Novas perspetivas no tratamento farmacológico da miocardiopatia hipertrófica

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Define‐se por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) não explicada por um aumento da pós‐carga suficiente para causar a alteração observada e é habitualmente detetada por ecocardiografia ou ressonância magnética cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1–8</a>. A prevalência estimada para a doença, com base em dados ecocardiográficos, é de um indivíduo afetado em cada 500<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">9</a>. A prevalência de portadores de mutações genéticas associadas à MCH e com risco de desenvolver a doença é, no entanto, superior a um em cada 200 indivíduos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">9</a>.A MCH é, habitualmente, uma doença genética com transmissão autossómica dominante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1–8</a>. Encontram‐se atualmente identificadas mais de 1.500 mutações associadas à MCH em mais de 11 genes, sendo que a maioria afeta genes que codificam proteínas do sarcómero, os mais frequentes dos quais o gene codificante da cadeia pesada da β‐miosina (MYH7) e o gene codificante da proteína C ligante da miosina (MYBPC3)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1–6</a>.Histologicamente caracteriza‐se por desorganização da arquitetura miocárdica com desarranjo de cardiomiócitos e das miofibrilhas, aumento da espessura da parede das artérias coronárias intramurais e fibrose intersticial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1–6</a>. A hipertrofia habitualmente desenvolve‐se durante os surtos de crescimento, nomeadamente na puberdade e adolescência, e está geralmente presente no início da idade adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">2–5,10</a>. No entanto, algumas mutações poderão levar a expressão hipertrófica da doença mais tardiamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">11</a>.A apresentação clinica é heterogénea e pode iniciar‐se em qualquer fase da vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–7</a>. A maioria dos indivíduos sobrevive até idades avançadas com poucos ou nenhuns sintomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–7</a>. No entanto, os indivíduos afetados podem desenvolver sintomas e complicações como insuficiência cardíaca, que afeta cerca de 50% dos doentes, fibrilhação auricular, presente em 25% dos pacientes (e que conduz a um risco acrescido de eventos embólicos) e mesmo a ocorrência de morte súbita, a qual, embora tenha uma incidência anual inferior a 1%, pode ser a primeira (e única) manifestação da doença<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–7,9</a>. No entanto, no seu global, a MH sarcomérica é atualmente uma doença relativamente “benigna” em termos de mortalidade (apesar de elevada morbilidade), tendo uma taxa anual de mortalidade cardiovascular de 1‐2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">1</a>.Neste momento, a terapêutica procura o alívio de sintomas e a prevenção de complicações da doença<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–8</a>. Baseia‐se na colocação de cardioversor‐desfibrilhador implantável para prevenção de morte súbita, na terapêutica farmacológica (ou ablação por radiofrequência) para controlo/tratamento de fibrilhação auricular e prevenção de eventos embólicos e no tratamento farmacológico ou invasivo (miectomia cirúrgica ou ablação septal por álcool) para alívio da obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (VE) nas situações sintomáticas refratárias <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–8</a>. De salientar que a terapêutica farmacológica para o alívio dos sintomas de insuficiência cardíaca varia caso o doente apresente, ou não, a forma obstrutiva da MCH: na presença de obstrução ou na ausência da mesma, mas com uma fração de ejeção superior a 50%, o tratamento é realizado com β‐bloqueantes, bloqueadores dos canais de cálcio, disopiramida (na forma obstrutiva) e diuréticos; já os doentes com forma não obstrutiva e fração de ejeção reduzida devem ser tratados com β‐bloqueante e um IECA (inibidor da enzima conversora da angiotensina) ou ARA (antagonista do recetor da angiotensina) e, eventualmente, diuréticos e ARM (antagonista dos recetores dos mineralocorticoides)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">1</a>. Doentes com progressiva disfunção cardíaca poderão ainda ser candidatos a transplante cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–8</a>.Apesar de a descrição moderna da MCH ter mais de 50 anos, as terapêuticas com base na evidência científica são escassas, havendo poucos estudos clínicos (e envolvendo pequeno número de doentes) de avaliação da eficácia de tratamentos farmacológicos nesta patologia <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">7,8,12–14</a>. Nas últimas décadas, o avançar dos conhecimentos sobre a fisiopatologia da MCH abriu as portas para a descoberta de novas terapêuticas com o potencial de intervir na fisiopatologia complexa da MCH, alterar a sua história natural e funcionar como terapêutica modificadora de doença<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">7,8,12–14</a>. Indivíduos portadores de mutações associadas à MCH mas ainda sem expressão fenotípica (indivíduos genótipo positivos‐fenótipo negativos) são uma população de especial interesse, uma vez que apresentam o potencial para a prevenção do desenvolvimento fenotípico da doença.Esta revisão tem como objetivo discutir os mais recentes dados e desenvolvimentos sobre estas novas perspetivas terapêuticas na abordagem da MCH.Novas perspetivas terapêuticas na MCHDiltiazemO diltiazem é um bloqueador não di‐hidropiridínico dos canais de Ca2+ tipo L indicado como terapêutica de segunda linha para alívio sintomático no contexto de MCH, dada a sua menor eficácia comparativamente com β‐bloqueantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–8</a>. Pode ainda ser utilizado para controlo da resposta ventricular em doentes com fibrilhação auricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1,3,5–8</a>.Atualmente, reconhece‐se que as mutações sarcoméricas associadas à MCH conduzem a uma desregulação precoce da homeostase intracelular do Ca2+<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14–16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). Tal alteração deve‐se ao facto de estas mutações aumentarem a sensibilidade/afinidade dos miofilamentos sarcoméricos para com este ião, impedindo a sua recaptação para o retículo sarcoplasmático ou expulsão para o exterior do cardiomiócito na diástole<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14–18</a>. Adicionalmente, as mutações sarcoméricas conduzem a um aumento do gasto energético no cardiomiócito, diminuindo a ATP (adenosina trifosfato) disponível para o funcionamento de bombas iónicas que regulam os níveis intracelulares de Ca2+<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14–16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). Esta desregulação conduz à acumulação intracelular de Ca2+ que, para além de impedir o relaxamento celular, levar a disfunção diastólica e aumentar o risco arrítmico, ativa vias sinalizadoras que contribuem para a remodelação miocárdica adversa que caracteriza a MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14–16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>)<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Estudos em modelos animais da MCH sugerem que o tratamento com bloqueadores dos canais de Ca2+, ao diminuir a entrada de cálcio na célula, pode corrigir a desregulação da homeostase deste ião: em ratinhos transgénicos portadores da mutação R403Q no gene Myh6 comprovou‐se a existência de uma diminuição dos níveis de Ca2+ e das respetivas proteínas de armazenamento deste ião no reticulo sarcoplasmático, diminuição essa que antecede o desenvolvimento de alterações na morfologia e histologia miocárdica típica da MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">17</a>. O tratamento com diltiazem corrigiu estas alterações na homeostase do Ca2+ e preveniu o desenvolvimento de HVE e fibrose intersticial nos ratinhos do estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">17</a>. Foi mais tarde comprovado que o tratamento com diltiazem prevenia ainda o desenvolvimento de disfunção diastólica e morte súbita em ratinhos portadores da mutação I79N no gene codificador da troponina T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">19</a>.Perante estes resultados, foi proposto o uso do diltiazem como fármaco modificador de doença em indivíduos portadores de mutações associadas à MCH que não apresentam ainda HVE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">8,13</a>. Num ensaio clínico piloto, aleatorizado e controlado por placebo, duplamente oculto, com uma amostra de 38 portadores de mutações sarcoméricas sem HVE, o diltiazem (360mg/dia durante 25 meses) não reduziu a espessura máxima da parede do VE mas demonstrou estabilizar o diâmetro telediastólico do VE e, consequentemente, o rácio diâmetro telediastólico do VE‐espessura da parede do VE, comparativamente com o grupo de controlo, no qual houve uma diminuição deste parâmetro ao longo do estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">16</a>. Adicionalmente, a magnitude do efeito benéfico do fármaco aparentou depender da mutação sarcomérica específica, sendo mais marcado em indivíduos com mutações no gene MYBPC3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">16</a>. Uma vez que a MCH se associa a uma diminuição das dimensões da cavidade do VE, a estabilização do diâmetro telediastólico desta cavidade pelo diltiazem sugere um efeito benéfico do fármaco na história natural da doença<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">16</a>. O diltiazem poderá, assim, ser útil na prevenção da expressão fenotípica da MCH em indivíduos geneticamente predispostos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">16</a>. No entanto, a pequena amostra e o follow‐up limitado dos participantes são limitações importantes deste estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">16</a>.Inibidores da corrente tardia de sódioOs inibidores da INaL (corrente tardia de sódio) incluem agentes como a ranolazina, fármaco que pode ser utilizado como terapêutica de segunda linha para o alívio de sintomas e melhoria da capacidade funcional em pacientes com doença coronária estável.A perturbação da homeostase intracelular do Na+ pode contribuir para a fisiopatologia da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">13,20,21</a>, uma vez que níveis elevados de Na+ no cardiomiócito agravam a desregulação da homeostase intracelular do Ca2+, que, como já foi referido, constitui um evento essencial na patogenia desta doença<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14–16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>).Um recente estudo em cardiomiócitos e trabéculas isolados do septo interventricular de doentes com MCH identificou um aumento da amplitude da INaL nestas células e, consequentemente, uma subida dos níveis intracelulares do Na+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">20</a>. Esta alteração, por sua vez, conduz a um aumento da entrada de Ca2+ na célula através do NCX (permutador sódio‐cálcio), elevando os níveis intracelulares do Ca2+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">21</a>. A inibição da INaL pela ranolazina demonstrou reduzir os níveis intracelulares de sódio e, consequentemente, diminuir a entrada de Ca2+ e restabelecer a sua homeostase no cardiomiócito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">21</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). Em conjunto, estes efeitos reduziram o risco de arritmias e melhoraram a função diastólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">21</a>. Em longo prazo, é expectável que possam também diminuir a ativação de vias sinalizadoras que conduzem a uma remodelação adversa no miocárdio, com implicações na progressão da doença<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">21</a>.Deste modo, foi considerado que a ranolazina teria o potencial teórico de modificar a história natural desta doença ou permitir alívio sintomático. Esta hipótese serviu de base para o estudo RESTYLE‐HCM (Ranolazine in patients with symptomatic hypertrophic cardiomyopathy), que procurou avaliar os efeitos benéficos da ranolazina na capacidade funcional de pacientes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">22</a>. Neste ensaio clínico duplamente oculto, aleatorizado e controlado por placebo, com uma amostra de 80 indivíduos com MCH sintomática, a ranolazina, apesar de reduzir o risco arrítmico, não melhorou significativamente a função diastólica do VE, tolerância ao esforço, qualidade de vida ou os níveis plasmáticos de péptido natriurético de tipo B (NT‐proBNP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">22</a>.Outro estudo denominado LIBERTY‐HCM (Effect of Eleclazine (GS‐6615) on Exercise Capacity in Subjects With Symptomatic Hypertrophic Cardiomyopathy) procurou avaliar o efeito de um inibidor mais potente da INaL, a eleclazina, na melhoria da tolerância ao esforço em pacientes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">23</a>. Este ensaio foi, no entanto, terminado prematuramente devido aos efeitos adversos que o fármaco apresentou num estudo paralelo em pacientes com cardiopatia isquémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">23</a>.Moduladores metabólicosA perhexilina é um modulador metabólico que pode ser utilizado para o alívio da precordialgia refratária no contexto de cardiopatia isquémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">24–27</a>. Apresenta como principal mecanismo de ação uma potente inibição da CPT‐1 (carnitina‐palmitoil transferase‐1) e, em menor grau, da CPT‐2 (carnitina‐palmitoil transferase‐2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">24–26</a>. É um agente farmacologicamente complexo, com potencial para neurotoxicidade e/ou hepatotoxicidade, sendo assim necessária uma monitoração em longo prazo do seu nível sérico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">24–26</a>.As CPT‐1/CPT‐2 são enzimas‐chave para o transporte mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">24–27</a>. A sua inibição pela perhexilina induz uma alteração no metabolismo celular, reduzindo o consumo de ácidos gordos e favorecendo o uso de hidratos de carbono como substrato metabólico, o que se associa a uma maior eficiência na utilização de oxigénio para a produção de ATP no miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">24–26</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). Adicionalmente, o fármaco potencia a atividade do monóxido de azoto, o que permite um maior aporte de oxigénio para o miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">24</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>).A importância deste efeito da perhexilina na MCH deve‐se ao facto de as mutações sarcoméricas associadas à doença conduzirem a um aumento da formação de pontes cruzadas e gasto energético durante a contração do cardiomiócito, o que leva a uma ineficiente utilização de ATP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14,18,23</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). Estas alterações conduzem a uma perturbação do metabolismo energético do miocárdio que se reflete numa diminuição do rácio fosfocreatina:ATP, um bom indicador do estado energético do músculo cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14,18,26,28</a>. Esta perturbação antecede o desenvolvimento de HVE, sugerindo que a perturbação do metabolismo energético do miocárdio desempenha um papel primário na fisiopatologia da doença<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">28</a>.Adicionalmente, a MCH associa‐se a uma disfunção microvascular com diminuição da resposta vasodilatadora e aporte de oxigénio para o miocárdio, o que exacerba a perturbação energética primária<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">29</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). Uma vez que a perhexilina potencia a atividade do monóxido de azoto, este fármaco tem a capacidade adicional de aliviar a disfunção microvascular que acompanha a doença<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,24,29</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>).Deste modo, a perhexilina poderá ser útil na abordagem da MHC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). Para testar esta hipótese, foi realizado um ensaio clínico duplamente oculto, aleatorizado e controlado, com uma amostra de 46 doentes com MCH sintomática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">29</a>. Neste ensaio, a administração de perhexilina conduziu a uma melhoria do estado energético do miocárdio, evidenciada por um aumento do rácio fosfocreatina:ATP no músculo cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">29</a>. Este aumento associou‐se a uma melhoria da sintomatologia, consumo de O2 e função diastólica dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">29</a>.Apesar destes resultados iniciais promissores, um recente ensaio clínico, com uma amostra de 35 indivíduos com MCH obstrutiva, foi terminado precocemente perante a ausência de eficácia demonstrável da perhexilina na melhoria da sintomatologia e consumo de O2 em doentes com MCH (<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02862600">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02862600</a>). Outro ensaio clínico, que procuraria avaliar a eficácia da perhexilina na melhoria da capacidade funcional de doentes com MCH, foi também cancelado previamente ao início do recrutamento de pacientes, dada a ausência de eficácia demonstrável no ensaio atrás referido (<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02431221">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02431221</a>).Muito recentemente foi estudado outro modulador metabólico, a trimetazidina, na MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">30</a>. Este fármaco, ao inibir a β‐oxidação de ácidos gordos, apresenta também potenciais efeitos benéficos no metabolismo energético dos cardiomiócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">30</a>. No entanto, num recente ensaio clínico, duplamente oculto, aleatorizado e controlado por placebo, a trimetazidina não apresentou benefícios na melhoria do consumo máximo de O2 ou na distância percorrida aos seis minutos em doentes com MCH não obstrutiva sintomática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">30</a>.Estes resultados globalmente não mostraram eficácia destes moduladores metabólicos na melhoria sintomática de doentes com MCH, apesar dos seus efeitos benéficos teóricos na fisiopatologia da doença. Não se encontram atualmente em curso outros ensaios relativos ao uso destes fármacos, tendo o interesse sobre os mesmos diminuído perante os resultados desapontantes nos estudos referidos.Ainda assim, encontra‐se em fase de recrutamento um pequeno ensaio clínico piloto, de fase 1, que procurará avaliar o efeito do nitrato de sódio na melhoria do estado energético (rácio fosfocreatina/ATP) no miocárdio, em doentes com MCH (<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03251287">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03251287</a>).N‐acetilcisteínaA n‐acetilcisteína (NAC) é um fármaco conhecido pelo seu uso na intoxicação farmacológica por acetaminofeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">31</a>. Fornece o grupo cisteína necessário para restabelecer os níveis intracelulares de glutatião, um importante antioxidante celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">31,32</a>.Reconhece‐se que há um aumento dos níveis de espécies reativas de oxigénio na MCH e que o stress oxidativo desempenha um papel importante na fisiopatologia da doença (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>): estudos em coelhos com a mutação R403Q no gene codificante da cadeia pesada da β‐miosina identificaram que o desenvolvimento de HVE e fibrose miocárdica se acompanha de um aumento dos níveis de vários marcadores de stress oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">33</a>. O stress oxidativo contribui para o fenótipo da MCH ao estimular a atividade de ativar cinases e fatores de transcrição indutores de hipertrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">34</a>. Adicionalmente, promove a proliferação de fibroblastos e a atividade de metaloproteínases, o que favorece a fibrose intersticial e remodelação da matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">35</a>. O stress oxidativo promove ainda a apoptose de cardiomiócitos, contribuindo para a disfunção celular e remodelação miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">34</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Deste modo, o efeito antioxidante da NAC poderá desempenhar um papel importante no tratamento da MCH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>). Estudos em modelos animais da MCH (ratinhos com a mutação R92Q no gene codificante da troponina T) identificaram que este fármaco reduz os níveis de stress oxidativo e colagénio intersticial no miocárdio, revertendo parcialmente a fibrose estabelecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">35</a>. Adicionalmente, demonstrou‐se que a NAC restabelece as reservas intracelulares de glutatião, reverte a HVE e fibrose intersticial já estabelecida, corrige a disfunção sistólica e reduz o risco arritmogénico em coelhos portadores da mutação R403Q no gene codificante da cadeia pesada da β‐miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">32</a>.Estes resultados promissores estiveram na base da realização do estudo HALT‐HCM (Hypertrophy Regression With N‐Acetylcysteine in Hypertrophic Cardiomyopathy), um recente ensaio clínico piloto, duplamente oculto, aleatorizado e controlado por placebo, que procurou avaliar o efeito da NAC na reversão da HVE e fibrose intersticial na MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">36</a>. Neste ensaio, a terapêutica com NAC apresentou um efeito benéfico relativamente desapontante nos índices de HVE e fibrose miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">36</a>. A pequena amostra do estudo impede, no entanto, a tomada de conclusões firmes sobre a eficácia da NAC na MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">36</a>.EstatinasAs estatinas são inibidores da HMG‐CoA (3‐hidroxi‐3‐metilglutaril coenzima A) redutase, enzima essencial para a biossíntese do colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">33,37–40</a>. Habitualmente prescritos para o tratamento da dislipidémia, são fármacos com uma grande variedade de ações biológicas para lá do seu efeito nos níveis de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">33,37–40</a>. São assim agentes com efeitos pleiotrópicos, desempenhando ações ao nível do stress oxidativo, proliferação celular, função endotelial, coagulação e modulação imunitária<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">33,37–40</a>.Dados estes efeitos biológicos, as estatinas têm o potencial de desempenhar ações benéficas em patologias como a MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">37,39</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>). Ao inibirem a HMG‐CoA redutase, reduzem a ativação de múltiplas moléculas sinalizadoras que promovem a hipertrofia e fibrose intersticial cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">33,39–41</a>. Adicionalmente, reduzem o stress oxidativo ao diminuir a produção de espécies reativas de oxigénio mediada pela Rac1, fator que contribui para o desenvolvimento de HVE e fibrose intersticial (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">33,39–41</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Em estudos em modelos animais da MCH (coelhos com a mutação R403Q no gene codificante da cadeia pesada da β‐miosina) com HVE estabelecida, a sinvastatina melhorou a função diastólica e reduziu a espessura da parede do VE e os níveis de colagénio intersticial, revertendo assim a hipertrofia e fibrose cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">38</a>. Outro estudo, no mesmo modelo animal da MCH, demonstrou que a administração de atorvastatina previamente ao desenvolvimento de HVE reduz o stress oxidativo miocárdico e previne o desenvolvimento de HVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">33</a>.Em contraste com estes resultados, os estudos em humanos não demonstraram um efeito benéfico das estatinas na regressão do fenótipo da MCH: num ensaio clínico piloto duplamente oculto, aleatorizado e controlado por placebo, com uma amostra de 28 indivíduos com MCH e HVE estabelecida, o tratamento com atorvastatina não se associou a uma diminuição da massa ventricular esquerda ou melhoria da função diastólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">42</a>. Estes resultados foram reproduzidos num outro ensaio clínico com uma amostra inicial de 21 doentes no qual a atorvastatina não conduziu a uma regressão da HVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">41</a>.Um terceiro estudo, o SIRCAT (Statin Induced Regression of Cardiomyopathy Trial), procurou novamente avaliar o potencial da atorvastatina na reversão da HVE em doentes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">43</a>. Neste ensaio clínico, aleatorizado e controlado por placebo, a atorvastatina não demonstrou reduzir a massa do VE comparativamente com o placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">43</a>.A pequena amostra destes ensaios – associada à existência de múltiplas mutações e vias fisiopatológicas envolvidas na MCH em humanos, ao contrário do que ocorre nos modelos animais previamente estudados, nos quais era constante a mutação na cadeia pesada da β‐miosina – poderá explicar as discordâncias entre os resultados destes ensaios clínicos e os dados experimentais obtidos em modelos animais. No entanto, já foram concluídos três ensaios clínicos com a atorvastatina na MCH, sendo que nenhum revelou benefício deste fármaco na reversão fenotípica da MCH. Torna‐se pouco provável, portanto, que este fármaco possa funcionar como terapêutica modificadora de doença na MCH. Ainda assim, não é possível excluir que outras estatinas possam ser eficazes na prevenção ou reversão da HVE e fibrose intersticial.Inibidores do SRAAOs inibidores do SRAA, como os IECA, ARA e ARM, são agentes que podem ser utilizados, em adição aos β‐bloqueantes, para o tratamento da MCH associada a insuficiência cardíaca com fração de ejeção inferior a 50% e sem obstrução no trato de saída do VE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">1</a>.À semelhança de outras patologias, como a hipertensão arterial, na qual a angiotensina II e a aldosterona conduzem a uma remodelação cardíaca e vascular adversa, atualmente reconhece‐se que a ativação do SRAA pode desempenhar um papel importante na fisiopatologia da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">8,44–46</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>). Este eixo contribui para o desenvolvimento de HVE e fibrose miocárdica através de efeitos pró‐fibróticos e pró‐hipertróficos mediados pela angiotensina II em circulação e pela ativação local deste sistema no miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">44–46</a>. Adicionalmente, foi demonstrado que polimorfismos nos genes que codificam a enzima conversora da angiotensina ou o recetor AT1da angiotensina II podem conduzir a um maior grau de HVE em doentes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">45</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>Deste modo, a inibição farmacológica do SRAA poderá contribuir para a prevenção ou reversão do fenótipo da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">7,8</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>). Estudos em ratinhos com a mutação R92Q na troponina T demonstraram que o losartan, um ARA II, reduz os níveis de TGF β‐1 (fator de crescimento transformador β‐1), um mediador pró‐fibrótico da angiotensina II, e diminui os níveis de colagénio intersticial no coração deste modelo animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">47</a>. A antagonização dos recetores de mineralocorticoides pela espironolactona também demonstrou ser eficaz na reversão da fibrose intersticial e desarranjo de cardiomiócitos no mesmo modelo animal, melhorando ainda a função diastólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">44</a>. Um estudo num outro modelo animal de MCH (ratos consómicos SS‐16BN/Mcwi formados pela substituição de um cromossoma de uma estirpe de rato no genoma de outra estirpe de rato) comprovou que o tratamento com captopril, um IECA, reduziu a HVE desenvolvida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">48</a>. A terapêutica combinada de captopril com espironolactona permitiu ainda uma redução mais significativa da espessura da parede do VE comparativamente com a monoterapia com captopril<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">48</a>.Os primeiros estudos em humanos também apresentaram resultados promissores. A administração de valsartan (ARA II) num estudo aleatorizado, não controlado por placebo, com uma amostra de 23 indivíduos com MCH, reduziu a síntese de colagénio tipo I, um dos principais tipos de colagénio no miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">49</a>. Em outro ensaio clínico piloto, não controlado e não aleatorizado, o losartan, em adição à terapêutica habitual dos doentes, associou‐se a uma redução da sintomatologia, melhoria da função diastólica do VE e diminuição dos níveis de NT‐proBNP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">50</a>.Estes primeiros ensaios não demonstraram que os ARA II revertessem a HVE estabelecida em humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">49,50</a>. Estudos mais recentes, no entanto, sugerem que estes fármacos possam apresentar esse efeito benéfico: num ensaio clínico piloto, duplamente oculto, aleatorizado, não controlado por placebo, o losartan conduziu a uma ligeira redução da massa ventricular esquerda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">51</a>. Este efeito foi reproduzido num outro estudo, aleatorizado e controlado por placebo, com uma amostra semelhante de 20 doentes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">52</a>. Neste estudo, o losartan, adicionalmente, reduziu o grau de fibrose intersticial miocárdica evidenciada por uma diminuição da extensão do realce tardio com gadolínio na ressonância magnética cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">52</a>.Num terceiro ensaio clínico, duplamente oculto, aleatorizado e controlado por placebo, com uma amostra de 24 indivíduos com MCH e HVE, o candesartan (ARA II) também reverteu a HVE e conduziu ainda a uma melhoria de os parâmetros ecográficos de função ventricular, a sintomatologia e tolerância ao exercício dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">53</a>. Neste estudo, a magnitude do efeito benéfico do fármaco dependeu da mutação sarcomérica especifica que o doente apresentava, sendo mais marcada em indivíduos com mutações no gene MYH7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">53</a>.Para esclarecer os resultados contraditórios obtidos nestes ensaios clínicos e determinar a eficácia da inibição do SRAA na reversão da HVE e fibrose intersticial na MCH, foi realizado o estudo INHERIT (Inhibition of the Renin Angiotensin System With Losartan in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">54</a>. Neste ensaio aleatorizado, duplamente oculto e controlado por placebo, com uma amostra de 124 doentes, o tratamento com losartan, apesar de seguro, não reduziu significativamente a massa ventricular esquerda nem a fibrose intersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">54</a>. Estes resultados não apoiam, assim, a hipótese de que este agente consiga alterar o fenótipo da MCH em indivíduos com doença estabelecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">54</a>.No entanto, ainda existe a possibilidade de que a inibição do SRAA seja útil em doentes com MCH pré‐clínica (indivíduos genótipo positivos‐fenótipo negativos) na prevenção do desenvolvimento da doença<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">54</a>. Encontra‐se a decorrer o estudo VANISH (Valsartan for Attenuating Disease Evolution In Early Sarcomeric HCM), um ensaio clínico com uma amostra desejada de 150 indivíduos portadores de mutações associadas à MCH mas ainda sem HVE, que procurará avaliar a eficácia da terapêutica com valsartan na prevenção da expressão fenotípica desta patologia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">7,23</a>.Adicionalmente, encontra‐se em curso um ensaio clínico que procurará avaliar o efeito da espironolactona na redução da fibrose miocárdica, avaliada através do realce tardio por gadolínio na ressonância magnética (<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02948998">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02948998</a>)Moduladores da contratilidade do sarcómeroA miosina é uma das proteínas que fazem parte do complexo contrátil do sarcómero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">55</a>. Constitui uma enzima com atividade de ATPase que interage ciclicamente com os filamentos de actina para converter energia em força e permitir a contração do cardiomiócito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">55</a>.Como previamente referido, a MCH é maioritariamente causada por mutações em proteínas do sarcómero, sendo as mais frequentes as mutações nos genes MYH7 e MYBPC3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">1–6</a>. Foi demonstrado que mutações no gene MYH7 conduzem a um estado de hipercontractilidade ao aumentarem a atividade ATPase e função mecânica (produção de força e movimento) da miosina cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">55</a>. Este ganho de função conduz a um aumento do consumo de ATP, contribuindo para a perturbação do metabolismo energético que promove o desenvolvimento da doença<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">18,55</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>Deste modo, moléculas com a capacidade para reduzir este aumento de atividade da miosina poderão prevenir o desenvolvimento da MCH. Para testar esta hipótese, foi recentemente desenvolvido o MYK‐461 (também conhecido por Mavacamtem), um inibidor alostérico da miosina que reduz a sua atividade de ATPase e, consequentemente, a produção de força e contratilidade do sarcómero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">56</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>). A administração da MYK‐461/Mavacamtem em modelos animais da MCH preveniu o desenvolvimento de HVE em ratinhos pré‐hipertróficos e reverteu parcialmente a hipertrofia em ratinhos com o fenótipo estabelecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">55</a>. Histopatologicamente, esta molécula preveniu (mas não reverteu) o desenvolvimento de fibrose miocárdica e desarranjo de cardiomiócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">56</a>. Adicionalmente, reduziu a expressão de genes pró‐fibróticos e pró‐hipertróficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">56</a>.A segurança do MYK‐461 já foi demonstrada em pequenos ensaios clínicos de fase 1 em indivíduos normais e com MCH estabelecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">23</a>. Foi recentemente concluído o estudo PIONEER‐HCM (A Phase 2 Open‐label Pilot Study Evaluating MYK‐461 in Subjects With Symptomatic Hypertrophic Cardiomyopathy and Left Ventricular Outflow Tract Obstruction), um ensaio com uma amostra de 21 pacientes com MCH obstrutiva estabelecida que demonstrou que a terapêutica com MYK‐461/Mavacamtem, no subgrupo de pacientes submetidos à dose mais elevada do fármaco (os resultados no outro subgrupo ainda não foram publicados), reduz significativamente o gradiente máximo no trato de saída do VE pós‐exercício e melhora o consumo máximo de O2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">23</a>.Adicionalmente, está em curso o estudo MAVERICK‐HCM (A Phase 2 Study of Mavacamten in Adults With Symptomatic Non‐Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy), que procurará avaliar a segurança e tolerância da terapêutica com MYK‐461/Mavacamtem em doentes com MCH não obstrutiva, bem como o estudo EXPLORER‐HCM (Clinical Study to Evaluate Mavacamten (MYK‐461) in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy), um ensaio com uma amostra desejada de 250 pacientes, que procurará avaliar o efeito do MYK‐461/ Mavacamtem no consumo máximo de O2 em pacientes com MCH obstrutiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">23</a>.Terapêutica genéticaA terapêutica genética é uma estratégia com o potencial de prevenir o desenvolvimento da doença<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,57</a>.Recentemente, procurou‐se corrigir a MCH ao induzir a expressão de uma proteína sarcomérica funcional que substituísse a forma endógena, e mutada, da proteína<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,57</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>A). Esta estratégia tem especial interesse em mutações no gene MYBPC3, que se associam a níveis baixos da proteína sarcomérica (haploinsuficiência)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,57</a>. Num recente estudo, a transferência, através de vetores virais, de cDNA (ácido desoxirribonucleico complementar) wild‐type do gene Mybpc3 em ratinhos com uma mutação neste gene permitiu aumentar, de forma dose‐depende, os níveis de mRNA (ácido ribonucleico mensageiro) e de proteína C ligante da miosina wild‐type<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">58</a>. Conseguiu ainda suprimir os níveis de mRNA mutante e permitiu prevenir em longo prazo o desenvolvimento de HVE e disfunção sistólica e diastólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">58</a>. Em concordância com estes resultados, outro estudo demonstrou que cardiomiócitos com uma mutação no gene MYBPC3, derivados de células estaminais pluripotentes induzidas e isoladas a partir de um paciente com MCH, apresentam hipertrofia e níveis reduzidos de proteína C ligante da miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">59</a>. Neste estudo, a transferência de cDNAMYBPC3wild‐type aumentou os níveis desta proteína, o que reverteu a hipertrofia dos cardiomiócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">59</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia>Outras abordagens, igualmente promissoras, procuram atuar ao nível do mRNA alterado. Uma destas abordagens consiste no skipping de exões, uma técnica que recorre à administração de oligonucleótidos antissense através de vetores virais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,57,60,61</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>B). Estes oligonucleótidos, ao serem complementares a uma determinada região de interesse no pré‐mRNA, impedem a ligação de proteínas reguladoras do splicing nessa região e inibem a inclusão de exões‐alvo no mRNA maturo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,57,60,61</a>. Uma recente prova‐de‐conceito demonstrou que a utilização desta técnica em ratinhos com mutações no gene Mybpc3, para remoção do exão onde se encontrava a mutação, permitiu aumentar os níveis de uma isoforma forma funcional da proteína C ligante da miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">60</a>. Adicionalmente, preveniu o desenvolvimento de disfunção sistólica e HVE nestes ratinhos, embora este efeito tenha sido transitório<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">60</a>.Outra estratégia consiste em reparar o pré‐mRNA alterado através da técnica SMaRT (Trans‐splicing de RNA mediado por spliceossoma)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,57,61‐63</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>C). Nesta técnica, duas moléculas – a molécula mutante de pré‐mRNA e uma molécula terapêutica, entregue à célula através de um vetor viral – sofrem splicing entre si para originar uma molécula reparada de mRNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">57,62,63</a>. Em modelos animais com mutação no gene Mybpc3, a técnica SMaRT demonstrou corrigir o mRNA alterado mas não se associou a um aumento significativo dos níveis de proteína normal ou à prevenção do fenótipo da MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">64</a>. A baixa eficiência da técnica SMaRT foi também demonstrada num estudo em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">59</a>.Outra estratégia consiste na administração de RNAi (ácido ribonucleico de interferência), através de vetores virais para silenciar as mutações associadas à MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,63</a>. Num estudo em ratinhos com uma mutação no gene Myh6 esta técnica demonstrou ser capaz de prevenir o desenvolvimento do fenótipo da doença<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">65</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>D).Por fim, outra abordagem corresponde à edição do genoma através do sistema CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">63</a>. Este sistema, ao funcionar como uma nuclease, tem a capacidade de induzir quebras de cadeia‐dupla (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">Figura 8</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">63</a>. Estas quebras serão de seguida reparadas por mecanismos moleculares endógenos, preferencialmente mecanismos de recombinação homóloga que permitem a correção do alelo mutante sem induzir novas mutações indesejadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">63</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia>Um recente estudo procurou corrigir a mutação no gene MYBPC3 em células estaminais e embriões humanos através do CRISPR/Cas9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">66</a>. Neste estudo, a eficiência da edição do genoma foi muito superior em embriões comparativamente com células estaminais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">66</a>. Em embriões esta correção foi frequentemente feita por mecanismos de recombinação homóloga (com recurso ao cromossoma homólogo não mutado) o que, como referido, comporta um menor risco de indução de novas mutações<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">66</a>. Estes resultados não se associaram a efeitos em genes indesejados ou alterações do desenvolvimento embrionário induzidas pela CRISPR/Cas9 e, através da modulação da fase do ciclo celular em que a quebra de cadeia‐dupla foi induzida, foi possível evitar a criação de mosaicismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">66</a>. Esta elevada eficácia na edição do genoma e ausência de efeitos adversos sugere que o sistema CRISPR/Cas9 tem o potencial para corrigir mutações hereditárias em embriões humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">66</a>.ConclusãoApesar de há algumas décadas ser considerada uma doença rara, hoje se reconhece que a MCH é uma patologia relativamente comum, com possíveis consequências nefastas para os indivíduos afetados. Ainda assim, o seu tratamento pouco se alterou desde que a MCH foi inicialmente descrita, sendo que a procura de abordagens capazes de reverter ou prevenir o fenótipo da doença e, consequentemente, os seus sintomas e complicações continua a ser desafiadora. No entanto, o avançar substancial do conhecimento sobre a fisiopatologia da MCH permitiu desenvolver terapêuticas com o potencial de preencher esta lacuna existente no tratamento da MCH.Estas abordagens são altamente apelativas e poderão ser desempenhadas por diferentes fármacos e por estratégias dirigidas a mutações sarcoméricas específicas, sejam elas a modulação da contratilidade das proteínas do sarcómero ou terapêuticas genéticas. A grande maioria demonstrou, em estudos em modelos animais, a capacidade de funcionar como terapêuticas modificadoras de doença. Alguns fármacos e moléculas, como o diltiazem e MYK‐461/Mavacamtem, tiveram adicionalmente resultados positivos nos primeiros ensaios clínicos em humanos, esperando‐se no futuro novos estudos que comprovem a sua eficácia; outros fármacos, como a ranolazina, perhexilina, NAC, inibidores do SRAA ou estatinas apresentaram resultados desapontantes ou contraditórios nos ensaios feitos em humanos, aguardando alguns destes fármacos estudos adicionais que determinem cabalmente a sua eficácia (ou ausência de eficácia) no tratamento da MCH.Uma estratégia muito promissora, dada a sua capacidade de atuar nas alterações mais primárias da fisiopatologia da MCH, é a terapêutica genética. Esta abordagem encontra‐se, no entanto, numa fase precoce do seu desenvolvimento, não existindo ainda estudos em humanos.Estas estratégias atuam, assim, em eventos precoces e chave no desenvolvimento da MCH. Deste modo, ao contrário dos fármacos atualmente recomendados para o tratamento da MCH, que apenas procuram o alívio sintomático ou prevenção de complicações, estes novos fármacos podem atenuar ou atrasar o desenvolvimento fenotípico da patologia ou, até, prevenir o emergir da doença. Este facto torna‐se particularmente aliciante para indivíduos portadores de mutações associadas à doença, mas que ainda não expressam o seu fenótipo (indivíduos genótipo positivos‐fenótipo negativos), nos quais a prevenção do desenvolvimento de HVE ou outras alterações associadas à patologia permitirá evitar o estabelecimento da doença. Mesmo em indivíduos com doença já estabelecida, a possibilidade de estabilizar o fenótipo com as estratégias terapêuticas referidas ao longo deste artigo é de enorme interesse e importância. No entanto, não deixa de ser importante salientar alguns casos particulares de MCH, nomeadamente indivíduos portadores de mutações com penetrância tardia, nos quais a avaliação do efeito destas terapêuticas modificadoras será mais difícil de testar.Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de interesses." 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The drugs routinely used alleviate symptoms but do not prevent or revert the phenotype. With recent advances in the knowledge about the genetics and pathophysiology of hypertrophic cardiomyopathy, new genetic and pharmacological approaches have been recently discovered and studied that, by influencing different pathways involved in this disease, have the potential to function as disease‐modifying therapies. These promising new pharmacological and genetic therapies will be the focus of this review." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1458 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 263536 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Alterações na homeostase do Ca2+ e na INaL na MCH e modo de atuação do diltiazem e ranolazina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14,21</a> Legenda: ATP‐ adenosina trifosfato; ADP‐ adenosina monofosfato; CaMKII‐ proteína cinase II Ca2+/calmodulina dependente; INaL‐ corrente tardia de sódio; MEF2‐ fator 2 ativador do miócito; NCX‐ permutador sódio/cálcio; NF‐κB‐ fator de transcrição nuclear kappa B; SERCA‐ ATPase de Ca2+ sarco‐endoplasmática; RyR‐ recetor de rianodina." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1385 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 233562 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Alterações do metabolismo energético do cardiomiócito na MCH e mecanismo de ação da perhexilina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">12,14,24</a> Legenda: ADP‐ adenosina difosfato; ATP‐ adenosina trifosfato; CPT‐1‐ carnitina‐palmitoil transferase 1; LCFA‐ ácidos gordos de cadeia longa; NO‐ Monóxido de azoto; RyR‐ recetor de rianodina; SERCA‐ ATPase de Ca2+ sarco‐endoplasmática." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1321 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 198327 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Papel do stress oxidativo na fisiopatologia da MCH e mecanismo de ação da NAC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">14,34</a> Legenda: AP‐1‐ proteína ativadora‐1; CaMKII‐ proteína cinase II Ca2+/calmodulina dependente; NF‐κB‐ fator de transcrição nuclear kappa B; PKB‐ proteína cinase B; ROS‐ espécies reativas de oxigénio." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1179 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 189487 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Mecanismo de ação das estatinas e o seu papel na fisiopatologia da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525">39,40</a> Legenda: Ap‐1‐ proteína ativadora‐1; Farnesil‐PP‐ farnesil‐pirofosfato; HMG‐CoA‐ 3‐hidroxi‐3‐metilglutaril coenzima A; MAPK‐ proteína cinase ativada por mitogénio; NADPH‐ nicotinamida‐adenina‐dinucleótido‐fosfato reduzida; ROS‐ espécies reativas de oxigénio." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1566 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 193552 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Importância do SRAA na fisiopatologia da MCH e mecanismo de ação dos diferentes fármacos inibidores deste sistema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">44,45</a> Legenda: ARA‐ antagonista do recetor da angiotensina; ARM‐ antagonista do recetor dos mineralocorticóides; AT1R‐ recetor tipo 1da angiotensina II; CaMKII‐ proteína cinase II Ca2+/calmodulina dependente; ECA‐ enzima conversora da angiotensina; IECA‐ inibidor da enzima conversora da angiotensina; JAK‐ Cinase Janus; MEF2‐ fator 2 ativador do miócito; NF‐κB‐ fator de transcrição nuclear kappa B; RM‐ recetor de mineralocorticóides; STAT‐ transdutor de sinal e ativador da transcrição." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 743 "Ancho" => 2175 "Tamanyo" => 144226 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Mecanismo de ação de um inibidor alostérico da miosina (MYK‐461) e a sua importância na fisiopatologia da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">55,56</a> Legenda: ATP‐ adenosina trifosfato; MyBP‐C‐ proteína C ligante da miosina." ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "fig0035" "etiqueta" => "Figura 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr7.jpeg" "Alto" => 2024 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 498585 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Abordagens genéticas para o tratamento da MCH. 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Artigo de Revisão

New perspectives in the pharmacological treatment of hypertrophic cardiomyopathy

Sérgio Maltêsa,

Autor para correspondência

sergiomaltes@campus.ul.pt

Autor para correspondência.

, Luis Rocha Lopesb,c,d

a Clínica Universitária de Cardiologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

b Centre for Heart Muscle Disease, Institute of Cardiovascular Science, University College London, Inglaterra

c St. Bartholomew's Hospital, Barts Heart Centre, London, Inglaterra

d Centro Cardiovascular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

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com base em dados ecocardiogr&#225;ficos&#44; &#233; de um indiv&#237;duo afetado em cada 500<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; A preval&#234;ncia de portadores de muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas associadas &#224; MCH e com risco de desenvolver a doen&#231;a &#233;&#44; no entanto&#44; superior a um em cada 200 indiv&#237;duos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A MCH &#233;&#44; habitualmente&#44; uma doen&#231;a gen&#233;tica com transmiss&#227;o autoss&#243;mica dominante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;8</span></a>&#46; Encontram&#8208;se atualmente identificadas mais de 1&#46;500 muta&#231;&#245;es associadas &#224; MCH em mais de 11 genes&#44; sendo que a maioria afeta genes que codificam prote&#237;nas do sarc&#243;mero&#44; os mais frequentes dos quais o gene codificante da cadeia pesada da &#946;&#8208;miosina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MYH7</span>&#41; 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No entanto&#44; algumas muta&#231;&#245;es poder&#227;o levar a express&#227;o hipertr&#243;fica da doen&#231;a mais tardiamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A apresenta&#231;&#227;o clinica &#233; heterog&#233;nea e pode iniciar&#8208;se em qualquer fase da vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;7</span></a>&#46; A maioria dos indiv&#237;duos sobrevive at&#233; idades avan&#231;adas com poucos ou nenhuns sintomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;7</span></a>&#46; No entanto&#44; os indiv&#237;duos afetados podem desenvolver sintomas e complica&#231;&#245;es como insufici&#234;ncia card&#237;aca&#44; que afeta cerca de 50&#37; dos doentes&#44; fibrilha&#231;&#227;o auricular&#44; presente em 25&#37; dos pacientes &#40;e que conduz a um risco acrescido de eventos emb&#243;licos&#41; e mesmo a ocorr&#234;ncia de morte s&#250;bita&#44; a qual&#44; embora tenha uma incid&#234;ncia anual inferior a 1&#37;&#44; pode ser a primeira &#40;e &#250;nica&#41; manifesta&#231;&#227;o da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;7&#44;9</span></a>&#46; No entanto&#44; no seu global&#44; a MH sarcom&#233;rica &#233; atualmente uma doen&#231;a relativamente &#8220;benigna&#8221; em termos de mortalidade &#40;apesar de elevada morbilidade&#41;&#44; tendo uma taxa anual de mortalidade cardiovascular de 1&#8208;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste momento&#44; a terap&#234;utica procura o al&#237;vio de sintomas e a preven&#231;&#227;o de complica&#231;&#245;es da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;8</span></a>&#46; Baseia&#8208;se na coloca&#231;&#227;o de cardioversor&#8208;desfibrilhador implant&#225;vel para preven&#231;&#227;o de morte s&#250;bita&#44; na terap&#234;utica farmacol&#243;gica &#40;ou abla&#231;&#227;o por radiofrequ&#234;ncia&#41; para controlo&#47;tratamento de fibrilha&#231;&#227;o auricular e preven&#231;&#227;o de eventos emb&#243;licos e no tratamento farmacol&#243;gico ou invasivo &#40;miectomia cir&#250;rgica ou abla&#231;&#227;o septal por &#225;lcool&#41; para al&#237;vio da obstru&#231;&#227;o do trato de sa&#237;da do ventr&#237;culo esquerdo &#40;VE&#41; nas situa&#231;&#245;es sintom&#225;ticas refrat&#225;rias <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;8</span></a>&#46; De salientar que a terap&#234;utica farmacol&#243;gica para o al&#237;vio dos sintomas de insufici&#234;ncia card&#237;aca varia caso o doente apresente&#44; ou n&#227;o&#44; a forma obstrutiva da MCH&#58; na presen&#231;a de obstru&#231;&#227;o ou na aus&#234;ncia da mesma&#44; mas com uma fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o superior a 50&#37;&#44; o tratamento &#233; realizado com &#946;&#8208;bloqueantes&#44; bloqueadores dos canais de c&#225;lcio&#44; disopiramida &#40;na forma obstrutiva&#41; e diur&#233;ticos&#59; j&#225; os doentes com forma n&#227;o obstrutiva e fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o reduzida devem ser tratados com &#946;&#8208;bloqueante e um IECA &#40;inibidor da enzima conversora da angiotensina&#41; ou ARA &#40;antagonista do recetor da angiotensina&#41; e&#44; eventualmente&#44; diur&#233;ticos e ARM &#40;antagonista dos recetores dos mineralocorticoides&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Doentes com progressiva disfun&#231;&#227;o card&#237;aca poder&#227;o ainda ser candidatos a transplante card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de a descri&#231;&#227;o moderna da MCH ter mais de 50 anos&#44; as terap&#234;uticas com base na evid&#234;ncia cient&#237;fica s&#227;o escassas&#44; havendo poucos estudos cl&#237;nicos &#40;e envolvendo pequeno n&#250;mero de doentes&#41; de avalia&#231;&#227;o da efic&#225;cia de tratamentos farmacol&#243;gicos nesta patologia <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;12&#8211;14</span></a>&#46; Nas &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; o avan&#231;ar dos conhecimentos sobre a fisiopatologia da MCH abriu as portas para a descoberta de novas terap&#234;uticas com o potencial de intervir na fisiopatologia complexa da MCH&#44; alterar a sua hist&#243;ria natural e funcionar como terap&#234;utica modificadora de doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;12&#8211;14</span></a>&#46; Indiv&#237;duos portadores de muta&#231;&#245;es associadas &#224; MCH mas ainda sem express&#227;o fenot&#237;pica &#40;indiv&#237;duos gen&#243;tipo positivos&#8208;fen&#243;tipo negativos&#41; s&#227;o uma popula&#231;&#227;o de especial interesse&#44; uma vez que apresentam o potencial para a preven&#231;&#227;o do desenvolvimento fenot&#237;pico da doen&#231;a&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revis&#227;o tem como objetivo discutir os mais recentes dados e desenvolvimentos sobre estas novas perspetivas terap&#234;uticas na abordagem da MCH&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Novas perspetivas terap&#234;uticas na MCH</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diltiazem</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diltiazem &#233; um bloqueador n&#227;o di&#8208;hidropirid&#237;nico dos canais de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> tipo L indicado como terap&#234;utica de segunda linha para al&#237;vio sintom&#225;tico no contexto de MCH&#44; dada a sua menor efic&#225;cia comparativamente com &#946;&#8208;bloqueantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;8</span></a>&#46; Pode ainda ser utilizado para controlo da resposta ventricular em doentes com fibrilha&#231;&#227;o auricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;5&#8211;8</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; reconhece&#8208;se que as muta&#231;&#245;es sarcom&#233;ricas associadas &#224; MCH conduzem a uma desregula&#231;&#227;o precoce da homeostase intracelular do Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#8211;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; Tal altera&#231;&#227;o deve&#8208;se ao facto de estas muta&#231;&#245;es aumentarem a sensibilidade&#47;afinidade dos miofilamentos sarcom&#233;ricos para com este i&#227;o&#44; impedindo a sua recapta&#231;&#227;o para o ret&#237;culo sarcoplasm&#225;tico ou expuls&#227;o para o exterior do cardiomi&#243;cito na di&#225;stole<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#8211;18</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; as muta&#231;&#245;es sarcom&#233;ricas conduzem a um aumento do gasto energ&#233;tico no cardiomi&#243;cito&#44; diminuindo a ATP &#40;adenosina trifosfato&#41; dispon&#237;vel para o funcionamento de bombas i&#243;nicas que regulam os n&#237;veis intracelulares de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#8211;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; Esta desregula&#231;&#227;o conduz &#224; acumula&#231;&#227;o intracelular de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que&#44; para al&#233;m de impedir o relaxamento celular&#44; levar a disfun&#231;&#227;o diast&#243;lica e aumentar o risco arr&#237;tmico&#44; ativa vias sinalizadoras que contribuem para a remodela&#231;&#227;o mioc&#225;rdica adversa que caracteriza a MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#8211;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos em modelos animais da MCH sugerem que o tratamento com bloqueadores dos canais de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; ao diminuir a entrada de c&#225;lcio na c&#233;lula&#44; pode corrigir a desregula&#231;&#227;o da homeostase deste i&#227;o&#58; em ratinhos transg&#233;nicos portadores da muta&#231;&#227;o R403Q no gene Myh6 comprovou&#8208;se a exist&#234;ncia de uma diminui&#231;&#227;o dos n&#237;veis de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> e das respetivas prote&#237;nas de armazenamento deste i&#227;o no reticulo sarcoplasm&#225;tico&#44; diminui&#231;&#227;o essa que antecede o desenvolvimento de altera&#231;&#245;es na morfologia e histologia mioc&#225;rdica t&#237;pica da MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; O tratamento com diltiazem corrigiu estas altera&#231;&#245;es na homeostase do Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> e preveniu o desenvolvimento de HVE e fibrose intersticial nos ratinhos do estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Foi mais tarde comprovado que o tratamento com diltiazem prevenia ainda o desenvolvimento de disfun&#231;&#227;o diast&#243;lica e morte s&#250;bita em ratinhos portadores da muta&#231;&#227;o I79N no gene codificador da troponina T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Perante estes resultados&#44; foi proposto o uso do diltiazem como f&#225;rmaco modificador de doen&#231;a em indiv&#237;duos portadores de muta&#231;&#245;es associadas &#224; MCH que n&#227;o apresentam ainda HVE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;13</span></a>&#46; Num ensaio cl&#237;nico piloto&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; duplamente oculto&#44; com uma amostra de 38 portadores de muta&#231;&#245;es sarcom&#233;ricas sem HVE&#44; o diltiazem &#40;360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia durante 25 meses&#41; n&#227;o reduziu a espessura m&#225;xima da parede do VE mas demonstrou estabilizar o di&#226;metro telediast&#243;lico do VE e&#44; consequentemente&#44; o r&#225;cio di&#226;metro telediast&#243;lico do VE&#8208;espessura da parede do VE&#44; comparativamente com o grupo de controlo&#44; no qual houve uma diminui&#231;&#227;o deste par&#226;metro ao longo do estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; a magnitude do efeito ben&#233;fico do f&#225;rmaco aparentou depender da muta&#231;&#227;o sarcom&#233;rica espec&#237;fica&#44; sendo mais marcado em indiv&#237;duos com muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">MYBPC3</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Uma vez que a MCH se associa a uma diminui&#231;&#227;o das dimens&#245;es da cavidade do VE&#44; a estabiliza&#231;&#227;o do di&#226;metro telediast&#243;lico desta cavidade pelo diltiazem sugere um efeito ben&#233;fico do f&#225;rmaco na hist&#243;ria natural da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; O diltiazem poder&#225;&#44; assim&#44; ser &#250;til na preven&#231;&#227;o da express&#227;o fenot&#237;pica da MCH em indiv&#237;duos geneticamente predispostos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; No entanto&#44; a pequena amostra e o <span class="elsevierStyleItalic">follow&#8208;up</span> limitado dos participantes s&#227;o limita&#231;&#245;es importantes deste estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Inibidores da corrente tardia de s&#243;dio</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os inibidores da I<span class="elsevierStyleInf">NaL</span> &#40;corrente tardia de s&#243;dio&#41; incluem agentes como a ranolazina&#44; f&#225;rmaco que pode ser utilizado como terap&#234;utica de segunda linha para o al&#237;vio de sintomas e melhoria da capacidade funcional em pacientes com doen&#231;a coron&#225;ria est&#225;vel&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A perturba&#231;&#227;o da homeostase intracelular do Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> pode contribuir para a fisiopatologia da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span></a>&#44; uma vez que n&#237;veis elevados de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> no cardiomi&#243;cito agravam a desregula&#231;&#227;o da homeostase intracelular do Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; que&#44; como j&#225; foi referido&#44; constitui um evento essencial na patogenia desta doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#8211;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um recente estudo em cardiomi&#243;citos e trab&#233;culas isolados do septo interventricular de doentes com MCH identificou um aumento da amplitude da I<span class="elsevierStyleInf">NaL</span> nestas c&#233;lulas e&#44; consequentemente&#44; uma subida dos n&#237;veis intracelulares do Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Esta altera&#231;&#227;o&#44; por sua vez&#44; conduz a um aumento da entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> na c&#233;lula atrav&#233;s do <span class="elsevierStyleItalic">NCX</span> &#40;permutador s&#243;dio&#8208;c&#225;lcio&#41;&#44; elevando os n&#237;veis intracelulares do Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; A inibi&#231;&#227;o da I<span class="elsevierStyleInf">NaL</span> pela ranolazina demonstrou reduzir os n&#237;veis intracelulares de s&#243;dio e&#44; consequentemente&#44; diminuir a entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> e restabelecer a sua homeostase no cardiomi&#243;cito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; Em conjunto&#44; estes efeitos reduziram o risco de arritmias e melhoraram a fun&#231;&#227;o diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Em longo prazo&#44; &#233; expect&#225;vel que possam tamb&#233;m diminuir a ativa&#231;&#227;o de vias sinalizadoras que conduzem a uma remodela&#231;&#227;o adversa no mioc&#225;rdio&#44; com implica&#231;&#245;es na progress&#227;o da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deste modo&#44; foi considerado que a ranolazina teria o potencial te&#243;rico de modificar a hist&#243;ria natural desta doen&#231;a ou permitir al&#237;vio sintom&#225;tico&#46; Esta hip&#243;tese serviu de base para o estudo RESTYLE&#8208;HCM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Ranolazine in patients with symptomatic hypertrophic cardiomyopathy</span>&#41;&#44; que procurou avaliar os efeitos ben&#233;ficos da ranolazina na capacidade funcional de pacientes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Neste ensaio cl&#237;nico duplamente oculto&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; com uma amostra de 80 indiv&#237;duos com MCH sintom&#225;tica&#44; a ranolazina&#44; apesar de reduzir o risco arr&#237;tmico&#44; n&#227;o melhorou significativamente a fun&#231;&#227;o diast&#243;lica do VE&#44; toler&#226;ncia ao esfor&#231;o&#44; qualidade de vida ou os n&#237;veis plasm&#225;ticos de p&#233;ptido natriur&#233;tico de tipo B &#40;NT&#8208;proBNP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro estudo denominado LIBERTY&#8208;HCM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Effect of Eleclazine &#40;GS&#8208;6615&#41; on Exercise Capacity in Subjects With Symptomatic Hypertrophic Cardiomyopathy</span>&#41; procurou avaliar o efeito de um inibidor mais potente da I<span class="elsevierStyleInf">NaL</span>&#44; a eleclazina&#44; na melhoria da toler&#226;ncia ao esfor&#231;o em pacientes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Este ensaio foi&#44; no entanto&#44; terminado prematuramente devido aos efeitos adversos que o f&#225;rmaco apresentou num estudo paralelo em pacientes com cardiopatia isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Moduladores metab&#243;licos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A perhexilina &#233; um modulador metab&#243;lico que pode ser utilizado para o al&#237;vio da precordialgia refrat&#225;ria no contexto de cardiopatia isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;27</span></a>&#46; Apresenta como principal mecanismo de a&#231;&#227;o uma potente inibi&#231;&#227;o da CPT&#8208;1 &#40;carnitina&#8208;palmitoil transferase&#8208;1&#41; e&#44; em menor grau&#44; da CPT&#8208;2 &#40;carnitina&#8208;palmitoil transferase&#8208;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a>&#46; &#201; um agente farmacologicamente complexo&#44; com potencial para neurotoxicidade e&#47;ou hepatotoxicidade&#44; sendo assim necess&#225;ria uma monitora&#231;&#227;o em longo prazo do seu n&#237;vel s&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As CPT&#8208;1&#47;CPT&#8208;2 s&#227;o enzimas&#8208;chave para o transporte mitocondrial de &#225;cidos gordos de cadeia longa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;27</span></a>&#46; A sua inibi&#231;&#227;o pela perhexilina induz uma altera&#231;&#227;o no metabolismo celular&#44; reduzindo o consumo de &#225;cidos gordos e favorecendo o uso de hidratos de carbono como substrato metab&#243;lico&#44; o que se associa a uma maior efici&#234;ncia na utiliza&#231;&#227;o de oxig&#233;nio para a produ&#231;&#227;o de ATP no mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; Adicionalmente&#44; o f&#225;rmaco potencia a atividade do mon&#243;xido de azoto&#44; o que permite um maior aporte de oxig&#233;nio para o mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A import&#226;ncia deste efeito da perhexilina na MCH deve&#8208;se ao facto de as muta&#231;&#245;es sarcom&#233;ricas associadas &#224; doen&#231;a conduzirem a um aumento da forma&#231;&#227;o de pontes cruzadas e gasto energ&#233;tico durante a contra&#231;&#227;o do cardiomi&#243;cito&#44; o que leva a uma ineficiente utiliza&#231;&#227;o de ATP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#44;18&#44;23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; Estas altera&#231;&#245;es conduzem a uma perturba&#231;&#227;o do metabolismo energ&#233;tico do mioc&#225;rdio que se reflete numa diminui&#231;&#227;o do r&#225;cio fosfocreatina&#58;ATP&#44; um bom indicador do estado energ&#233;tico do m&#250;sculo card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#44;18&#44;26&#44;28</span></a>&#46; Esta perturba&#231;&#227;o antecede o desenvolvimento de HVE&#44; sugerindo que a perturba&#231;&#227;o do metabolismo energ&#233;tico do mioc&#225;rdio desempenha um papel prim&#225;rio na fisiopatologia da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; a MCH associa&#8208;se a uma disfun&#231;&#227;o microvascular com diminui&#231;&#227;o da resposta vasodilatadora e aporte de oxig&#233;nio para o mioc&#225;rdio&#44; o que exacerba a perturba&#231;&#227;o energ&#233;tica prim&#225;ria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; Uma vez que a perhexilina potencia a atividade do mon&#243;xido de azoto&#44; este f&#225;rmaco tem a capacidade adicional de aliviar a disfun&#231;&#227;o microvascular que acompanha a doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;24&#44;29</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deste modo&#44; a perhexilina poder&#225; ser &#250;til na abordagem da MHC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; Para testar esta hip&#243;tese&#44; foi realizado um ensaio cl&#237;nico duplamente oculto&#44; aleatorizado e controlado&#44; com uma amostra de 46 doentes com MCH sintom&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Neste ensaio&#44; a administra&#231;&#227;o de perhexilina conduziu a uma melhoria do estado energ&#233;tico do mioc&#225;rdio&#44; evidenciada por um aumento do r&#225;cio fosfocreatina&#58;ATP no m&#250;sculo card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Este aumento associou&#8208;se a uma melhoria da sintomatologia&#44; consumo de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> e fun&#231;&#227;o diast&#243;lica dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar destes resultados iniciais promissores&#44; um recente ensaio cl&#237;nico&#44; com uma amostra de 35 indiv&#237;duos com MCH obstrutiva&#44; foi terminado precocemente perante a aus&#234;ncia de efic&#225;cia demonstr&#225;vel da perhexilina na melhoria da sintomatologia e consumo de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> em doentes com MCH &#40;<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02862600">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov&#47;ct2&#47;show&#47;study&#47;NCT02862600</a>&#41;&#46; Outro ensaio cl&#237;nico&#44; que procuraria avaliar a efic&#225;cia da perhexilina na melhoria da capacidade funcional de doentes com MCH&#44; foi tamb&#233;m cancelado previamente ao in&#237;cio do recrutamento de pacientes&#44; dada a aus&#234;ncia de efic&#225;cia demonstr&#225;vel no ensaio atr&#225;s referido &#40;<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02431221">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov&#47;ct2&#47;show&#47;NCT02431221</a>&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muito recentemente foi estudado outro modulador metab&#243;lico&#44; a trimetazidina&#44; na MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Este f&#225;rmaco&#44; ao inibir a &#946;&#8208;oxida&#231;&#227;o de &#225;cidos gordos&#44; apresenta tamb&#233;m potenciais efeitos ben&#233;ficos no metabolismo energ&#233;tico dos cardiomi&#243;citos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; No entanto&#44; num recente ensaio cl&#237;nico&#44; duplamente oculto&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; a trimetazidina n&#227;o apresentou benef&#237;cios na melhoria do consumo m&#225;ximo de O2 ou na dist&#226;ncia percorrida aos seis minutos em doentes com MCH n&#227;o obstrutiva sintom&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estes resultados globalmente n&#227;o mostraram efic&#225;cia destes moduladores metab&#243;licos na melhoria sintom&#225;tica de doentes com MCH&#44; apesar dos seus efeitos ben&#233;ficos te&#243;ricos na fisiopatologia da doen&#231;a&#46; N&#227;o se encontram atualmente em curso outros ensaios relativos ao uso destes f&#225;rmacos&#44; tendo o interesse sobre os mesmos diminu&#237;do perante os resultados desapontantes nos estudos referidos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda assim&#44; encontra&#8208;se em fase de recrutamento um pequeno ensaio cl&#237;nico piloto&#44; de fase 1&#44; que procurar&#225; avaliar o efeito do nitrato de s&#243;dio na melhoria do estado energ&#233;tico &#40;r&#225;cio fosfocreatina&#47;ATP&#41; no mioc&#225;rdio&#44; em doentes com MCH &#40;<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03251287">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov&#47;ct2&#47;show&#47;NCT03251287</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">N&#8208;acetilciste&#237;na</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A n&#8208;acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41; &#233; um f&#225;rmaco conhecido pelo seu uso na intoxica&#231;&#227;o farmacol&#243;gica por acetaminofeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Fornece o grupo ciste&#237;na necess&#225;rio para restabelecer os n&#237;veis intracelulares de glutati&#227;o&#44; um importante antioxidante celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconhece&#8208;se que h&#225; um aumento dos n&#237;veis de esp&#233;cies reativas de oxig&#233;nio na MCH e que o <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo desempenha um papel importante na fisiopatologia da doen&#231;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#58; estudos em coelhos com a muta&#231;&#227;o R403Q no gene codificante da cadeia pesada da &#946;&#8208;miosina identificaram que o desenvolvimento de HVE e fibrose mioc&#225;rdica se acompanha de um aumento dos n&#237;veis de v&#225;rios marcadores de stress oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo contribui para o fen&#243;tipo da MCH ao estimular a atividade de ativar cinases e fatores de transcri&#231;&#227;o indutores de hipertrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; promove a prolifera&#231;&#227;o de fibroblastos e a atividade de metaloprote&#237;nases&#44; o que favorece a fibrose intersticial e remodela&#231;&#227;o da matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo promove ainda a apoptose de cardiomi&#243;citos&#44; contribuindo para a disfun&#231;&#227;o celular e remodela&#231;&#227;o mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deste modo&#44; o efeito antioxidante da NAC poder&#225; desempenhar um papel importante no tratamento da MCH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46; Estudos em modelos animais da MCH &#40;ratinhos com a muta&#231;&#227;o R92Q no gene codificante da troponina T&#41; identificaram que este f&#225;rmaco reduz os n&#237;veis de <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo e colag&#233;nio intersticial no mioc&#225;rdio&#44; revertendo parcialmente a fibrose estabelecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; demonstrou&#8208;se que a NAC restabelece as reservas intracelulares de glutati&#227;o&#44; reverte a HVE e fibrose intersticial j&#225; estabelecida&#44; corrige a disfun&#231;&#227;o sist&#243;lica e reduz o risco arritmog&#233;nico em coelhos portadores da muta&#231;&#227;o R403Q no gene codificante da cadeia pesada da &#946;&#8208;miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estes resultados promissores estiveram na base da realiza&#231;&#227;o do estudo HALT&#8208;HCM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Hypertrophy Regression With N&#8208;Acetylcysteine in Hypertrophic Cardiomyopathy</span>&#41;&#44; um recente ensaio cl&#237;nico piloto&#44; duplamente oculto&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; que procurou avaliar o efeito da NAC na revers&#227;o da HVE e fibrose intersticial na MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Neste ensaio&#44; a terap&#234;utica com NAC apresentou um efeito ben&#233;fico relativamente desapontante nos &#237;ndices de HVE e fibrose mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; A pequena amostra do estudo impede&#44; no entanto&#44; a tomada de conclus&#245;es firmes sobre a efic&#225;cia da NAC na MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Estatinas</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As estatinas s&#227;o inibidores da HMG&#8208;CoA &#40;3&#8208;hidroxi&#8208;3&#8208;metilglutaril coenzima A&#41; redutase&#44; enzima essencial para a bioss&#237;ntese do colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;37&#8211;40</span></a>&#46; Habitualmente prescritos para o tratamento da dislipid&#233;mia&#44; s&#227;o f&#225;rmacos com uma grande variedade de a&#231;&#245;es biol&#243;gicas para l&#225; do seu efeito nos n&#237;veis de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;37&#8211;40</span></a>&#46; S&#227;o assim agentes com efeitos pleiotr&#243;picos&#44; desempenhando a&#231;&#245;es ao n&#237;vel do <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo&#44; prolifera&#231;&#227;o celular&#44; fun&#231;&#227;o endotelial&#44; coagula&#231;&#227;o e modula&#231;&#227;o imunit&#225;ria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;37&#8211;40</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dados estes efeitos biol&#243;gicos&#44; as estatinas t&#234;m o potencial de desempenhar a&#231;&#245;es ben&#233;ficas em patologias como a MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>&#41;&#46; Ao inibirem a HMG&#8208;CoA redutase&#44; reduzem a ativa&#231;&#227;o de m&#250;ltiplas mol&#233;culas sinalizadoras que promovem a hipertrofia e fibrose intersticial card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;39&#8211;41</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; reduzem o <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo ao diminuir a produ&#231;&#227;o de esp&#233;cies reativas de oxig&#233;nio mediada pela Rac1&#44; fator que contribui para o desenvolvimento de HVE e fibrose intersticial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Figura 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;39&#8211;41</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudos em modelos animais da MCH &#40;coelhos com a muta&#231;&#227;o R403Q no gene codificante da cadeia pesada da &#946;&#8208;miosina&#41; com HVE estabelecida&#44; a sinvastatina melhorou a fun&#231;&#227;o diast&#243;lica e reduziu a espessura da parede do VE e os n&#237;veis de colag&#233;nio intersticial&#44; revertendo assim a hipertrofia e fibrose card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Outro estudo&#44; no mesmo modelo animal da MCH&#44; demonstrou que a administra&#231;&#227;o de atorvastatina previamente ao desenvolvimento de HVE reduz o <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> oxidativo mioc&#225;rdico e previne o desenvolvimento de HVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em contraste com estes resultados&#44; os estudos em humanos n&#227;o demonstraram um efeito ben&#233;fico das estatinas na regress&#227;o do fen&#243;tipo da MCH&#58; num ensaio cl&#237;nico piloto duplamente oculto&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; com uma amostra de 28 indiv&#237;duos com MCH e HVE estabelecida&#44; o tratamento com atorvastatina n&#227;o se associou a uma diminui&#231;&#227;o da massa ventricular esquerda ou melhoria da fun&#231;&#227;o diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Estes resultados foram reproduzidos num outro ensaio cl&#237;nico com uma amostra inicial de 21 doentes no qual a atorvastatina n&#227;o conduziu a uma regress&#227;o da HVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um terceiro estudo&#44; o SIRCAT &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Statin Induced Regression of Cardiomyopathy Trial</span>&#41;&#44; procurou novamente avaliar o potencial da atorvastatina na revers&#227;o da HVE em doentes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Neste ensaio cl&#237;nico&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; a atorvastatina n&#227;o demonstrou reduzir a massa do VE comparativamente com o placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pequena amostra destes ensaios &#8211; associada &#224; exist&#234;ncia de m&#250;ltiplas muta&#231;&#245;es e vias fisiopatol&#243;gicas envolvidas na MCH em humanos&#44; ao contr&#225;rio do que ocorre nos modelos animais previamente estudados&#44; nos quais era constante a muta&#231;&#227;o na cadeia pesada da &#946;&#8208;miosina &#8211; poder&#225; explicar as discord&#226;ncias entre os resultados destes ensaios cl&#237;nicos e os dados experimentais obtidos em modelos animais&#46; No entanto&#44; j&#225; foram conclu&#237;dos tr&#234;s ensaios cl&#237;nicos com a atorvastatina na MCH&#44; sendo que nenhum revelou benef&#237;cio deste f&#225;rmaco na revers&#227;o fenot&#237;pica da MCH&#46; Torna&#8208;se pouco prov&#225;vel&#44; portanto&#44; que este f&#225;rmaco possa funcionar como terap&#234;utica modificadora de doen&#231;a na MCH&#46; Ainda assim&#44; n&#227;o &#233; poss&#237;vel excluir que outras estatinas possam ser eficazes na preven&#231;&#227;o ou revers&#227;o da HVE e fibrose intersticial&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Inibidores do SRAA</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os inibidores do SRAA&#44; como os IECA&#44; ARA e ARM&#44; s&#227;o agentes que podem ser utilizados&#44; em adi&#231;&#227;o aos &#946;&#8208;bloqueantes&#44; para o tratamento da MCH associada a insufici&#234;ncia card&#237;aca com fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o inferior a 50&#37; e sem obstru&#231;&#227;o no trato de sa&#237;da do VE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#192; semelhan&#231;a de outras patologias&#44; como a hipertens&#227;o arterial&#44; na qual a angiotensina II e a aldosterona conduzem a uma remodela&#231;&#227;o card&#237;aca e vascular adversa&#44; atualmente reconhece&#8208;se que a ativa&#231;&#227;o do SRAA pode desempenhar um papel importante na fisiopatologia da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;44&#8211;46</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>&#41;&#46; Este eixo contribui para o desenvolvimento de HVE e fibrose mioc&#225;rdica atrav&#233;s de efeitos pr&#243;&#8208;fibr&#243;ticos e pr&#243;&#8208;hipertr&#243;ficos mediados pela angiotensina II em circula&#231;&#227;o e pela ativa&#231;&#227;o local deste sistema no mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;46</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; foi demonstrado que polimorfismos nos genes que codificam a enzima conversora da angiotensina ou o recetor AT1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da angiotensina II podem conduzir a um maior grau de HVE em doentes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deste modo&#44; a inibi&#231;&#227;o farmacol&#243;gica do SRAA poder&#225; contribuir para a preven&#231;&#227;o ou revers&#227;o do fen&#243;tipo da MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Figura 5</a>&#41;&#46; Estudos em ratinhos com a muta&#231;&#227;o R92Q na troponina T demonstraram que o losartan&#44; um ARA II&#44; reduz os n&#237;veis de <span class="elsevierStyleItalic">TGF &#946;&#8208;1</span> &#40;fator de crescimento transformador &#946;&#8208;1&#41;&#44; um mediador pr&#243;&#8208;fibr&#243;tico da angiotensina II&#44; e diminui os n&#237;veis de colag&#233;nio intersticial no cora&#231;&#227;o deste modelo animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; A antagoniza&#231;&#227;o dos recetores de mineralocorticoides pela espironolactona tamb&#233;m demonstrou ser eficaz na revers&#227;o da fibrose intersticial e desarranjo de cardiomi&#243;citos no mesmo modelo animal&#44; melhorando ainda a fun&#231;&#227;o diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Um estudo num outro modelo animal de MCH &#40;ratos cons&#243;micos SS&#8208;16BN&#47;Mcwi formados pela substitui&#231;&#227;o de um cromossoma de uma estirpe de rato no genoma de outra estirpe de rato&#41; comprovou que o tratamento com captopril&#44; um IECA&#44; reduziu a HVE desenvolvida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; A terap&#234;utica combinada de captopril com espironolactona permitiu ainda uma redu&#231;&#227;o mais significativa da espessura da parede do VE comparativamente com a monoterapia com captopril<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os primeiros estudos em humanos tamb&#233;m apresentaram resultados promissores&#46; A administra&#231;&#227;o de valsartan &#40;ARA II&#41; num estudo aleatorizado&#44; n&#227;o controlado por placebo&#44; com uma amostra de 23 indiv&#237;duos com MCH&#44; reduziu a s&#237;ntese de colag&#233;nio tipo I&#44; um dos principais tipos de colag&#233;nio no mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Em outro ensaio cl&#237;nico piloto&#44; n&#227;o controlado e n&#227;o aleatorizado&#44; o losartan&#44; em adi&#231;&#227;o &#224; terap&#234;utica habitual dos doentes&#44; associou&#8208;se a uma redu&#231;&#227;o da sintomatologia&#44; melhoria da fun&#231;&#227;o diast&#243;lica do VE e diminui&#231;&#227;o dos n&#237;veis de NT&#8208;proBNP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estes primeiros ensaios n&#227;o demonstraram que os ARA II revertessem a HVE estabelecida em humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Estudos mais recentes&#44; no entanto&#44; sugerem que estes f&#225;rmacos possam apresentar esse efeito ben&#233;fico&#58; num ensaio cl&#237;nico piloto&#44; duplamente oculto&#44; aleatorizado&#44; n&#227;o controlado por placebo&#44; o losartan conduziu a uma ligeira redu&#231;&#227;o da massa ventricular esquerda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Este efeito foi reproduzido num outro estudo&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; com uma amostra semelhante de 20 doentes com MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Neste estudo&#44; o losartan&#44; adicionalmente&#44; reduziu o grau de fibrose intersticial mioc&#225;rdica evidenciada por uma diminui&#231;&#227;o da extens&#227;o do realce tardio com gadol&#237;nio na resson&#226;ncia magn&#233;tica card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Num terceiro ensaio cl&#237;nico&#44; duplamente oculto&#44; aleatorizado e controlado por placebo&#44; com uma amostra de 24 indiv&#237;duos com MCH e HVE&#44; o candesartan &#40;ARA II&#41; tamb&#233;m reverteu a HVE e conduziu ainda a uma melhoria de os par&#226;metros ecogr&#225;ficos de fun&#231;&#227;o ventricular&#44; a sintomatologia e toler&#226;ncia ao exerc&#237;cio dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Neste estudo&#44; a magnitude do efeito ben&#233;fico do f&#225;rmaco dependeu da muta&#231;&#227;o sarcom&#233;rica especifica que o doente apresentava&#44; sendo mais marcada em indiv&#237;duos com muta&#231;&#245;es no gene MYH7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para esclarecer os resultados contradit&#243;rios obtidos nestes ensaios cl&#237;nicos e determinar a efic&#225;cia da inibi&#231;&#227;o do SRAA na revers&#227;o da HVE e fibrose intersticial na MCH&#44; foi realizado o estudo INHERIT &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Inhibition of the Renin Angiotensin System With Losartan in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Neste ensaio aleatorizado&#44; duplamente oculto e controlado por placebo&#44; com uma amostra de 124 doentes&#44; o tratamento com losartan&#44; apesar de seguro&#44; n&#227;o reduziu significativamente a massa ventricular esquerda nem a fibrose intersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Estes resultados n&#227;o apoiam&#44; assim&#44; a hip&#243;tese de que este agente consiga alterar o fen&#243;tipo da MCH em indiv&#237;duos com doen&#231;a estabelecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto&#44; ainda existe a possibilidade de que a inibi&#231;&#227;o do SRAA seja &#250;til em doentes com MCH pr&#233;&#8208;cl&#237;nica &#40;indiv&#237;duos gen&#243;tipo positivos&#8208;fen&#243;tipo negativos&#41; na preven&#231;&#227;o do desenvolvimento da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Encontra&#8208;se a decorrer o estudo VANISH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Valsartan for Attenuating Disease Evolution In Early Sarcomeric HCM</span>&#41;&#44; um ensaio cl&#237;nico com uma amostra desejada de 150 indiv&#237;duos portadores de muta&#231;&#245;es associadas &#224; MCH mas ainda sem HVE&#44; que procurar&#225; avaliar a efic&#225;cia da terap&#234;utica com valsartan na preven&#231;&#227;o da express&#227;o fenot&#237;pica desta patologia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; encontra&#8208;se em curso um ensaio cl&#237;nico que procurar&#225; avaliar o efeito da espironolactona na redu&#231;&#227;o da fibrose mioc&#225;rdica&#44; avaliada atrav&#233;s do realce tardio por gadol&#237;nio na resson&#226;ncia magn&#233;tica &#40;<a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02948998">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov&#47;ct2&#47;show&#47;NCT02948998</a>&#41;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Moduladores da contratilidade do sarc&#243;mero</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A miosina &#233; uma das prote&#237;nas que fazem parte do complexo contr&#225;til do sarc&#243;mero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Constitui uma enzima com atividade de ATPase que interage ciclicamente com os filamentos de actina para converter energia em for&#231;a e permitir a contra&#231;&#227;o do cardiomi&#243;cito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como previamente referido&#44; a MCH &#233; maioritariamente causada por muta&#231;&#245;es em prote&#237;nas do sarc&#243;mero&#44; sendo as mais frequentes as muta&#231;&#245;es nos genes <span class="elsevierStyleItalic">MYH7</span> e <span class="elsevierStyleItalic">MYBPC3</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;6</span></a>&#46; Foi demonstrado que muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">MYH7</span> conduzem a um estado de hipercontractilidade ao aumentarem a atividade ATPase e fun&#231;&#227;o mec&#226;nica &#40;produ&#231;&#227;o de for&#231;a e movimento&#41; da miosina card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Este ganho de fun&#231;&#227;o conduz a um aumento do consumo de ATP&#44; contribuindo para a perturba&#231;&#227;o do metabolismo energ&#233;tico que promove o desenvolvimento da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;55</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deste modo&#44; mol&#233;culas com a capacidade para reduzir este aumento de atividade da miosina poder&#227;o prevenir o desenvolvimento da MCH&#46; Para testar esta hip&#243;tese&#44; foi recentemente desenvolvido o <span class="elsevierStyleItalic">MYK&#8208;461</span> &#40;tamb&#233;m conhecido por Mavacamtem&#41;&#44; um inibidor alost&#233;rico da miosina que reduz a sua atividade de ATPase e&#44; consequentemente&#44; a produ&#231;&#227;o de for&#231;a e contratilidade do sarc&#243;mero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Figura 6</a>&#41;&#46; A administra&#231;&#227;o da <span class="elsevierStyleItalic">MYK&#8208;461</span>&#47;Mavacamtem em modelos animais da MCH preveniu o desenvolvimento de HVE em ratinhos pr&#233;&#8208;hipertr&#243;ficos e reverteu parcialmente a hipertrofia em ratinhos com o fen&#243;tipo estabelecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Histopatologicamente&#44; esta mol&#233;cula preveniu &#40;mas n&#227;o reverteu&#41; o desenvolvimento de fibrose mioc&#225;rdica e desarranjo de cardiomi&#243;citos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; reduziu a express&#227;o de genes pr&#243;&#8208;fibr&#243;ticos e pr&#243;&#8208;hipertr&#243;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A seguran&#231;a do <span class="elsevierStyleItalic">MYK&#8208;461</span> j&#225; foi demonstrada em pequenos ensaios cl&#237;nicos de fase 1 em indiv&#237;duos normais e com MCH estabelecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Foi recentemente conclu&#237;do o estudo PIONEER&#8208;HCM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">A Phase 2 Open&#8208;label Pilot Study Evaluating MYK&#8208;461 in Subjects With Symptomatic Hypertrophic Cardiomyopathy and Left Ventricular Outflow Tract Obstruction</span>&#41;&#44; um ensaio com uma amostra de 21 pacientes com MCH obstrutiva estabelecida que demonstrou que a terap&#234;utica com <span class="elsevierStyleItalic">MYK&#8208;461</span>&#47;Mavacamtem&#44; no subgrupo de pacientes submetidos &#224; dose mais elevada do f&#225;rmaco &#40;os resultados no outro subgrupo ainda n&#227;o foram publicados&#41;&#44; reduz significativamente o gradiente m&#225;ximo no trato de sa&#237;da do VE p&#243;s&#8208;exerc&#237;cio e melhora o consumo m&#225;ximo de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; est&#225; em curso o estudo MAVERICK&#8208;HCM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">A Phase 2 Study of Mavacamten in Adults With Symptomatic Non&#8208;Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy</span>&#41;&#44; que procurar&#225; avaliar a seguran&#231;a e toler&#226;ncia da terap&#234;utica com <span class="elsevierStyleItalic">MYK&#8208;461</span>&#47;Mavacamtem em doentes com MCH n&#227;o obstrutiva&#44; bem como o estudo EXPLORER&#8208;HCM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Clinical Study to Evaluate Mavacamten &#40;MYK&#8208;461&#41; in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy</span>&#41;&#44; um ensaio com uma amostra desejada de 250 pacientes&#44; que procurar&#225; avaliar o efeito do <span class="elsevierStyleItalic">MYK&#8208;461</span>&#47; Mavacamtem no consumo m&#225;ximo de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> em pacientes com MCH obstrutiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Terap&#234;utica gen&#233;tica</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A terap&#234;utica gen&#233;tica &#233; uma estrat&#233;gia com o potencial de prevenir o desenvolvimento da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;57</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; procurou&#8208;se corrigir a MCH ao induzir a express&#227;o de uma prote&#237;na sarcom&#233;rica funcional que substitu&#237;sse a forma end&#243;gena&#44; e mutada&#44; da prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>A&#41;&#46; Esta estrat&#233;gia tem especial interesse em muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">MYBPC3&#44;</span> que se associam a n&#237;veis baixos da prote&#237;na sarcom&#233;rica &#40;haploinsufici&#234;ncia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;57</span></a>&#46; Num recente estudo&#44; a transfer&#234;ncia&#44; atrav&#233;s de vetores virais&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">cDNA</span> &#40;&#225;cido desoxirribonucleico complementar&#41; <span class="elsevierStyleItalic">wild&#8208;type</span> do gene <span class="elsevierStyleItalic">Mybpc3</span> em ratinhos com uma muta&#231;&#227;o neste gene permitiu aumentar&#44; de forma dose&#8208;depende&#44; os n&#237;veis de <span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span> &#40;&#225;cido ribonucleico mensageiro&#41; e de prote&#237;na C ligante da miosina <span class="elsevierStyleItalic">wild&#8208;type</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Conseguiu ainda suprimir os n&#237;veis de <span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span> mutante e permitiu prevenir em longo prazo o desenvolvimento de HVE e disfun&#231;&#227;o sist&#243;lica e diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Em concord&#226;ncia com estes resultados&#44; outro estudo demonstrou que cardiomi&#243;citos com uma muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">MYBPC3&#44;</span> derivados de c&#233;lulas estaminais pluripotentes induzidas e isoladas a partir de um paciente com MCH&#44; apresentam hipertrofia e n&#237;veis reduzidos de prote&#237;na C ligante da miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Neste estudo&#44; a transfer&#234;ncia de <span class="elsevierStyleItalic">cDNA</span><span class="elsevierStyleItalic">MYBPC3</span><span class="elsevierStyleItalic">wild&#8208;type</span> aumentou os n&#237;veis desta prote&#237;na&#44; o que reverteu a hipertrofia dos cardiomi&#243;citos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outras abordagens&#44; igualmente promissoras&#44; procuram atuar ao n&#237;vel do <span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span> alterado&#46; Uma destas abordagens consiste no <span class="elsevierStyleItalic">skipping</span> de ex&#245;es&#44; uma t&#233;cnica que recorre &#224; administra&#231;&#227;o de oligonucle&#243;tidos <span class="elsevierStyleItalic">antissense</span> atrav&#233;s de vetores virais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;57&#44;60&#44;61</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>B&#41;&#46; Estes oligonucle&#243;tidos&#44; ao serem complementares a uma determinada regi&#227;o de interesse no pr&#233;&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span>&#44; impedem a liga&#231;&#227;o de prote&#237;nas reguladoras do <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> nessa regi&#227;o e inibem a inclus&#227;o de ex&#245;es&#8208;alvo no <span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span> maturo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;57&#44;60&#44;61</span></a>&#46; Uma recente prova&#8208;de&#8208;conceito demonstrou que a utiliza&#231;&#227;o desta t&#233;cnica em ratinhos com muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">Mybpc3</span>&#44; para remo&#231;&#227;o do ex&#227;o onde se encontrava a muta&#231;&#227;o&#44; permitiu aumentar os n&#237;veis de uma isoforma forma funcional da prote&#237;na C ligante da miosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; preveniu o desenvolvimento de disfun&#231;&#227;o sist&#243;lica e HVE nestes ratinhos&#44; embora este efeito tenha sido transit&#243;rio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outra estrat&#233;gia consiste em reparar o pr&#233;&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span> alterado atrav&#233;s da t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">SMaRT</span> &#40;Trans&#8208;splicing de RNA mediado por spliceossoma&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;57&#44;61&#8208;63</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>C&#41;&#46; Nesta t&#233;cnica&#44; duas mol&#233;culas &#8211; a mol&#233;cula mutante de pr&#233;&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span> e uma mol&#233;cula terap&#234;utica&#44; entregue &#224; c&#233;lula atrav&#233;s de um vetor viral &#8211; sofrem <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> entre si para originar uma mol&#233;cula reparada de <span class="elsevierStyleItalic">mRNA</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;62&#44;63</span></a>&#46; Em modelos animais com muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">Mybpc3</span>&#44; a t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">SMaRT</span> demonstrou corrigir o mRNA alterado mas n&#227;o se associou a um aumento significativo dos n&#237;veis de prote&#237;na normal ou &#224; preven&#231;&#227;o do fen&#243;tipo da MCH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; A baixa efici&#234;ncia da t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">SMaRT</span> foi tamb&#233;m demonstrada num estudo em cardiomi&#243;citos derivados de c&#233;lulas estaminais pluripotentes induzidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outra estrat&#233;gia consiste na administra&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">RNAi</span> &#40;&#225;cido ribonucleico de interfer&#234;ncia&#41;&#44; atrav&#233;s de vetores virais para silenciar as muta&#231;&#245;es associadas &#224; MCH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;63</span></a>&#46; Num estudo em ratinhos com uma muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">Myh6</span> esta t&#233;cnica demonstrou ser capaz de prevenir o desenvolvimento do fen&#243;tipo da doen&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Figura 7</a>D&#41;&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim&#44; outra abordagem corresponde &#224; edi&#231;&#227;o do genoma atrav&#233;s do sistema <span class="elsevierStyleItalic">CRISPR&#47;Cas9</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">clustered regularly interspaced short palindromic repeats&#47;CRISPR associated protein 9</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Este sistema&#44; ao funcionar como uma nuclease&#44; tem a capacidade de induzir quebras de cadeia&#8208;dupla &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">Figura 8</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Estas quebras ser&#227;o de seguida reparadas por mecanismos moleculares end&#243;genos&#44; preferencialmente mecanismos de recombina&#231;&#227;o hom&#243;loga que permitem a corre&#231;&#227;o do alelo mutante sem induzir novas muta&#231;&#245;es indesejadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um recente estudo procurou corrigir a muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">MYBPC3</span> em c&#233;lulas estaminais e embri&#245;es humanos atrav&#233;s do <span class="elsevierStyleItalic">CRISPR&#47;Cas9</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Neste estudo&#44; a efici&#234;ncia da edi&#231;&#227;o do genoma foi muito superior em embri&#245;es comparativamente com c&#233;lulas estaminais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Em embri&#245;es esta corre&#231;&#227;o foi frequentemente feita por mecanismos de recombina&#231;&#227;o hom&#243;loga &#40;com recurso ao cromossoma hom&#243;logo n&#227;o mutado&#41; o que&#44; como referido&#44; comporta um menor risco de indu&#231;&#227;o de novas muta&#231;&#245;es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Estes resultados n&#227;o se associaram a efeitos em genes indesejados ou altera&#231;&#245;es do desenvolvimento embrion&#225;rio induzidas pela <span class="elsevierStyleItalic">CRISPR&#47;Cas9</span> e&#44; atrav&#233;s da modula&#231;&#227;o da fase do ciclo celular em que a quebra de cadeia&#8208;dupla foi induzida&#44; foi poss&#237;vel evitar a cria&#231;&#227;o de mosaicismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Esta elevada efic&#225;cia na edi&#231;&#227;o do genoma e aus&#234;ncia de efeitos adversos sugere que o sistema <span class="elsevierStyleItalic">CRISPR&#47;Cas9</span> tem o potencial para corrigir muta&#231;&#245;es heredit&#225;rias em embri&#245;es humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclus&#227;o</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de h&#225; algumas d&#233;cadas ser considerada uma doen&#231;a rara&#44; hoje se reconhece que a MCH &#233; uma patologia relativamente comum&#44; com poss&#237;veis consequ&#234;ncias nefastas para os indiv&#237;duos afetados&#46; Ainda assim&#44; o seu tratamento pouco se alterou desde que a MCH foi inicialmente descrita&#44; sendo que a procura de abordagens capazes de reverter ou prevenir o fen&#243;tipo da doen&#231;a e&#44; consequentemente&#44; os seus sintomas e complica&#231;&#245;es continua a ser desafiadora&#46; No entanto&#44; o avan&#231;ar substancial do conhecimento sobre a fisiopatologia da MCH permitiu desenvolver terap&#234;uticas com o potencial de preencher esta lacuna existente no tratamento da MCH&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas abordagens s&#227;o altamente apelativas e poder&#227;o ser desempenhadas por diferentes f&#225;rmacos e por estrat&#233;gias dirigidas a muta&#231;&#245;es sarcom&#233;ricas espec&#237;ficas&#44; sejam elas a modula&#231;&#227;o da contratilidade das prote&#237;nas do sarc&#243;mero ou terap&#234;uticas gen&#233;ticas&#46; A grande maioria demonstrou&#44; em estudos em modelos animais&#44; a capacidade de funcionar como terap&#234;uticas modificadoras de doen&#231;a&#46; Alguns f&#225;rmacos e mol&#233;culas&#44; como o diltiazem e <span class="elsevierStyleItalic">MYK&#8208;461</span>&#47;Mavacamtem&#44; tiveram adicionalmente resultados positivos nos primeiros ensaios cl&#237;nicos em humanos&#44; esperando&#8208;se no futuro novos estudos que comprovem a sua efic&#225;cia&#59; outros f&#225;rmacos&#44; como a ranolazina&#44; perhexilina&#44; NAC&#44; inibidores do SRAA ou estatinas apresentaram resultados desapontantes ou contradit&#243;rios nos ensaios feitos em humanos&#44; aguardando alguns destes f&#225;rmacos estudos adicionais que determinem cabalmente a sua efic&#225;cia &#40;ou aus&#234;ncia de efic&#225;cia&#41; no tratamento da MCH&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma estrat&#233;gia muito promissora&#44; dada a sua capacidade de atuar nas altera&#231;&#245;es mais prim&#225;rias da fisiopatologia da MCH&#44; &#233; a terap&#234;utica gen&#233;tica&#46; Esta abordagem encontra&#8208;se&#44; no entanto&#44; numa fase precoce do seu desenvolvimento&#44; n&#227;o existindo ainda estudos em humanos&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas estrat&#233;gias atuam&#44; assim&#44; em eventos precoces e chave no desenvolvimento da MCH&#46; Deste modo&#44; ao contr&#225;rio dos f&#225;rmacos atualmente recomendados para o tratamento da MCH&#44; que apenas procuram o al&#237;vio sintom&#225;tico ou preven&#231;&#227;o de complica&#231;&#245;es&#44; estes novos f&#225;rmacos podem atenuar ou atrasar o desenvolvimento fenot&#237;pico da patologia ou&#44; at&#233;&#44; prevenir o emergir da doen&#231;a&#46; Este facto torna&#8208;se particularmente aliciante para indiv&#237;duos portadores de muta&#231;&#245;es associadas &#224; doen&#231;a&#44; mas que ainda n&#227;o expressam o seu fen&#243;tipo &#40;indiv&#237;duos gen&#243;tipo positivos&#8208;fen&#243;tipo negativos&#41;&#44; nos quais a preven&#231;&#227;o do desenvolvimento de HVE ou outras altera&#231;&#245;es associadas &#224; patologia permitir&#225; evitar o estabelecimento da doen&#231;a&#46; Mesmo em indiv&#237;duos com doen&#231;a j&#225; estabelecida&#44; a possibilidade de estabilizar o fen&#243;tipo com as estrat&#233;gias terap&#234;uticas referidas ao longo deste artigo &#233; de enorme interesse e import&#226;ncia&#46; No entanto&#44; n&#227;o deixa de ser importante salientar alguns casos particulares de MCH&#44; nomeadamente indiv&#237;duos portadores de muta&#231;&#245;es com penetr&#226;ncia tardia&#44; nos quais a avalia&#231;&#227;o do efeito destas terap&#234;uticas modificadoras ser&#225; mais dif&#237;cil de testar&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflito de interesses</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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Informação do artigo

ISSN: 08702551
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.repc.2019.03.008

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Outubro	236	26	262
2024 Setembro	370	43	413
2024 Agosto	299	45	344
2024 Julho	292	81	373
2024 Junho	262	40	302
2024 Maio	280	34	314
2024 Abril	283	37	320
2024 Mar�o	378	45	423
2024 Fevereiro	264	43	307
2024 Janeiro	336	50	386
2023 Dezembro	401	53	454
2023 Novembro	508	55	563
2023 Outubro	504	55	559
2023 Setembro	430	49	479
2023 Agosto	360	28	388
2023 Julho	294	45	339
2023 Junho	302	37	339
2023 Maio	392	45	437
2023 Abril	306	31	337
2023 Mar�o	334	38	372
2023 Fevereiro	312	37	349
2023 Janeiro	225	26	251
2022 Dezembro	203	41	244
2022 Novembro	293	44	337
2022 Outubro	300	39	339
2022 Setembro	222	51	273
2022 Agosto	273	44	317
2022 Julho	203	50	253
2022 Junho	148	49	197
2022 Maio	120	41	161
2022 Abril	105	44	149
2022 Mar�o	115	65	180
2022 Fevereiro	133	30	163
2022 Janeiro	138	43	181
2021 Dezembro	86	40	126
2021 Novembro	110	44	154
2021 Outubro	111	57	168
2021 Setembro	86	35	121
2021 Agosto	72	43	115
2021 Julho	75	30	105
2021 Junho	74	30	104
2021 Maio	76	44	120
2021 Abril	122	80	202
2021 Mar�o	77	27	104
2021 Fevereiro	51	24	75
2021 Janeiro	80	26	106
2020 Dezembro	73	32	105
2020 Novembro	37	28	65
2020 Outubro	75	32	107
2020 Setembro	87	37	124
2020 Agosto	59	27	86
2020 Julho	106	30	136
2020 Junho	187	53	240
2020 Maio	399	117	516
2020 Abril	339	57	396

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