&#237;duos a tomar varfarina bem como os riscos relativos aplic&#225;veis &#224;s pessoas medicadas com dabigatrano&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No final do estudo verificou-se que a dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg permitiu uma redu&#231;&#227;o de 10&#37; no indicador prim&#225;rio &#8211; incid&#234;ncia de AVC ou embolias sist&#233;micas &#8211; embora sem diferen&#231;a estatisticamente significativa na an&#225;lise de superioridade&#46; O perfil de seguran&#231;a obtido foi superior&#44; verificando-se uma redu&#231;&#227;o de 20&#37; nas hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span> comparativamente &#224; varfarina &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; A dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg apresentou uma efic&#225;cia superior &#224; da varfarina&#44; com uma redu&#231;&#227;o de 35&#37; na incid&#234;ncia do indicador prim&#225;rio &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; e de 7&#37; nas hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span> &#40;sem signific&#226;ncia estat&#237;stica&#41;&#46; O tratamento com dabigatrano diminuiu de forma marcada a incid&#234;ncia de hemorragias intracranianas tendo estas sido reduzidas em 70&#37; com a dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60; 0&#44;001&#41; e em 59&#37; com a dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dispepsia &#40;incluindo dor abdominal&#41; foi o &#250;nico efeito adverso significativamente mais comum com dabigatrano do que com a varfarina&#44; ocorrendo em 5&#44;8&#37; dos doentes do grupo da varfarina e em 11&#44;8 e 11&#44;3&#37; dos doentes dos grupos de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg e 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de dabigatrano&#44; respetivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para ambas as compara&#231;&#245;es&#41;&#46; Globalmente&#44; as taxas de outros eventos adversos foram semelhantes entre os grupos de tratamento&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente foi realizada uma meta-an&#225;lise que permitiu estimar o risco relativo de ocorr&#234;ncia dos diversos eventos nos doentes sob terap&#234;utica com AAS e naqueles sem tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a> encontram-se os valores obtidos&#44; sendo o risco inicial de AVCI estratificado de acordo com o &#237;ndice CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Realce-se que os valores obtidos s&#227;o diferentes dos apresentados na publica&#231;&#227;o dos resultados cl&#237;nicos do RE-LY dado terem sido adaptados &#224; aprova&#231;&#227;o da <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> que&#44; em termos gerais&#44; indica que a dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> deve ser usada em doentes com menos de 80 anos e a dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> naqueles com 80 ou mais anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se constata pela leitura da tabela&#44; quando comparado com varfarina&#44; o dabigatrano permite uma redu&#231;&#227;o significativa dos eventos considerados&#44; nomeadamente AVC isqu&#233;micos e hemorr&#225;gicos&#44; embolias sist&#233;micas&#44; AITs&#44; hemorragias intra e extracranianas &#40;nestas apenas nos doentes com idade inferior a 80 anos&#41;&#44; e hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">minor</span>&#46; Naturalmente&#44; estas vantagens cl&#237;nicas s&#227;o ainda mais vincadas quando se consideram as alternativas AAS e n&#227;o tratamento&#46; Verificou-se ainda uma diferen&#231;a num&#233;rica na taxa de EAM&#44; favor&#225;vel &#224; varfarina&#44; embora esta diferen&#231;a n&#227;o tenha atingido significado estat&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em termos epidemiol&#243;gicos&#44; foram considerados os dados portugueses obtidos no estudo FAMA para definir a propor&#231;&#227;o de homens e de mulheres na popula&#231;&#227;o com FA em Portugal&#44; bem como para estimar a idade m&#233;dia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Os dados dispon&#237;veis indicam que 55&#37; dos doentes com menos de 80 anos s&#227;o homens&#44; descendo esta percentagem para 26&#37; quando se considera a faixa et&#225;ria mais elevada&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Qualidade de vida</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A estima&#231;&#227;o dos AVAQ associados a cada uma das op&#231;&#245;es implica incorporar o facto da qualidade de vida das pessoas diminuir com a exist&#234;ncia de doen&#231;a e com a ocorr&#234;ncia de eventos&#46; Assim&#44; &#233; importante analisar a qualidade de vida inicial dos doentes que constituem a popula&#231;&#227;o em an&#225;lise e estimar o impacto da ocorr&#234;ncia de eventos nessa mesma qualidade de vida&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para tal&#44; foram utilizados os resultados de uma meta-an&#225;lise<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> que incorporou resultados de 20 estudos de avalia&#231;&#227;o de qualidade de vida e de um estudo em que os autores estimaram valores de utilidade para v&#225;rias doen&#231;as cr&#243;nicas utilizando uma amostra representativa da popula&#231;&#227;o norte-americana atrav&#233;s de dados recolhidos pelo <span class="elsevierStyleItalic">Medical Expenditure Panel Survey</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; A primeira&#44; relativa a indiv&#237;duos com hist&#243;ria de AVCI&#44; permitiu estabelecer ponderadores por n&#237;vel de depend&#234;ncia ap&#243;s ocorr&#234;ncia de AVCI&#59; o segundo foi utilizado para valorizar o impacto da ocorr&#234;ncia de eventos na qualidade de vida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabela 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Dados econ&#243;micos</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os recursos consumidos no tratamento e seguimento de eventos foram estimados a partir das respostas de um painel de peritos composto por seis especialistas com comprovada experi&#234;ncia cl&#237;nica &#40;dois cardiologistas&#44; dois cl&#237;nicos gerais e dois neurologistas&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A conjuga&#231;&#227;o dos recursos identificados pelo painel com os respetivos custos unit&#225;rios &#40;l&#237;quidos de IVA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn1"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a> permitiu a estima&#231;&#227;o dos custos incorridos durante o tratamento dos epis&#243;dios agudos e durante o seguimento dos doentes&#46; Os custos com o dabigatrano s&#227;o baseados no pre&#231;o proposto pela empresa detentora da patente para ambas as dosagens &#40;110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg e 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#46; Os custos s&#227;o apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabela 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos resultados apresentados adiante&#44; a valoriza&#231;&#227;o dos custos foi realizada de acordo com a perspetiva da sociedade&#44; ou seja&#44; os custos foram considerados na sua totalidade&#44; independentemente de serem financiados pelo Estado ou pelos doentes&#46; Os resultados na perspetiva do Estado tamb&#233;m foram calculados&#44; sendo os custos incrementais e consequentemente os r&#225;cios custo-efetividade aproximadamente 70&#37; dos apresentados&#46; Tal reflete o facto da taxa de comparticipa&#231;&#227;o atribu&#237;vel ao dabigatrano ser de 69&#37;&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resultados</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Cen&#225;rio principal</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Naturalmente&#44; os resultados obtidos refletem a evid&#234;ncia cl&#237;nica dispon&#237;vel&#58; o dabigatrano permite uma diminui&#231;&#227;o de quase todos os eventos considerados&#44; nomeadamente AVCI&#44; embolia sist&#233;mica&#44; AIT&#44; AVCH e hemorragias intracranianas&#44; registando-se uma maior incid&#234;ncia de EAM e de hemorragias extracranianas &#40;devido ao maior risco ap&#243;s os 80 anos em doentes a tomar 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de dabigatrano&#41;&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A menor ocorr&#234;ncia de eventos reflete-se quer nos anos de vida quer nos AVAQ de que beneficiam os doentes medicados com dabigatrano&#46; O dabigatrano permite obter mais 0&#44;415 anos de vida e 0&#44;439 AVAQ por doente quando o come&#231;o da terap&#234;utica se faz antes dos 80 anos&#44; sendo estes ganhos de 0&#44;143 anos de vida e 0&#44;166 AVAQ quando a terap&#234;utica se inicia ap&#243;s os 80&#46; Em termos m&#233;dios&#44; assumindo que 69&#37; da popula&#231;&#227;o com FA tem idade inferior a 80 anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; o dabigatrano proporciona 0&#44;331 anos de vida e 0&#44;354 AVAQ&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os custos di&#225;rios da terap&#234;utica com dabigatrano s&#227;o superiores aos da varfarina ou AAS&#46; Contudo&#44; considerando os custos dos eventos e do acompanhamento dos doentes&#44; o tratamento com dabigatrano permite atenuar entre 20-30&#37; esse incremento de custos&#46; Verifica-se ent&#227;o um aumento do custo da terap&#234;utica preventiva de 5572&#160;&#8364; para doentes com idade inferior a 80 anos&#44; de 2300&#160;&#8364; para doentes com idade superior a 80 anos&#44; e de 4558&#160;&#8364; em termos m&#233;dios&#59; o aumento dos custos totais &#233; de 3763&#160;&#8364;&#44; 1231&#160;&#8364; e 2978&#160;&#8364;&#44; respetivamente&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A conjuga&#231;&#227;o dos resultados cl&#237;nicos e econ&#243;micos permite calcular os r&#225;cios custo efetividade incrementais &#40;RCEI&#41; por AVAQ e por ano de vida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">Tabela 4</a>&#41;&#46; Mesmo n&#227;o existindo em Portugal nenhum limite pr&#233;-fixado &#224; disponibilidade a pagar por ano de vida ou por AVAQ ganho&#44; &#233; poss&#237;vel afirmar que os valores obtidos &#8211; aproximadamente 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 &#8364; quer por ano de vida quer por AVAQ &#8211; s&#227;o aceit&#225;veis para a realidade portuguesa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">An&#225;lise de sensibilidade</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na prossecu&#231;&#227;o de todas as avalia&#231;&#245;es econ&#243;micas &#233; necess&#225;rio assumir hip&#243;teses que permitam constituir um cen&#225;rio principal&#46; Por&#233;m&#44; como essas hip&#243;teses podem condicionar os resultados obtidos&#44; &#233; importante analisar o impacto de se assumirem valores alternativos para os par&#226;metros relevantes&#46; Para tal&#44; &#233; usual realizar-se uma an&#225;lise da sensibilidade do resultado final &#224;s hip&#243;teses assumidas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste contexto&#44; &#233; importante salientar que existem dois tipos de par&#226;metros&#58; uns para os quais &#233; poss&#237;vel associar uma distribui&#231;&#227;o estat&#237;stica que reflita a incerteza&#44; como as probabilidades de ocorr&#234;ncia dos v&#225;rios eventos considerados&#59; outros cuja incerteza n&#227;o &#233; pass&#237;vel de ser assim caracterizada&#44; como a taxa de atualiza&#231;&#227;o ou o horizonte temporal&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente aos primeiros&#44; &#233; poss&#237;vel realizar uma an&#225;lise de sensibilidade probabil&#237;stica simulando simultaneamente diferentes ocorr&#234;ncias dos diversos par&#226;metros&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a> apresentam-se&#44; a t&#237;tulo exemplificativo&#44; os resultados relativos a custos e anos de vida incrementais das 1000 simula&#231;&#245;es realizadas para a popula&#231;&#227;o que inicia terap&#234;utica antes dos 80 anos&#46; Uma vantagem deste tipo de an&#225;lise de sensibilidade &#233; que permite definir a propor&#231;&#227;o de simula&#231;&#245;es em que o r&#225;cio custo-efetividade &#233; inferior a determinada disposi&#231;&#227;o a pagar &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">Tabela 5</a>&#41;&#46; Constata-se que considerando valores tradicionalmente assumidos como aproximados da disponibilidade a pagar pelos ganhos em sa&#250;de&#44; a ado&#231;&#227;o de dabigatrano ser&#225; muito provavelmente custo-efetiva&#46; De facto&#44; na quase totalidade das 1000 simula&#231;&#245;es realizadas&#44; o dabigatrano est&#225; associado a um r&#225;cio custo-efetividade inferior a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&#160;&#8364;&#44; quando o limite geralmente utilizado em Portugal ser&#225; cerca do dobro deste valor&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quanto aos restantes par&#226;metros &#233; mais relevante realizar uma an&#225;lise de sensibilidade univariada que permita avaliar o impacto de se assumirem valores diferentes dos utilizados no cen&#225;rio principal&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">Tabela 6</a>&#44; apresentam-se os resultados para diferentes taxas de atualiza&#231;&#227;o&#44; horizonte temporal&#44; e custos&#46; Realce-se que quer a taxa de atualiza&#231;&#227;o &#40;5&#37;&#41; quer o horizonte temporal <span class="elsevierStyleItalic">&#40;lifetime&#41;</span> utilizados no cen&#225;rio principal decorrem do estipulado nas orienta&#231;&#245;es metodol&#243;gicas em vigor em Portugal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Todavia&#44; se a an&#225;lise relativa &#224; taxa de atualiza&#231;&#227;o reflete uma incerteza real quanto ao seu valor &#243;timo&#44; j&#225; a relativa ao horizonte temporal servir&#225; apenas para averiguar a amplitude temporal do impacto do medicamento em avalia&#231;&#227;o&#44; dado que em termos metodol&#243;gicos &#233; consensual que as diferen&#231;as entre as op&#231;&#245;es terap&#234;uticas devem ser avaliadas at&#233; ao momento em que essas mesmas diferen&#231;as cessem&#44; o que no caso de terap&#234;uticas cr&#243;nicas acontece no momento da morte&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente aos custos &#233; importante salientar que&#44; em teoria&#44; poderiam ser inclu&#237;dos na an&#225;lise de sensibilidade probabil&#237;stica&#46; No entanto&#44; dado que foram estimados a partir do consenso de um painel de peritos sobre os recursos consumidos pela popula&#231;&#227;o em an&#225;lise&#44; a avalia&#231;&#227;o do seu impacto no resultado final parece ser mais esclarecedora atrav&#233;s de uma an&#225;lise de sensibilidade univariada&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise de sensibilidade univariada permite concluir que os par&#226;metros considerados&#44; com exce&#231;&#227;o do horizonte temporal&#44; n&#227;o t&#234;m grande impacto nos r&#225;cios custo-efetividade&#44; j&#225; que as altera&#231;&#245;es introduzidas implicam varia&#231;&#245;es de apenas cerca de 10&#37;&#46; O facto de o horizonte temporal ter um impacto mais relevante &#233; normal&#44; dado que a utiliza&#231;&#227;o de per&#237;odos mais curtos impede a incorpora&#231;&#227;o de parte consider&#225;vel dos ganhos do dabigatrano&#46; Ali&#225;s&#44; tal &#233; comum acontecer nas avalia&#231;&#245;es econ&#243;micas de terap&#234;uticas preventivas&#46; Naturalmente&#44; dada a menor esperan&#231;a de vida da coorte acima dos 80 anos&#44; o impacto da diminui&#231;&#227;o do horizonte temporal nos resultados relevantes para esta popula&#231;&#227;o &#233; bastante menos significativo&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Discuss&#227;o</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em primeiro lugar&#44; &#233; relevante referir que se optou por&#44; de forma conservadora&#44; assumir que a varfarina tem a efic&#225;cia que foi obtida no ensaio cl&#237;nico&#46; De facto&#44; sendo o controlo dos n&#237;veis de INR um fator fundamental para se conseguir obter e manter os benef&#237;cios decorrentes da utiliza&#231;&#227;o de varfarina&#44; e sendo expect&#225;vel que esse controlo tenha sido mais f&#225;cil de efetuar nas condi&#231;&#245;es inerentes &#224; realiza&#231;&#227;o do ensaio cl&#237;nico RE-LY&#44; &#233; de admitir que a efetividade da varfarina em condi&#231;&#245;es de pr&#225;tica cl&#237;nica corrente seja inferior &#224; que foi assumida nesta avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica&#46; A capacidade da varfarina prevenir AVCI em condi&#231;&#245;es de pr&#225;tica cl&#237;nica pode ser pouco mais de metade da que &#233; estimada nas condi&#231;&#245;es usuais de ensaios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Tal dever-se-&#225; principalmente &#224;s intera&#231;&#245;es com outros medicamentos e com alimentos&#44; &#224; inconveni&#234;ncia da monitoriza&#231;&#227;o&#44; e ao risco de hemorragia&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; principalmente devido &#224;s indica&#231;&#245;es de utiliza&#231;&#227;o do dabigatrano resultantes da aprova&#231;&#227;o pela <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span>&#44; designadamente a rela&#231;&#227;o entre faixa et&#225;ria e dose di&#225;ria&#44; a pot&#234;ncia estat&#237;stica do ensaio cl&#237;nico RE-LY foi diminu&#237;da&#46; Tal acontece porque todas as observa&#231;&#245;es de indiv&#237;duos com idade inferior a 80 anos aleatorizados para 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> e de indiv&#237;duos com idade igual ou superior a 80 e aleatorizados para 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> se tornaram irrelevantes no &#226;mbito desta avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica&#46; Assim&#44; parte dos riscos relativos apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a> n&#227;o s&#227;o estatisticamente significativos&#46; No entanto&#44; a an&#225;lise de sensibilidade probabil&#237;stica&#44; que permite considerar a totalidade da distribui&#231;&#227;o estat&#237;stica de cada risco relativo&#44; mostra que o r&#225;cio custo-efetividade ser&#225; muito provavelmente inferior aos limites m&#225;ximos aceit&#225;veis no contexto portugu&#234;s&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As an&#225;lises de sensibilidade realizadas mostram que os resultados s&#227;o relativamente robustos &#224; incerteza inerente quer aos dados cl&#237;nicos quer aos custos estimados para Portugal&#46; Neste contexto &#233; importante real&#231;ar que uma varia&#231;&#227;o dos custos em 20&#37; conduziu a altera&#231;&#245;es dos r&#225;cios em cerca de 15&#37;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; a compara&#231;&#227;o dos r&#225;cios obtidos para Portugal com os j&#225; publicados para outros pa&#237;ses onde a avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica tamb&#233;m &#233; um auxiliar na fundamenta&#231;&#227;o de decis&#245;es de financiamento de medicamentos &#40;designadamente Canad&#225;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> e Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#41; mostra que os resultados s&#227;o conservadores&#46; De facto&#44; as estimativas dos custos associados &#224; monitoriza&#231;&#227;o do INR e&#44; principalmente dos custos decorrentes do AVCI&#44; s&#227;o menores em Portugal do que nos dois pa&#237;ses referidos&#46; Consequentemente&#44; representando estes par&#226;metros as principais &#225;reas em que a introdu&#231;&#227;o do dabigatrano conduz a um inferior consumo de recursos&#44; a sua menor magnitude conduz a r&#225;cios custo-efetividade maiores que os obtidos internacionalmente&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclus&#227;o</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados apresentados mostram que o dabigatrano representa um importante desenvolvimento para os doentes com FA n&#227;o valvular&#44; ao diminuir o risco de AVC isqu&#233;mico e hemorr&#225;gico e de hemorragia intracraniana&#44; bem como as respetivas sequelas a longo prazo&#46; Os custos com dabigatrano s&#227;o parcialmente compensados por uma diminui&#231;&#227;o dos custos devidos &#224; ocorr&#234;ncia de eventos&#44; bem como&#44; por poupan&#231;as com a aus&#234;ncia de monitoriza&#231;&#227;o do INR&#46; Assim&#44; esta avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica permite concluir que para al&#233;m de ser uma terap&#234;utica eficaz e segura&#44; conforme ficou demonstrado no ensaio cl&#237;nico RE-LY&#44; o dabigatrano &#233; tamb&#233;m uma op&#231;&#227;o terap&#234;utica custo-efetiva para os doentes portugueses com FA&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investiga&#231;&#227;o n&#227;o se realizaram experi&#234;ncias em seres humanos e&#47;ou animais&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Financiamento</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho foi realizado com o apoio financeiro da Boehringer Ingelheim&#44; Lda&#46; O financiamento do projeto foi efetuado diretamente ao CISEP e n&#227;o foi condicional &#224; obten&#231;&#227;o de nenhum tipo espec&#237;fico de resultados&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conflito de interesses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho foi realizado com o apoio financeiro da Boehringer Ingelheim&#44; Lda&#46;&#46; O financiamento do projeto foi efetuado diretamente ao CISEP e n&#227;o foi condicional &#224; 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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Risco relativo vs varfarina</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o Tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">150 <span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;35<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#47; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Embolia sist&#233;mica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;44<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">AIT</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;45<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">EAM</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ponderador de qualidade de vida por n&#237;vel de depend&#234;ncia</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Independente sem hist&#243;ria de AVCI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Independente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Totalmente dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diminui&#231;&#227;o de qualidade de vida associada a cada evento</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AVCI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;139&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Embolia sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia intracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;181&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia extracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;181&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia <span class="elsevierStyleItalic">minor</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;125&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dabigatrano 150</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mg bid</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Varfarina 5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mg qd</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Custo por evento &#40;fase aguda&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AVC isqu&#233;mico ou hemorr&#225;gico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4135&#44;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Embolia sist&#233;mica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1537&#44;56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Acidente isqu&#233;mico transit&#243;rio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3215&#44;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hemorragia intracraniana</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5210&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hemorragia extracraniana fatal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1782&#44;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hemorragia extracraniana</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1459&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">EAM fatal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3185&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">EAM</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3108&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Custo trimestral de seguimento</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Sem evento</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Independente</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">118&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Moderadamente dependente</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">145&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dependente</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2867&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Custo trimestral de reabilita&#231;&#227;o ap&#243;s AVCI&#44; AVCH ou HI</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Independente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primeiro ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Moderadamente dependente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primeiro trimestre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2515&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Resto do primeiro ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1333&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anos seguintes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">283&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dependente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primeiro trimestre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2337&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Resto do primeiro ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1155&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Custos trimestrais de monitoriza&#231;&#227;o de INR</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Se INR dentro dos limites</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Se INR fora dos limites</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sociedade</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Menores de 80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">80 ou mais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">M&#233;dia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Custo incremental &#40;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3763&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1231&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anos de vida incrementais &#40;b&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;415&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;143&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;331&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AVAQ incrementais &#40;c&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;439&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;166&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;354&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Custo por ano de vida &#40;a&#47;b&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9071&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8592&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Custo por AVAQ &#40;a&#47;c&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8577&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7420&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8409&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Menores de 80</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Maiores de 80</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Custo por AV &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Custo por AVAQ &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Custo por AV &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Custo por AVAQ &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RCEI &#60;&#160;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&#160;&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">76&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">53&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">63&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RCEI &#60;&#160;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&#160;&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">97&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">75&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">83&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RCEI &#60;&#160;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&#160;&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">91&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RCEI &#60;&#160;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&#160;&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">99&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">RCEI &#60;&#160;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000&#160;&#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">93&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">96&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Menores de 80</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Maiores de 80</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Por AV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Por AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Por AV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Por AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cen&#225;rio base</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9071&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8577&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8592&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7420&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Taxa de atualiza&#231;&#227;o</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7967&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7665&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8073&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7047&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>272&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9550&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9125&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7800&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Horizonte temporal</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>936&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>161&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9447&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7900&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>434&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>937&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8629&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7439&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Custos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7931&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7500&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">6748&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5828&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>210&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9655&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>435&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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Vol. 32. Núm. 7 - 8.
Páginas 557-565 (julho - agosto 2013)
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Avaliação económica do dabigatrano na prevenção de acidentes vasculares cerebrais isquémicos em doentes com fibrilhação auricular não valvular
Economic evaluation of dabigatran for stroke prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation
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Luís Silva Miguela,
Autor para correspondência
luissm@cisep.iseg.utl.pt

Autor para correspondência.
, Evangelista Rochab, Jorge Ferreirac
a Centro de Investigação Sobre Economia Portuguesa, Instituto Superior de Economia e Gestão, Lisboa, Portugal
b Instituto de Medicina Preventiva, Faculdade de Medicina de Lisboa, Lisboa, Portugal
c Serviço de Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal
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Figuras (2)
Tabelas (6)
Tabela 1. Taxas de ocorrência por 100 pessoas-ano a tomar varfarina e riscos relativos das restantes terapêuticas
Tabela 2. Qualidade de vida
Tabela 3. Dados económicos (€)
Tabela 4. Rácios custo efetividade incrementais (€)
Tabela 5. Distribuição das simulações por nível de RCEI
Tabela 6. Análise de sensibilidade univariada
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Resumo
Introdução e objetivos

Estimar os rácios custo-efetividade e custo-utilidade associados à utilização de dabigatrano na prevenção de acidentes vasculares cerebrais e embolias sistémicas em doentes com fibrilhação auricular não valvular em Portugal.

Metodologia

Foi utilizado um modelo de Markov para simular a evolução dos doentes, estimando a ocorrência de acidentes vasculares cerebrais isquémicos e hemorrágicos, de acidentes isquémicos transitórios, de embolias sistémicas, de enfartes agudos do miocárdio e de hemorragias intra e extracranianas. Os parâmetros clínicos baseiam-se nos resultados do estudo RE-LY, que compara a utilização de dabigatrano com a de varfarina, e numa meta-análise em que se estimou o risco de ocorrência de cada evento em doentes medicados com ácido acetilsalicílico ou sem qualquer terapêutica antitrombótica.

Resultados

O dabigatrano proporciona, a cada doente, um incremento de 0,331 e de 0,354 anos de vida ajustados pela qualidade. Na perspetiva da sociedade, estes ganhos clínicos implicam um aumento da despesa em 2.978€. Assim, o custo incremental por ano de vida ganho é de 9.006€, sendo o custo incremental por ano de vida ajustado pela qualidade de 8.409€.

Conclusões

Os resultados obtidos mostram que o dabigatrano diminui a quantidade de eventos, nomeadamente os de maior gravidade como os acidentes vasculares cerebrais isquémicos e hemorrágicos, bem como as respetivas sequelas de longo prazo. Os custos com dabigatrano são parcialmente compensados por uma diminuição dos custos decorrentes dos eventos, bem como pela ausência de monitorização do INR. Assim, pode concluir-se que a utilização de dabigatrano na prática clínica portuguesa é custo-efetiva.

Palavras-chave:
Acidente vascular cerebral
Prevenção
Fibrilhação auricular
Dabigatrano
Custo-efetividade
Portugal
Abreviaturas:
AASÁ
AIT
AV
AVAQ
AVC
AVCH
AVCI
bid
EAM
ES
FA
HI
INR
IVA
qd
RCEI
Abstract
Introduction and Objectives

To estimate the cost-effectiveness and cost-utility of dabigatran in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation in Portugal.

Methodology

A Markov model was used to simulate patients’ clinical course, estimating the occurrence of ischemic and hemorrhagic stroke, transient ischemic attack, systemic embolism, myocardial infarction, and intra- and extracranial hemorrhage. The clinical parameters are based on the results of the RE-LY trial, which compared dabigatran with warfarin, and on a meta-analysis that estimated the risk of each event in patients treated with aspirin or with no antithrombotic therapy.

Results

Dabigatran provides an increase of 0.331 life years and 0.354 quality-adjusted life years for each patient. From a societal perspective, these clinical gains entail an additional expenditure of 2978 euros. Thus, the incremental cost is 9006 euros per life year gained and 8409 euros per quality-adjusted life year.

Conclusions

The results show that dabigatran reduces the number of events, especially the most severe such as ischemic and hemorrhagic stroke, as well as their long-term sequelae. The expense of dabigatran is partially offset by lower event-related costs and by the fact that INR monitoring is unnecessary. It can thus be concluded that the use of dabigatran in clinical practice in Portugal is cost-effective.

Keywords:
Stroke
Prevention
Atrial fibrillation
Dabigatran
Cost-effectiveness
Portugal
Texto Completo
Introdução

A fibrilhação auricular (FA) é uma arritmia supraventricular caracterizada pelo funcionamento descoordenado da aurícula, resultando na degradação da respetiva função mecânica e no consequente aumento do risco de eventos tromboembólicos, como o acidente vascular cerebral isquémico (AVCI)1. A FA não valvular - casos em que não existe doença reumática da válvula mitral, prótese valvular cardíaca ou reparação de válvula2 - é a disritmia mantida mais comum, aumentando em prevalência à medida que a idade avança.

Estima-se que 1%-2% da população sofra de FA, sendo expectável que estes valores aumentem com o envelhecimento da população1. No estudo FAMA, numa amostra populacional portuguesa com idade superior a 40 anos, foi verificada uma prevalência global de FA de 2,5%, com aumento significativo depois dos 70 anos: 0,2%, entre 40-49 anos; 1,0% entre 50-59 anos; 1,6% entre 60-69 anos; 6,6% entre 70-79 anos; e 10,4% no grupo com 80 ou mais anos3. As estimativas para 2012 são de cerca de 143 mil casos de FA em Portugal.

Esta patologia pode ser assintomática e persistir sem diagnóstico clínico. De acordo com os dados do Euro Heart Survey, apenas 69% dos doentes declararam presença de sintomas4. A triagem adequada (caracterização do pulso e electrocardiograma) nem sempre é realizada na prática clínica e a sensibilidade estimada dos cuidados de saúde primários para identificação da FA é de 64%5. O conhecimento dos doentes sobre o diagnóstico é também importante, sendo que, em Portugal, os dados do estudo FAMA mostram que apenas 62% dos indivíduos com FA têm conhecimento do mesmo3.

O maior risco tromboembólico desta população conduz não só a uma duplicação da taxa de mortalidade1 como também a uma maior morbilidade que surge em consequência da principal complicação da doença: o AVCI. De facto, a incidência de AVCI aumenta três a quatro vezes nos indivíduos com FA6, tornando esta arritmia uma das principais causas de AVCI7. No estudo de Framingham, o risco anual de AVCI atribuível a FA foi de 1,5% entre os 50-59 anos e de 23,5% entre os 80-89 anos7. Adicionalmente, os AVCI associados a FA são geralmente mais graves, implicando também maiores custos8.

Atualmente, a principal estratégia terapêutica disponível é a utilização de antagonistas da vitamina K, geralmente representados pela varfarina, que permite reduzir o risco de AVCI em 64% em comparação com placebo e em cerca de 40% em comparação com o ácido acetilsalicílico (AAS)9. No entanto, as complicações associadas à sua utilização (como as interações medicamentosas e o controlo dietético) aliadas às dificuldades de controlo do INR (e consequente diminuição de eficácia e de segurança) conduzem a que frequentemente os doentes elegíveis para anticoagulação não sejam medicados com varfarina. Os dados nacionais indicam que entre os doentes elegíveis, apenas 38% são medicados com varfarina, sendo que 40% não recebem qualquer terapêutica antitrombótica3.

Tal facto tem motivado o desenvolvimento de alternativas terapêuticas, com um perfil de eficácia e segurança pelo menos idêntico ao da varfarina, mas sem necessidade de controlo laboratorial de rotina. Porém, todas as alternativas desenvolvidas têm falhado, como os antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico e clopidogrel) por insuficiente proteção anti-isquémica10,11 ou os anticoagulantes (ximelagatrano e idraparinux) por deficiente segurança12,13.

O dabigatrano é um anticoagulante oral que atua por inibição direta e seletiva da trombina, com um efeito dose-resposta previsível, pelo que não necessita de monitorização de rotina da coagulação. No ensaio clínico RE-LY14,15, em que foram seguidos mais de 18000 doentes com FA não valvular durante cerca de dois anos, o dabigatrano na dose de 150mg duas vezes ao dia demonstrou ser mais eficaz que a varfarina na redução do risco de AVC e de embolismo sistémico, com um risco de hemorragia major semelhante, tendo a dose de 110mg duas vezes ao dia demonstrado uma eficácia comparável à da varfarina, com uma redução significativa do risco de hemorragia major. Com ambas as doses de dabigatrano observaram-se taxas de hemorragia intracraniana muito inferiores à da varfarina. O dabigatrano foi aprovado pela European Medicines Agency para a prevenção do AVC e embolismo sistémico em doentes com FA não valvular em agosto de 2011.

Neste contexto, o dabigatrano representa uma importante inovação não só para os doentes com FA medicados com varfarina, como também para aqueles que seguem outro esquema terapêutico. Sendo fundamental a utilização racional dos recursos disponíveis para a prestação de cuidados de saúde, é necessário verificar se o custo acrescido de qualquer novo medicamento é justificado pelos ganhos em saúde proporcionados. Com esse objetivo procedeu-se à avaliação económica da utilização do dabigatrano na prevenção de acidentes vasculares cerebrais em doentes com fibrilhação auricular não valvular, sendo os métodos utilizados e os resultados obtidos descritos nas secções seguintes.

MétodosDescrição do modelo

O modelo de Markov (Figura 1) utilizado nesta avaliação é uma adaptação para a realidade portuguesa do já publicado em estudos económicos sobre a introdução do dabigatrano no contexto do Canadá16 e do Reino Unido17. O modelo permite simular a evolução dos doentes em ciclos trimestrais até ao fim da sua vida. Consequentemente, em cada trimestre é aplicada uma determinada probabilidade de ocorrência mutuamente exclusiva dos eventos mais relevantes para esta população: morte, AVC isquémico e hemorrágico, acidente isquémico transitório (AIT), embolia sistémica, enfarte agudo do miocárdio (EAM), e hemorragias intra e extracranianas. Também é simulada a ocorrência de hemorragias minor, sendo que tal pode suceder em concomitância com os restantes eventos.

Figura 1.

Modelo de Markov.

(0.41MB).

Assume-se que um indivíduo que tenha sofrido um evento cerebral (AVC – quer isquémico quer hemorrágico – ou hemorragia intracraniana) pode perder a capacidade de ser independente. Assim, de acordo com a escala modificada de Rankin (para os AVC) ou com a escala de Glasgow Outcomes (para a hemorragia intracraniana), estes doentes poderão continuar independentes, passar a ser moderadamente dependentes, ou completamente dependentes.

Por outro lado, no modelo, admite-se que o tratamento seja descontinuado permanentemente caso ocorra um AVC hemorrágico ou uma hemorragia intracraniana, ou descontinuado temporariamente devido a hemorragias extracranianas ou outras razões não especificadas.

Este tipo de simulação da evolução de uma coorte permite estimar os custos e as consequências clínicas associadas a cada opção terapêutica. Neste caso, o modelo permite prever os custos, os anos de vida, e os anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) associados às alternativas em análise, tornando possível calcular quer o custo por ano de vida quer o custo por AVAQ decorrente da opção pela estratégia terapêutica com melhores resultados clínicos.

Comparador

Um dos aspetos fundamentais na elaboração de um estudo de avaliação económica é a escolha do comparador, isto é, da opção terapêutica que será substituída pelo medicamento sob avaliação. O dabigatrano é uma alternativa não só para a varfarina como para as outras opções terapêuticas utilizadas nesta população, nomeadamente a utilização de AAS e a não prescrição de medicamentos antitrombóticos.

No estudo FAMA3, conforme referido anteriormente, verificou-se que apenas 38% dos doentes elegíveis eram medicados com varfarina e que 40% não eram tratados, tendo sido assumido para efeitos de modelização que os restantes seriam medicados com AAS. Consequentemente, o comparador utilizado neste estudo é uma combinação ponderada de varfarina, AAS e não tratamento.

Dados clínicos e epidemiológicos

O modelo utiliza os resultados do ensaio clínico RE-LY14,15, em que foi realizada uma comparação direta entre a utilização de varfarina e de dabigatrano em mais de 18000doentes com FA não valvular. Os doentes do estudo RE-LY que apresentavam risco moderado a elevado de AVCI receberam de forma aleatória dabigatrano (110mg ou 150mg bid) ou varfarina com dose ajustada a um INR alvo entre 2,0 e 3,0, durante um período médio de dois anos. O estudo decorreu entre dezembro de 2005 e março de 2009 em 44 países de todo o mundo, tendo Portugal participado com nove centros que incluíram 117 doentes.

Neste estudo foi possível estimar a taxa de ocorrência dos diversos eventos considerados nos indivíduos a tomar varfarina bem como os riscos relativos aplicáveis às pessoas medicadas com dabigatrano.

No final do estudo verificou-se que a dose de 110mg permitiu uma redução de 10% no indicador primário – incidência de AVC ou embolias sistémicas – embora sem diferença estatisticamente significativa na análise de superioridade. O perfil de segurança obtido foi superior, verificando-se uma redução de 20% nas hemorragias major comparativamente à varfarina (p=0,003). A dose de 150mg apresentou uma eficácia superior à da varfarina, com uma redução de 35% na incidência do indicador primário (p<0,001) e de 7% nas hemorragias major (sem significância estatística). O tratamento com dabigatrano diminuiu de forma marcada a incidência de hemorragias intracranianas tendo estas sido reduzidas em 70% com a dose de 110mg (p< 0,001) e em 59% com a dose de 150mg (p<0,001)15.

A dispepsia (incluindo dor abdominal) foi o único efeito adverso significativamente mais comum com dabigatrano do que com a varfarina, ocorrendo em 5,8% dos doentes do grupo da varfarina e em 11,8 e 11,3% dos doentes dos grupos de 110mg e 150mg de dabigatrano, respetivamente (p<0,001 para ambas as comparações). Globalmente, as taxas de outros eventos adversos foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Adicionalmente foi realizada uma meta-análise que permitiu estimar o risco relativo de ocorrência dos diversos eventos nos doentes sob terapêutica com AAS e naqueles sem tratamento18. Na Tabela 1 encontram-se os valores obtidos, sendo o risco inicial de AVCI estratificado de acordo com o índice CHADS2. Realce-se que os valores obtidos são diferentes dos apresentados na publicação dos resultados clínicos do RE-LY dado terem sido adaptados à aprovação da European Medicines Agency que, em termos gerais, indica que a dose de 150mg bid deve ser usada em doentes com menos de 80 anos e a dose de 110mg bid naqueles com 80 ou mais anos19.

Tabela 1.

Taxas de ocorrência por 100 pessoas-ano a tomar varfarina e riscos relativos das restantes terapêuticas

  VarfarinaRisco relativo vs varfarina
  < 80 anos  > 80 anos  DabigatranoAAS  Não Tratamento 
      150 bid  110 bid     
AVC isquémico
Índice CHADS2
0,62  0,77  0,82  1,62  3,35a 
0,79  0,42         
0,88  1,54         
3 / 4  1,55  2,48         
5 / 6  2,77  4,72         
Embolia sistémica  0,15  0,31  0,66  0,51  1,77  4,44* 
AIT  0,73  1,41  0,92  0,45*  1,56  1,23 
EAM  0,59  0,89  1,26  1,39  1,42  1,57 
Hemorragia intracraniana  0,35  0,73  0,48*  0,29*  0,51  0,33 
AVC hemorrágico  0,33  0,63  0,21*  0,26*  0,84  0,33 
Hemorragia extracraniana  2,71  3,50  0,93  1,44*  1,14  0,61 
Hemorragiasminor  16,06  17,98  0,86*  0,91  0,63  0,55* 

AAS: ácido acetilsalicílico; AIT: acidente isquémico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; bid: duas vezes por dia; EAM: enfarte agudo do miocárdio.

*

Riscos relativos estatisticamente significativos a 95%.

Como se constata pela leitura da tabela, quando comparado com varfarina, o dabigatrano permite uma redução significativa dos eventos considerados, nomeadamente AVC isquémicos e hemorrágicos, embolias sistémicas, AITs, hemorragias intra e extracranianas (nestas apenas nos doentes com idade inferior a 80 anos), e hemorragias minor. Naturalmente, estas vantagens clínicas são ainda mais vincadas quando se consideram as alternativas AAS e não tratamento. Verificou-se ainda uma diferença numérica na taxa de EAM, favorável à varfarina, embora esta diferença não tenha atingido significado estatístico15.

Em termos epidemiológicos, foram considerados os dados portugueses obtidos no estudo FAMA para definir a proporção de homens e de mulheres na população com FA em Portugal, bem como para estimar a idade média3. Os dados disponíveis indicam que 55% dos doentes com menos de 80 anos são homens, descendo esta percentagem para 26% quando se considera a faixa etária mais elevada.

Qualidade de vida

A estimação dos AVAQ associados a cada uma das opções implica incorporar o facto da qualidade de vida das pessoas diminuir com a existência de doença e com a ocorrência de eventos. Assim, é importante analisar a qualidade de vida inicial dos doentes que constituem a população em análise e estimar o impacto da ocorrência de eventos nessa mesma qualidade de vida.

Para tal, foram utilizados os resultados de uma meta-análise20 que incorporou resultados de 20 estudos de avaliação de qualidade de vida e de um estudo em que os autores estimaram valores de utilidade para várias doenças crónicas utilizando uma amostra representativa da população norte-americana através de dados recolhidos pelo Medical Expenditure Panel Survey21. A primeira, relativa a indivíduos com história de AVCI, permitiu estabelecer ponderadores por nível de dependência após ocorrência de AVCI; o segundo foi utilizado para valorizar o impacto da ocorrência de eventos na qualidade de vida (Tabela 2).

Tabela 2.

Qualidade de vida

Ponderador de qualidade de vida por nível de dependência
Independente sem história de AVCI  0,81 
Independente  0,65 
Dependente  0,46 
Totalmente dependente  0,30 
Diminuição de qualidade de vida associada a cada evento
AVCI  0,139 
Embolia sistémica  0,120 
AIT  0,103 
Hemorragia intracraniana  0,181 
AVCH  0,139 
Hemorragia extracraniana  0,181 
Hemorragia minor  0,004 
EAM  0,125 

AIT: acidente isquémico transitório; AVCH: acidente vascular cerebral hemorrágico; AVCI: acidente vascular cerebral isquémico; EAM: enfarte agudo do miocárdio.

Dados económicos

Os recursos consumidos no tratamento e seguimento de eventos foram estimados a partir das respostas de um painel de peritos composto por seis especialistas com comprovada experiência clínica (dois cardiologistas, dois clínicos gerais e dois neurologistas).

A conjugação dos recursos identificados pelo painel com os respetivos custos unitários (líquidos de IVAa)22–24 permitiu a estimação dos custos incorridos durante o tratamento dos episódios agudos e durante o seguimento dos doentes. Os custos com o dabigatrano são baseados no preço proposto pela empresa detentora da patente para ambas as dosagens (110mg e 150mg). Os custos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3.

Dados económicos (€)

Custo diário das terapêuticas
Dabigatrano 150mg bid  2,53 
Dabigatrano 110mg bid  2,53 
Varfarina 5mg qd  0,08 
Ácido acetilsalicílico 150mg  0,07 
Custo por evento (fase aguda)
AVC isquémico ou hemorrágico  4135,79 
Embolia sistémica  1537,56 
Acidente isquémico transitório  3215,79 
Hemorragia intracraniana  5210,99 
Hemorragia extracraniana fatal  1782,54 
Hemorragia extracraniana  1459,99 
EAM fatal  3185,44 
EAM  3108,17 
Custo trimestral de seguimento
Sem evento  96,94 
Independente  118,59 
Moderadamente dependente  145,84 
Dependente  2867,10 
Custo trimestral de reabilitação após AVCI, AVCH ou HI
Independente
Primeiro ano  82,50 
Moderadamente dependente
Primeiro trimestre  2515,06 
Resto do primeiro ano  1333,00 
Anos seguintes  283,50 
Dependente
Primeiro trimestre  2337,94 
Resto do primeiro ano  1155,88 
Custos trimestrais de monitorização de INR
Se INR dentro dos limites  52,77 
Se INR fora dos limites  57,47 

Nos resultados apresentados adiante, a valorização dos custos foi realizada de acordo com a perspetiva da sociedade, ou seja, os custos foram considerados na sua totalidade, independentemente de serem financiados pelo Estado ou pelos doentes. Os resultados na perspetiva do Estado também foram calculados, sendo os custos incrementais e consequentemente os rácios custo-efetividade aproximadamente 70% dos apresentados. Tal reflete o facto da taxa de comparticipação atribuível ao dabigatrano ser de 69%.

ResultadosCenário principal

Naturalmente, os resultados obtidos refletem a evidência clínica disponível: o dabigatrano permite uma diminuição de quase todos os eventos considerados, nomeadamente AVCI, embolia sistémica, AIT, AVCH e hemorragias intracranianas, registando-se uma maior incidência de EAM e de hemorragias extracranianas (devido ao maior risco após os 80 anos em doentes a tomar 110mg de dabigatrano).

A menor ocorrência de eventos reflete-se quer nos anos de vida quer nos AVAQ de que beneficiam os doentes medicados com dabigatrano. O dabigatrano permite obter mais 0,415 anos de vida e 0,439 AVAQ por doente quando o começo da terapêutica se faz antes dos 80 anos, sendo estes ganhos de 0,143 anos de vida e 0,166 AVAQ quando a terapêutica se inicia após os 80. Em termos médios, assumindo que 69% da população com FA tem idade inferior a 80 anos4, o dabigatrano proporciona 0,331 anos de vida e 0,354 AVAQ.

Os custos diários da terapêutica com dabigatrano são superiores aos da varfarina ou AAS. Contudo, considerando os custos dos eventos e do acompanhamento dos doentes, o tratamento com dabigatrano permite atenuar entre 20-30% esse incremento de custos. Verifica-se então um aumento do custo da terapêutica preventiva de 5572 € para doentes com idade inferior a 80 anos, de 2300 € para doentes com idade superior a 80 anos, e de 4558 € em termos médios; o aumento dos custos totais é de 3763 €, 1231 € e 2978 €, respetivamente.

A conjugação dos resultados clínicos e económicos permite calcular os rácios custo efetividade incrementais (RCEI) por AVAQ e por ano de vida (Tabela 4). Mesmo não existindo em Portugal nenhum limite pré-fixado à disponibilidade a pagar por ano de vida ou por AVAQ ganho, é possível afirmar que os valores obtidos – aproximadamente 10000 € quer por ano de vida quer por AVAQ – são aceitáveis para a realidade portuguesa.

Tabela 4.

Rácios custo efetividade incrementais (€)

  Sociedade
  Menores de 80  80 ou mais  Média 
Custo incremental (a)  3763  1231  2978 
Anos de vida incrementais (b)  0,415  0,143  0,331 
AVAQ incrementais (c)  0,439  0,166  0,354 
Custo por ano de vida (a/b)  9071  8592  9006 
Custo por AVAQ (a/c)  8577  7420  8409 
Análise de sensibilidade

Na prossecução de todas as avaliações económicas é necessário assumir hipóteses que permitam constituir um cenário principal. Porém, como essas hipóteses podem condicionar os resultados obtidos, é importante analisar o impacto de se assumirem valores alternativos para os parâmetros relevantes. Para tal, é usual realizar-se uma análise da sensibilidade do resultado final às hipóteses assumidas.

Neste contexto, é importante salientar que existem dois tipos de parâmetros: uns para os quais é possível associar uma distribuição estatística que reflita a incerteza, como as probabilidades de ocorrência dos vários eventos considerados; outros cuja incerteza não é passível de ser assim caracterizada, como a taxa de atualização ou o horizonte temporal.

Relativamente aos primeiros, é possível realizar uma análise de sensibilidade probabilística simulando simultaneamente diferentes ocorrências dos diversos parâmetros. Na Figura 2 apresentam-se, a título exemplificativo, os resultados relativos a custos e anos de vida incrementais das 1000 simulações realizadas para a população que inicia terapêutica antes dos 80 anos. Uma vantagem deste tipo de análise de sensibilidade é que permite definir a proporção de simulações em que o rácio custo-efetividade é inferior a determinada disposição a pagar (ver Tabela 5). Constata-se que considerando valores tradicionalmente assumidos como aproximados da disponibilidade a pagar pelos ganhos em saúde, a adoção de dabigatrano será muito provavelmente custo-efetiva. De facto, na quase totalidade das 1000 simulações realizadas, o dabigatrano está associado a um rácio custo-efetividade inferior a 15000 €, quando o limite geralmente utilizado em Portugal será cerca do dobro deste valor.

Figura 2.

Análise de sensibilidade probabilística.

(0.13MB).
Tabela 5.

Distribuição das simulações por nível de RCEI

  Menores de 80Maiores de 80
  Custo por AV %  Custo por AVAQ %  Custo por AV %  Custo por AVAQ % 
RCEI < 10000 €  69,1  76,9  53,1  63,1 
RCEI < 15000 €  97,6  99,1  75,1  83,3 
RCEI < 20000 €  99,6  99,9  84,7  91,8 
RCEI < 25000 €  99,9  100,0  90,1  94,5 
RCEI < 30000 €  100,0  100,0  93,2  96,4 

AV: anos de vida; AVAQ: anos de vida ajustados pela qualidade; RCEI: rácio custo-efetividade incremental.

Quanto aos restantes parâmetros é mais relevante realizar uma análise de sensibilidade univariada que permita avaliar o impacto de se assumirem valores diferentes dos utilizados no cenário principal. Na Tabela 6, apresentam-se os resultados para diferentes taxas de atualização, horizonte temporal, e custos. Realce-se que quer a taxa de atualização (5%) quer o horizonte temporal (lifetime) utilizados no cenário principal decorrem do estipulado nas orientações metodológicas em vigor em Portugal25. Todavia, se a análise relativa à taxa de atualização reflete uma incerteza real quanto ao seu valor ótimo, já a relativa ao horizonte temporal servirá apenas para averiguar a amplitude temporal do impacto do medicamento em avaliação, dado que em termos metodológicos é consensual que as diferenças entre as opções terapêuticas devem ser avaliadas até ao momento em que essas mesmas diferenças cessem, o que no caso de terapêuticas crónicas acontece no momento da morte.

Tabela 6.

Análise de sensibilidade univariada

  Menores de 80Maiores de 80
  Por AV  Por AVAQ  Por AV  Por AVAQ 
Cenário base  9071  8577  8592  7420 
Taxa de atualização
3%  7967  7665  8073  7047 
7%  10272  9550  9125  7800 
Horizonte temporal
10 anos  19936  16161  9447  7900 
15 anos  12434  10937  8629  7439 
Custos
+20%  7931  7500  6748  5828 
−20%  10210  9655  10435  9012 

AV: anos de vida; AVAQ: anos de vida ajustados pela qualidade.

Relativamente aos custos é importante salientar que, em teoria, poderiam ser incluídos na análise de sensibilidade probabilística. No entanto, dado que foram estimados a partir do consenso de um painel de peritos sobre os recursos consumidos pela população em análise, a avaliação do seu impacto no resultado final parece ser mais esclarecedora através de uma análise de sensibilidade univariada.

A análise de sensibilidade univariada permite concluir que os parâmetros considerados, com exceção do horizonte temporal, não têm grande impacto nos rácios custo-efetividade, já que as alterações introduzidas implicam variações de apenas cerca de 10%. O facto de o horizonte temporal ter um impacto mais relevante é normal, dado que a utilização de períodos mais curtos impede a incorporação de parte considerável dos ganhos do dabigatrano. Aliás, tal é comum acontecer nas avaliações económicas de terapêuticas preventivas. Naturalmente, dada a menor esperança de vida da coorte acima dos 80 anos, o impacto da diminuição do horizonte temporal nos resultados relevantes para esta população é bastante menos significativo.

Discussão

Em primeiro lugar, é relevante referir que se optou por, de forma conservadora, assumir que a varfarina tem a eficácia que foi obtida no ensaio clínico. De facto, sendo o controlo dos níveis de INR um fator fundamental para se conseguir obter e manter os benefícios decorrentes da utilização de varfarina, e sendo expectável que esse controlo tenha sido mais fácil de efetuar nas condições inerentes à realização do ensaio clínico RE-LY, é de admitir que a efetividade da varfarina em condições de prática clínica corrente seja inferior à que foi assumida nesta avaliação económica. A capacidade da varfarina prevenir AVCI em condições de prática clínica pode ser pouco mais de metade da que é estimada nas condições usuais de ensaios clínicos26. Tal dever-se-á principalmente às interações com outros medicamentos e com alimentos, à inconveniência da monitorização, e ao risco de hemorragia.

Por outro lado, principalmente devido às indicações de utilização do dabigatrano resultantes da aprovação pela European Medicines Agency, designadamente a relação entre faixa etária e dose diária, a potência estatística do ensaio clínico RE-LY foi diminuída. Tal acontece porque todas as observações de indivíduos com idade inferior a 80 anos aleatorizados para 110mg bid e de indivíduos com idade igual ou superior a 80 e aleatorizados para 150mg bid se tornaram irrelevantes no âmbito desta avaliação económica. Assim, parte dos riscos relativos apresentados na Tabela 1 não são estatisticamente significativos. No entanto, a análise de sensibilidade probabilística, que permite considerar a totalidade da distribuição estatística de cada risco relativo, mostra que o rácio custo-efetividade será muito provavelmente inferior aos limites máximos aceitáveis no contexto português.

As análises de sensibilidade realizadas mostram que os resultados são relativamente robustos à incerteza inerente quer aos dados clínicos quer aos custos estimados para Portugal. Neste contexto é importante realçar que uma variação dos custos em 20% conduziu a alterações dos rácios em cerca de 15%.

Finalmente, a comparação dos rácios obtidos para Portugal com os já publicados para outros países onde a avaliação económica também é um auxiliar na fundamentação de decisões de financiamento de medicamentos (designadamente Canadá16 e Reino Unido17) mostra que os resultados são conservadores. De facto, as estimativas dos custos associados à monitorização do INR e, principalmente dos custos decorrentes do AVCI, são menores em Portugal do que nos dois países referidos. Consequentemente, representando estes parâmetros as principais áreas em que a introdução do dabigatrano conduz a um inferior consumo de recursos, a sua menor magnitude conduz a rácios custo-efetividade maiores que os obtidos internacionalmente.

Conclusão

Os resultados apresentados mostram que o dabigatrano representa um importante desenvolvimento para os doentes com FA não valvular, ao diminuir o risco de AVC isquémico e hemorrágico e de hemorragia intracraniana, bem como as respetivas sequelas a longo prazo. Os custos com dabigatrano são parcialmente compensados por uma diminuição dos custos devidos à ocorrência de eventos, bem como, por poupanças com a ausência de monitorização do INR. Assim, esta avaliação económica permite concluir que para além de ser uma terapêutica eficaz e segura, conforme ficou demonstrado no ensaio clínico RE-LY, o dabigatrano é também uma opção terapêutica custo-efetiva para os doentes portugueses com FA.

Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animais

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Direito à privacidade e consentimento escrito

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Financiamento

Este trabalho foi realizado com o apoio financeiro da Boehringer Ingelheim, Lda. O financiamento do projeto foi efetuado diretamente ao CISEP e não foi condicional à obtenção de nenhum tipo específico de resultados.

Conflito de interesses

Este trabalho foi realizado com o apoio financeiro da Boehringer Ingelheim, Lda.. O financiamento do projeto foi efetuado diretamente ao CISEP e não foi condicional à obtenção de nenhum tipo específico de resultados.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer aos médicos que participaram no painel de peritos: Aníbal Albuquerque, Armando Bordalo e Sá, Armando Brito de Sá, Elsa Azevedo, Vasco Queiroz e Vítor Oliveira.

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Os valores respeitantes ao Imposto sobre o Valor Acrescentado (IVA) não devem ser incluídos nos estudos de avaliação económica dado que representam apenas uma transferência entre o pagador e o Estado, não constituindo realmente um custo.

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