A evolução histórica do envolvimento dos sistemas neuro‐humorais no conhecimento da fisiopatologia e do tratamento da insuficiência cardíaca

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IC‐FER, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; SRAA, sistema renina‐angiotensina‐aldosterona; NPS, sistema dos péptidos natriuréticos; A‐I, angiotensina I; A‐II, angiotensina II; ATR1, recetor da angiotensina tipo 1; ANP, péptido natriurético do tipo A; BNP, péptido natriurético do tipo B; ARB, antagonista dos recetores da angiotensina II; NEP, neprilisina; NEPi, inibidor da neprilisina. Adaptado de Ansara e colaboradores, 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">99</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoA insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de origem estrutural ou funcional que se caracteriza por um deficiente enchimento ventricular ou ejeção de sangue a nível do ventrículo. Braunwald definiu esta síndrome como «uma condição em que o coração é incapaz de manter o débito cardíaco adequado para satisfazer as necessidades metabólicas e o retorno venoso». Mais recentemente, a European Society of Cardiology (ESC) propôs uma nova definição, terminologia e critérios de diagnóstico da IC na fase não aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">1</a>. Assim, nas últimas décadas assistiu‐se a uma evolução profunda no conhecimento da IC: desde a sua visão tradicional como um problema de origem exclusivamente cardíaca, chegou‐se atualmente a um modelo integrado em que a natureza progressiva desta doença é atribuída a um quadro complexo de alterações estruturais e funcionais, em resposta às quais estão envolvidos não só o sistema cardiovascular, mas também os sistemas renal, respiratório e neuro‐hormonal, entre outros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">2,3</a>.Inerente à questão da IC está a capacidade de contração do músculo cardíaco, descrita pelo conjunto de eventos denominado por acoplamento excitação‐contração. A contração dos miofilamentos é iniciada por um aumento de cálcio (Ca2+) intracelular, Ca2+ esse que é libertado do retículo sarcoplasmático após indução por Ca2+ (calcium‐induced calcium release – CICR) ou pela abertura de canais sensíveis à voltagem (voltage‐sensitive release mechanism – VSRM). Num contexto de IC, as contribuições relativas das vias CICR e VSRM parecem estar alteradas, com a última a ser atenuada e a contribuir para a disfunção contráctil característica desta síndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">4</a>.De entre os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na IC interessa aqui destacar três: a fibrose (i.e., a acumulação excessiva de proteínas estruturais na matriz extracelular), a apoptose celular e a disfunção ventricular. Todos eles estão relacionados com uma reação inflamatória exacerbada tipicamente presente em situações de stress do músculo cardíaco, como por exemplo na hipertensão. Nestas situações ocorre uma ativação dos monócitos, seguida de infiltração nos tecidos e diferenciação em macrófagos. Consequentemente, há um aumento dos níveis de citocinas pró‐inflamatórias (como sendo o fator de necrose tumoral alfa [TNFα], interleucina (IL) 1, IL6, IL8 e proteína quimiotática de monócitos‐1) na periferia e no miocárdio de doentes com IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">5,6</a>. Para além disso, estes macrófagos produzem também o fator de transformação do crescimento beta (TGFβ), estando associados à fibrose do miocárdio e à remodelação tipicamente observadas na IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">5,7</a>.Em termos clínicos, a IC manifesta‐se por um conjunto de sinais que incluem dilatação e hipertrofia do miocárdio, alteração do inotropismo e aumento da frequência cardíaca, elevação da pré‐carga e da pós‐carga e retenção renal de sódio e água<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">8</a>. A nível de sintomatologia, estas alterações traduzem‐se em dificuldades respiratórias, edema, crepitações na auscultação, fadiga, distensão abdominal e taquicardia, entre outros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">9</a>. Assim, os doentes com IC estão normalmente limitados em termos de atividade física e a sua qualidade de vida é substancialmente afetada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">10</a>.A IC é um problema de saúde pública de dimensão global que acarreta elevados custos para doentes, hospitais e sistemas de saúde envolvidos. A nível mundial, estima‐se que 23 milhões de indivíduos estejam afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">11,12</a>. Embora a incidência desta patologia pareça ter estabilizado nos últimos anos, a sua prevalência continua a subir, fruto do envelhecimento da população, da melhoria no tratamento e aumento da sobrevida de outras doenças cardiovasculares e da própria IC, e ainda de um aumento na prevalência das comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">11</a>. Uma revisão sistemática recente de Van Riet et al. estimou uma prevalência mediana da IC de 11,8% entre a população com 60 ou mais anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">13</a>. Em Portugal continental, dados publicados em 2002 apontam para uma prevalência global de 4,36%, prevalência essa que aumenta de forma considerável com a idade (desde 1,36% para o grupo etário de 25 a 49 anos até 16,14% para indivíduos com idade superior a 80 anos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">14</a>. Face a estes dados, foi estimado que o número de doentes com IC em Portugal continental atingirá 397 805 indivíduos em 2018 e cerca de 494 191 em 2060<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">15</a>. Os fatores de risco da IC foram amplamente estudados e são sobejamente conhecidos: incluem idade avançada, sexo masculino, isquemia do miocárdio, hipertensão, diabetes, dislipidemia, obesidade e tabaco, entre outros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525">3,11</a>. Curiosamente, a sua importância relativa varia com a região demográfica, com a isquemia do miocárdio a assumir um papel preponderante nos países ocidentais desenvolvidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">12</a>.Em 1989 publicamos, sob a orientação do Prof. Mário Cerqueira Gomes, uma revisão intitulada Mecanismos neuro‐humorais na insuficiência cardíaca – Da fisiopatologia ao tratamento, em que se tentava explicar, ainda de uma forma especulativa, os benefícios dos tratamentos então emergentes da IC com base nas suas influências favoráveis sobre os sistemas neuro‐hormonais ativados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">8</a>. A presente revisão, para além de pretender ser uma homenagem à visão pioneira do Prof. Cerqueira Gomes e aos coautores desse trabalho, alguns entretanto falecidos, tem como objetivo revisitar o impacto dos sistemas neuro‐hormonais na IC desde a sua descoberta até as evidências mais recentes, bem como perceber os mecanismos através dos quais as terapêuticas atuais interferem e modelam estes sistemas. Será dada especial ênfase a um fármaco recente – o sacubitril/valsartan – que tem a particularidade de atuar em dois dos sistemas neuro‐hormonais de forma simultânea (atenuando sistemas agressores e amplificando sistemas protetores a nível cardiovascular) e que tem demonstrado uma eficácia e tolerabilidade muito promissoras nos vários ensaios clínicos em que foi testado. Uma excelente revisão sobre o enquadramento deste medicamento na IC foi alvo de anterior publicação nesta revista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">16</a>.O impacto dos mecanismos neuro‐hormonais na ICTal como mencionado anteriormente, a estimulação excessiva dos sistemas neuro‐hormonais está intrinsecamente associada à fisiopatologia da IC, a qual se expressa a nível hormonal, autócrino e parácrino. O reconhecimento da importância destes sistemas data dos anos 1980, em que a acumulação de uma série de evidências científicas conduziu à identificação da correlação estreita entre os mecanismos hormonais e o quadro clínico/prognóstico da IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,17,18</a>. São essencialmente seis os sistemas neuro‐hormonais envolvidos na IC: três deles têm uma função essencialmente vasoconstritora e antinatriurética – sistema simpático, sistema da renina‐angiotensina‐aldosterona e o sistema da vasopressina‐arginina –, enquanto que os restantes têm uma função essencialmente vasodilatadora e natriurética – sistema das prostaglandinas e do óxido nítrico, sistema dopaminérgico e sistema dos peptídeos natriuréticos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,18</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>A ativação destes sistemas está intimamente ligada a uma fase inicial de aparente compensação (adaptação) da disfunção ventricular e das suas manifestações sistémicas. Porém, a sua estimulação persistente, sobretudo no caso dos sistemas vasoconstritores e antinatriuréticos, vai suscitar a expressão dos seus efeitos citotóxicos, pró‐coagulantes, pró‐inflamatórios e pró‐proliferativos (entre outros), acabando por desempenhar um papel importante na deterioração e agravamento progressivo do quadro de IC.Desde os anos 1980, e após a falência das terapêuticas estimulantes no inotropismo cardíaco, a estratégia do tratamento médico da IC teve como alvo contrariar os vários sistemas neuro‐humorais vasoconstritores e antinatriuréticos ou as suas consequências. Neste contexto inclui‐se a terapêutica com base na associação nitratos/hidralazina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">19</a>, na inibição do sistema renina‐angiotensina‐aldosterona (SRAA) com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE‐Is)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610">20,21</a>, nos antagonistas do recetor AT1da angiotensina II (ARAs)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">22</a>, nos antialdosterónicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">23</a>, na inibição do sistema nervoso central com bloqueadores beta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">24</a> e na redução pura da frequência cardíaca com ivabradina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">25</a>. Porém, a inibição do SRAA e do simpático pode não ser universalmente benéfica. De facto, alguns doentes (raros) mesmo em fases avançadas da ICC podem sofrer agravamentos com bloqueador beta e/ou bloqueador do SRAA. Presumivelmente configuram situações em que a perfusão de órgãos está muito dependente da ativação do SRAA ou da inotropia cardíaca e em que a inibição destes sistemas se revela inconveniente.É hoje claro que se por um lado quer a inibição do SNS e do SRAA quer a amplificação do sistema dos péptidos ́natriuréticos acarreta benefícios na redução da mortalidade e morbilidade dos doentes com ICC, verifica‐se que, pelo contrário, não se demonstrou (para já) benefício equivalente com inibição da vasopressina e amplificação do sistema das prostaglandinas e dopamina. A explicação mais simples é que em termos filogenéticos são estes (SNS, SRAA e péptidos ntriuréticos) os sistemas que atingiram maior intensidade, dominância e organização na capacidade de resposta aos desequilíbrios de homeostasia de volume e perfusão pelo que interação nestes traduz‐se por efeitos mais acentuados. Porém, não é de excluir que, em alternativa, os instrumentos de que atualmente dispomos para interagir nestes sistemas sejam mais eficazes e seletivos do que os de que dispomos para interferir nos sistemas vasopressina prostaglandinas vasodilatadoras e dopamina.Sistema nervoso simpáticoO sistema nervoso simpático (SNS) foi um dos primeiros mecanismos a serem estudados no contexto da IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">8</a>. De facto, já em 1897 Starling publicou um artigo em que associava a taquicardia e a vasoconstrição típicas da IC a um mecanismo reflexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">26</a>. Quase 70 anos mais tarde, Chidsey et al. haveriam de demonstrar que a IC está intrinsecamente associada a um aumento da atividade do SNS, refletido numa maior excreção de norepinefrina em doentes com IC, geralmente acompanhada por uma menor concentração desta hormona a nível dos tecidos do miocárdio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">26</a>. Foi depois demonstrado que a concentração plasmática de norepinefrina está diretamente correlacionada com a disfunção ventricular esquerda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">27</a>, uma vez que a exposição sistemática a esta hormona conduz a uma diminuição na densidade dos recetores β‐adrenérgicos – mas não dos recetores α‐adrenérgicos ou dos da histamina – no miocárdio de doentes com IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">28,29</a>. Daqui decorreria uma diminuição do inotropismo e uma vasoconstrição periférica com aumento da pós‐carga.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>O impacto do SNS no sistema cardiovascular é hoje amplamente reconhecido e inclui aumento do ritmo cardíaco, inotropismo positivo e vasoconstrição periférica; por oposição, e através da enervação vagal e ativação de baroreceptores, o sistema nervoso parassimpático diminui o ritmo cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">30</a>. Este conjunto de forças antagonistas que regulam a função do miocárdio via SNS e sistema nervoso parassimpático é conhecido como modulação cardíaca autonómica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">31</a>. Numa situação de IC, o SNS é progressivamente estimulado por mecanismos centrais e periféricos, sendo em grande parte regulado pela angiotensina II. Este aumento da atividade do SNS é inicialmente benéfico, já que aumenta a pressão de perfusão tecidular e contraria o débito cardíaco reduzido; no entanto, e a longo prazo, torna‐se patológico, levando a repercussões várias resultantes do aumento da norepinefrina, a modificações a nível da hierarquia neuronal do miocárdio e a uma diminuição específica da densidade dos recetores β‐adrenérgicos do tipo 1 nos tecidos cardíacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">30,32,33</a>. O papel do sistema parassimpático no contexto de IC tem sido menos estudado: é sabido que neste contexto ocorre uma redução da estimulação parassimpática, que tem como consequências um aumento do ritmo cardíaco e diminuição da variabilidade da frequência cardíaca, estando ambos estes fatores associados a uma maior mortalidade. Por outro lado, a estimulação dos recetores muscarínicos parece ter um efeito antagonista sobre a estimulação β‐adrenérgica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">31</a>Sistema renina‐angiotensina‐aldosteronaO interesse no SRAA despertou quando Tigerstedt identificou uma substância produzida pelo córtex renal de coelhos que desencadeava uma resposta vasoconstritora, substância essa que foi denominada renina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">34</a>. No entanto, mais de 40 anos passaram até que a substância responsável pela vasoconstrição – hoje conhecida como angiotensina – fosse identificada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685">35,36</a>. Baseada nestes e outros estudos basilares nasceu a visão tradicional do SRAA, que englobava a produção de renina no rim, responsável por catalisar a transformação do angiotensinogénio (de origem hepática) em angiotensina I, que por sua vez era catalisada em angiotensina II (A‐II) pela enzima conversora da angiotensina (ECA, de origem pulmonar). Esta noção do SRAA, de funcionamento sistémico, haveria de evoluir no início dos anos 1980, quando uma série de experiências sugeriu a existência de SRAAs locais ou tecidulares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,37</a>. De facto, demonstrou‐se que a produção de angiotensina ocorria em diferentes órgãos (como por exemplo miocárdio, cérebro e rim) e que os níveis de A‐II locais podiam mesmo exceder os da A‐II plasmática, desempenhando importantes funções a nível da resistência vascular e funções cardíaca e atividade adrenérgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,37</a>. Para além disso foram identificadas várias vias enzimáticas alternativas de produção de angiotensina II, bem como diferentes tipos e subtipos de recetores com efeitos multifacetados a nível cardiovascular.De uma forma sucinta, o SRAA é ativado como resposta à presença de hipoperfusão renal: os barorrecetores presentes na parede na arteríola aferente renal estimulam os grânulos secretores para a produção de renina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700">38,39</a>. Consequentemente, verifica‐se um aumento de atividade da renina plasmática (ARP), aumento esse que é particularmente conspícuo nas classes de IC III e IV (de acordo com a escala funcional definida pela New York Heart Association [NYHA]). Nas classes funcionais menos sintomáticas – I e II – e mesmo na ausência de um aumento marcado de ARP, poderá haver estimulação dos SRAAs locais. Dessa forma existe, por um lado, a A‐II sistémica, que é o principal mediador da resposta ao decréscimo de volume e pressão arterial, e, por outro lado, a A‐II local, responsável pela manutenção da homeostasia a nível do órgão/tecido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,39</a>. Os efeitos da A‐II são variados e incluem: aumento da resistência vascular periférica, vasoconstrição da arteríola eferente glomerular, estimulação da reabsorção de sódio e água, contração da musculatura lisa vascular, estimulação das glândulas adrenais para a produção de aldosterona e estimulação da produção de prostaglandinas (PGs)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,39,40</a>. A nível cardíaco, a A‐II estimula a hipertrofia celular, bem como a hipertrofia dos fibroblastos e deposição de colagénio, promovendo dessa forma a fibrose do miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,39,40</a>. Esta fibrose dos tecidos, juntamente com a expansão da matriz extracelular, são dois dos sinais indicadores da remodelação ventricular característica da IC com fração de ejeção reduzida (IC‐FER)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">39</a>. Efeitos semelhantes ocorrem também a nível vascular (espessamento da parede arterial e disfunção endotelial, entre outros) e neurovascular e muitos destes são também exibidos pela aldosterona e por outras hormonas com efeito mineralocorticóide. Finalmente, outro dos efeitos do SRAA é a inativação da bradicinina – um péptido vasodilatador – por ação da ECA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">40</a>. Os benefícios conseguidos pelos fármacos moduladores do SRAA nos sintomas e no prognóstico da IC foram a prova mais robusta da importância do SRRA na fisiopatologia da síndrome de IC. Existe uma relação muito próxima entre os efeitos vasodilatadores da bradicinina e os efeitos das prostaglandinas e do óxido nítrico (NO). De facto, na IC ocorre uma atenuação da vasodilatação dos pequenos leitos arteriais dependentes da produção de NO pelo endotélio, a qual é normalizada pela inibição do SRAA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">41</a>Sistema vasopressina‐argininaOs primeiros estudos que se debruçaram sobre o impacto da vasopressina na IC datam do início dos anos 1980: alguns investigadores (por exemplo, Szatalowicz et al., em 1981, e Goldsmith et al., em 1983) publicaram de forma quase simultânea a observação de que os níveis de vasopressina estavam geralmente elevados em doentes com IC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>) <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">42,43</a>. A relação potencial entre este aumento e a fisiopatologia da IC surgiria uns anos mais tarde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">44</a>, embora de alguma forma marcada pela ideia de que a importância da vasopressina seria relativa ou, pelo menos, inferior à dos SNS e SRAA. De facto, Creager et al., em 1986, monitoraram os três sistemas – arginina‐vasopressina, SNS e SRAA – num cohorte de 10 doentes com IC avançada, mas o aumento da vasopressina foi apenas detetado em três deles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">45</a>. Não obstante, estes doentes respondiam a um antagonista da vasopressina apresentando vasodilatação sistémica, provando desta forma que a vasopressina efetivamente contribuía para a vasoconstrição típica da IC. Na mesma linha de pensamento, Johnston et al. publicaram no mesmo ano um estudo em que mostraram que um modelo de coelho com IC apresentava níveis normais de vasopressina, mas uma sensibilidade acrescida a esta hormona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">46</a>. Consequentemente, a administração de um antagonista da vasopressina levava a um decréscimo na pressão arterial e na resistência periférica, bem como a um aumento do débito cardíaco.A hormona vasopressina é sintetizada pelo hipotálamo e armazenada no lobo posterior da glândula pituitária. Em condições fisiológicas, a sua libertação ocorre em resposta a um aumento da osmolaridade ou diminuição do volume plasmático e as suas ações – mediadas pelos recetores V1A, V1B e V2 – visam a manter a homeostasia do conteúdo de água do organismo e da pressão arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">47</a>. Numa situação de falência cardíaca, o SNS e o SRAA estimulam a libertação de vasopressina na ausência de um aumento da osmolaridade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">48</a>. A vasopressina, por usa vez, estimula a vasoconstrição via recetor V1A, aumenta a retenção de água e concentra a urina via recetor V2 (e, em parte, também via recetor V1A) e poderá ainda mediar a libertação de aldosterona via recetor V1B.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">48,49</a>. Como resultado geral há um aumento da resistência vascular e da pós‐carga, uma diminuição da irrigação e da capacidade de contração do miocárdio, hipertrofia e remodelação ventricular e retenção de água acompanhada por congestão pulmonar, edema e aumento da pré‐carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">49</a>. Para além disto, e como consequência da reabsorção de água a nível renal na presença de uma osmolaridade já de si baixa, poderá ocorrer hiponatremia, um importante marcador de mau prognóstico e mortalidade aumentada na IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745">47–49</a>.Endotelina (ET)A endotelina (ET) é um peptídeo de origem endotelial, foi descoberta em 1988 por Yanagisawa et al,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">50</a>, sendo um dos vasoconstritores endógenos mais potentes com efeitos mediados pela estimulação de recetores nomeadamente os ET‐A localizados no musculo liso vascular e miocárdio e ET‐B de localização endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">51</a>. Apesar de produzida em baixas quantidades, os seus níveis elevam‐se em situações patológicas como a hipertensão arterial pulmonar, as doenças do tecido conjuntivo, fibrose do pulmão e insuficiência cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770">52–55</a>. Existem antagonistas dos recetores da endotelina como o bosentan (inespecífico), o atrasentan (seletivo para o recetor ETA) e o tezosentan utilizável na síndrome hepatorrenal e falência cardíaca aguda.Prostaglandinas vasodilatadoras e óxido nítrico (NO)Dzau et al., em 1984, foram os primeiros a postular que uma ativação compensatória de sistemas vasodilatadores poderia ter lugar na IC para contrabalançar o efeito vasoconstritor do SNS, do SRAA e da vasopressina‐arginina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">56</a>. Com o objetivo de determinar o envolvimento de PGs vasodilatadoras na fisiopatologia da falência cardíaca, estes investigadores mediram os níveis plasmáticos dos metabolitos das PGs I2 e E2 em 15 doentes com IC. Os seus resultados mostraram uma elevação destas PGs entre três a dez vezes quando os seus níveis eram comparados com os de sujeitos saudáveis. Por outro lado, estes níveis estavam correlacionados com a ARP e os níveis plasmáticos de A‐II. Finalmente, a presença de um inibidor da síntese de PGs acarretava efeitos deletérios a nível da hemodinâmica circulatória, particularmente no caso de doentes com maior gravidade da IC e hiponatremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">56</a>.As PGs são produzidas a nível renal, maioritariamente na zona medular, e são responsáveis por modular a resposta a moléculas vasoconstritoras e por mediar a resposta a alguns vasodilatadores e a libertação de renina após estimulação dos barorecetores renais ou da mácula densa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795">57,58</a>. De facto, é sabido que o efeito de alguns diuréticos e de muitos vasodilatadores comumente utilizados na doença cardiovascular é exercido precisamente através do efeito do aumento da síntese das PGs natriuréticas e vasodilatadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,56–60</a>. Por outro lado, fármacos cuja atuação interfere na síntese das PGs – como é o caso de muitos anti‐inflamatórios não esteroides (AINEs) – influenciam negativamente a IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,58,61</a>. Intimamente associado aos efeitos da relação entre as PGs e o SRAA está a produção de NO, um outro sistema endógeno vasodilatador‐natriurético. É sabido que o NO e as PGs contrariam fisiologicamente os efeitos renais do SRRA (hemodinâmicos e de retenção de sódio e agua)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">62</a>. Na medida em que as PGs renais e o NO contribuem para a natriurese e protegem a arteríola aferente dos efeitos vasoconstritores da angiotensina II, a inibição da síntese quer das PGs quer do NO acentuam os efeitos antinatriuréricos desta hormona.Sistema dopaminérgicoTal como no caso de outros sistemas neuro‐hormonais, o interesse no estudo do sistema dopaminérgico no contexto da IC partiu da observação da sobre‐estimulação deste sistema (elevação dos níveis de dopamina endógena) em doentes com falência cardíaca (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825">63,64</a>. Hoje é amplamente reconhecido que a dopamina, para além de um importante neurotransmissor cerebral, é também uma molécula reguladora periférica com um importante papel a nível renal e cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835">65,66</a>. De facto, a dopamina renal – que é maioritariamente sintetizada no próprio rim – tem um papel essencial na modulação da pressão arterial, do equilíbrio eletrolítico e das funções renais e adrenérgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835">65,66</a>. A caracterização dos recetores dopaminérgicos – que se agrupam em dois tipos, os DA1 e os DA2 – permitiu uma melhor perceção do impacto da dopamina na IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,67</a>. Os recetores do tipo DA1 têm uma localização pós‐sináptica (a nível do órgão efetor, nomeadamente rins, artérias coronárias, mesentério e cérebro), enquanto que os recetores do tipo DA2 têm uma localização pré‐sináptica nos terminais simpáticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,65–67</a>. Em termos de funcionalidade, agonistas dos recetores do tipo DA1 causam hipotensão, reduzem a pós‐carga, aumentam o fluxo sanguíneo para alguns órgãos e promovem a excreção de sódio e água; já os agonistas dos recetores do tipo DA2 originam hipotensão e bradicardia, reduzem a pós‐carga e provocam vasodilatação em certos locais específicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">8,65–67</a>.Sistema dos péptidos natriuréticosO sistema dos péptidos natriuréticos (NPS) é aquele cuja descoberta e reconhecimento da importância no contexto da IC são mais recentes. Foi De Bold que, em 1978, atribuiu uma natureza peptídica a grânulos presentes no tecido cardíaco auricular de mamíferos que tinham sido observados pela primeira vez por Kisch, 22 anos antes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">40,68</a>. Foi também De Bold que reportou um aumento maciço e rápido na excreção de água e sódio quando homogeneizados destes grânulos eram injetados em ratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">69</a>. Cinco anos mais tarde, em 1986, Burnett et al. detetaram uma elevação clara nos níveis plasmáticos do péptido natriurético auricular (ANP) – a substância ativa dos grânulos identificados por Kisch – em doentes com IC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">70</a>. Já em 1988, Sudoh et al. identificaram um novo péptido isolado a partir do cérebro do porco com propriedades semelhantes ao ANP, o qual foi denominado como péptido natriurético cerebral (hoje designado péptido natriurético do tipo B [de brain], BNP) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865">71,72</a>. É hoje reconhecido que a produção do BNP também ocorre a nível do tecido ventricular. Finalmente, e já no início dos anos 1990, Sudoh et al. identificaram o último péptido (conhecido até hoje) do NPS, o péptido natriurético do tipo C (CNP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">73</a>. Várias publicações do Prof. Cerqueira Gomes e de seus colaboradores contribuíram para o melhor conhecimento da importância fisiopatológica destes peptídeos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880">74–79</a>.É amplamente aceite que o NPS exerce um efeito‐chave na IC, contrariando os efeitos da sobre‐estimulação do SNS, SRAA e da vasopressina‐arginina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">40</a>. Dos três péptidos natriuréticos conhecidos, o ANP e o BNP parecem ser os que maior impacto têm na regulação hormonal cardíaca. Sintetizados maioritariamente nos tecidos auriculares e ventriculares, respetivamente, o ANP e o BNP são libertados em resposta a um aumento da pressão e da distensão das células miocárdicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910">80,81</a>. Existem três recetores com capacidade para se ligarem a estes péptidos (NPR‐A, NPR‐B e NPR‐C), dos quais os do tipo A são aqueles que estimulam a maior parte das respostas fisiológicas conhecidas dos NPS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">40,81</a>. Em termos de funcionalidade, os péptidos natriuréticos atuam no rim (provocando a vasodilatação da arteríola aferente e o consequente aumento na taxa de filtração glomerular, bem como a redução na reabsorção de água e sódio), nos vasos sanguíneos (estimulando a vasodilatação e reduzindo a pré‐ e a pós‐carga) e no coração (contrariando os efeitos da remodelagem verificada na IC via regulação local da síntese de colagénio e hipertrofia celular e induzindo o relaxamento do miocárdio)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">40,80,81</a>. Para além disso, os péptidos natriuréticos são também responsáveis pela inibição da produção e secreção da aldosterona e da renina e por um efeito hemoconcentrador, bem como por efeitos antifibróticos e anti‐apoptóticos. De referir que, ao contrário de outros diuréticos, o efeito natriurético dos NPS não se associa a depleção de potássio.Numa fase inicial da IC, as funções desempenhadas pelos péptidos natriuréticos e descritas acima desempenham um papel benéfico na manutenção de uma hemodinâmica fisiológica. No entanto, e com a degradação progressiva da função cardíaca, o NPS perde eficiência via um dos seguintes mecanismos: uma diminuição da disponibilidade dos péptidos natriuréticos (devido a produção reduzida, remoção aumentada ou degradação enzimática, nomeadamente via neprilisina); uma diminuição da capacidade de resposta aos péptidos natriuréticos (devido a expressão reduzida ou dessensibilização dos seus recetores ou inibição das vias sinalizadoras a jusante); e/ou uma sobreposição do efeito dos sistemas neuro‐hormonais com função contrária à do NPS, nomeadamente o SRAA e o SNS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910">80,81</a>. Não obstante, persiste uma elevação dos níveis plasmáticos dos péptidos natriuréticos, pelo que o doseamento plasmático do BNP constitui um marcador da gravidade da doença e um indicador de mau prognóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">82</a>.Antagonistas neuro‐hormonais na terapêutica da ICCom a rápida expansão do conhecimento dos circuitos neuro‐hormonais no início dos anos 1980 abriu‐se todo um novo horizonte de possibilidades terapêuticas, agora centradas no restabelecimento do equilíbrio de forças entre os vários sistemas intervenientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). Atualmente, a terapêutica da IC desenvolve‐se a partir de antagonistas neuro‐hormonais (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>), cujas principais características, funcionamento e indicações estão brevemente resumidas abaixo. Todas estas modalidades terapêuticas, isoladas ou combinadas com outros fármacos, foram avaliadas em estádios diversos de gravidade da doença e associaram‐se a uma redução de mortalidade e morbilidade em doentes com IC‐FER, incluindo redução das taxas de internamento hospitalar.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Inibidores da enzima de conversão da angiotensinaOs inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE‐I) reduzem a quantidade de A‐II disponível através da inibição da sua síntese a partir da angiotensina I e aumentam as concentrações disponíveis de bradicinina. Estes fármacos são, neste momento, considerados como o tratamento de primeira linha para várias doenças cardiovasculares e renais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">83</a>. São recomendados em todos os doentes com IC‐FER, exceto na presença de contraindicações ou quando estes são intolerantes ao fármaco (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>). Vários estudos clínicos realizados ao longo dos últimos anos demonstraram que os ACE‐I são eficientes na redução de mortalidade e morbilidade em doentes com IC‐FER, incluindo redução das taxas de internamento hospitalar, enfartes do miocárdio e remodelação ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">1,83,84</a>.Antagonistas dos recetores da angiotensina IIOs antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARB) atuam a jusante dos ACE‐I, inibindo a transdução do sinal da A‐II quando estimulam os seus recetores do tipo 1. Os vários ensaios clínicos realizados com esta classe de fármacos indicam que estes não são superiores ao ACE‐I na redução da mortalidade e morbilidade associadas à IC‐FER, sendo, portanto, recomendados apenas quando os doentes são intolerantes aos últimos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">1,83,84</a>. De facto, e ao contrário dos ACE‐I, os ARB praticamente não inibem a degradação da bradicinina, uma enzima vasodilatadora que aumenta as concentrações de PGs e de NO, bem como a permeabilidade vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">40,83</a>. Assim, e em comparação com o tratamento com ACE‐I, efeitos secundários como tosse e angioedema ocorrem em menor frequência quando os doentes são tratados com ARB.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0925">83,84</a>Bloqueadores adrenérgicos βOs bloqueadores adrenérgicos β (β‐B) inibem a ação do SNS e a transdução do sinal da noradrenalina e adrenalina a nível destes recetores. Quando adicionados a um ACE‐I (ou ARB), os β‐B contribuem para uma redução na mortalidade e morbilidade dos doentes com IC‐FER<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">1,84</a>. Tendo em consideração a sua seletividade (ou ausência de), os β‐B podem ser classificados em primeira geração (não seletivos, i.e. bloqueiam recetores β1 e β2); segunda geração (com maior afinidade para os recetores β1 do que para os β2); e terceira geração (inclui β‐B seletivos e não seletivos), alguns com efeito vasodilatador adicional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">30</a>. Nem todos os β‐B são eficientes no tratamento da IC‐FER, mas o bisoprolol e o sucinato de metoprolol (segunda geração), bem como o carvedilol (terceira geração, com efeito vasodilatador por mecanismo bloqueador alfa adicional) e o nebivolol (efeito vasodilatador adicional dependente da libertação de NO), têm revelado bons resultados nos ensaios clínicos e estão aprovados para o tratamento da patologia em causa de forma quase universal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">30</a>.Antagonistas dos recetores mineralocorticoídesOs antagonistas dos recetores mineralocorticoides (MRA) inibem a ação do SRAA e a transdução do sinal da aldosterona. São recomendados para os doentes medicados com um ACE‐I e um β‐B que permanecem sintomáticos e que possuem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 35% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">1</a>. De acordo com as recomendações da ESC, estes medicamentos (espironolactona e eplerenona) associam‐se a uma redução da mortalidade cardiovascular, mas devem ser usados com precaução em doentes com função renal reduzida e níveis de potássio plasmático superiores a 5.0 mmol/L<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">1,83</a>.Inibidores da reninaOs inibidores da renina bloqueiam o SRAA no seu primeiro passo, isto é, na conversão do antiogensinogénio a angiotensina I. Os primeiros estudos a envolver fármacos inibidores da renina foram feitos ainda nos anos 1980. No entanto, e tendo em consideração a sua baixa potência e falta de especificidade, bem como a sua baixa biodisponibilidade e curta semivida, estes fármacos acabaram por ser descartados para o tratamento da IC. Existem, no entanto, ensaios a decorrer e novos inibidores da renina em desenvolvimento. De referir também que os principais estudos com o primeiro inibidor da renina disponível para administração ora – aliscireno – situaram‐se sobretudo nas áreas da hipertensão arterial e da nefropatia diabética (e não da IC). Em doentes com IC crónica a adição de aliscireno ao enalapril associou‐se, no estudo Atmosphere, a um aumento de reações adversas. Comparativamente ao enalapril o aliscireno mostrou ausência de não inferioridade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">85</a>.Inibidores da neprilisinaA neprilisina é uma enzima que surge numa posição chave no NPS, já que é responsável pela degradação enzimática do ANP, BNP e CNP. O racional para o desenvolvimento de um inibidor da neprilisina assenta, pois, na possibilidade de aumentar as concentrações destes péptidos vasodilatadores. No entanto, a neprilisina não é específica dos péptidos natriuréticos: na realidade, esta enzima é também capaz de degradar um grande número de outros péptidos vasodilatadores. O sacubitril é uma molécula inibidora da neprilisina (NEPi) desenvolvida nos anos 1990. Mas não obstante os seus resultados promissores em experiências com modelos animais, os benefícios verificados em doentes com IC e hipertensão eram variáveis e modestos na sua amplitude<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">40</a>. De facto, verificou‐se que este NEPi, para além de aumentar a concentração de compostos vasodilatadores, aumentava também a concentração de hormonas vasoconstritoras (nomeadamente a A‐II e a endotelina I), originando um conjunto de forças opostas que se anulavam umas às outras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">40</a>. Assim, e neste momento, os inibidores da neprilisina não são, por si só, recomendados para o tratamento da IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">83</a>.Inibidores dos recetores da vasopressinaVários inibidores dos recetores da vasopressina (nomeadamente o conivaptan – inibidor dos recetores V1a/V2 – e o lixivaptan e o tolvaptan – inibidores dos recetores V2 e utilizados no contexto de IC aguda) foram desenvolvidos e têm sido testados em diversos ensaios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">48</a>. Os resultados são promissores, mostrando uma melhoria na dispneia e hiponatremia, mas não há evidência de benefícios na morbimortalidade cardiovascular.Inibidores dos recetores da endotelinaO peptídeo endotelina (ET‐1), bem como os seus recetores ET‐A e ET‐B, são sintetizados e segregados pelos cardiomiócitos e por outras células cardíacas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">86</a>. A elevação dos níveis da ET‐1 contribui para a disfunção endotelial, rigidez arterial, vasoconstrição, hipertensão pulmonar e fibrose miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">87</a>. Apesar de os níveis circulantes de ET se encontrarem elevados na IC e serem preditores de mortalidade, não foi possível demonstrar que a inibição dos recetores da ET beneficiasse o prognóstico de doentes com IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025">55,88</a>.Outros tratamentos inovadoresA terapêutica génica que tem como alvos os mecanismos moleculares envolvidos na IC surgiu recentemente como uma alternativa de tratamento aparentemente viável e potencialmente eficiente para esta patologia. Os estudos nesta área têm‐se focado em diferentes mecanismos envolvidos na contractilidade do músculo cardíaco (nomeadamente o sistema β‐adrenérgico, as proteínas responsáveis pela circulação do cálcio e os miofilamentos), a angiogénese, a proteção celular e o recrutamento de células estaminais. No que diz respeito a este último aspeto, o fator 1 derivado de células do estroma (stromal cell‐derived factor‐1 alpha, SDF‐1) parece ter um papel fundamental, já que induz a migração de células estaminais da médula óssea até aos tecidos danificados do miocárdio, promovendo a sua regeneração<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955">89</a>. De facto, estudos pré‐clínicos demonstraram que a sobre‐expressão do SDF‐1 promove a angiogénese, melhora a função cardíaca e atenua a remodelação cardíaca patogénica em ratos com IC isquémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960">90</a>.Um outro tratamento promissor passa pela utilização de inibidores do cotransportador de sódio e glucose 2 (sodium‐glucose transporter‐2, SGLT‐2). Estes inibidores surgiram no contexto da terapêutica de doentes diabéticos como fármacos capazes de melhorar o controlo glicémico. No entanto, dois ensaios clínicos recentes focados em dois destes inibidores (empagliflozina e canagliflozina) mostraram que os doentes com diabetes tipo 2 medicados com estes fármacos apresentavam uma redução de risco relativo de 14% de morte cardiovascular e enfarte miocárdio e AVC não fatais, 35% (empagliflozina) e 33% (canagliflozina) de hospitalização por IC e de 32% (empagliflozina) e 13% (canagliflozina) de morte por qualquer causa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0965">91,92</a>. A hipótese de que os inibidores de SGLT‐2 possam ser usados como um tratamento para a IC – em doentes com e sem diabetes – ainda não foi demonstrada está atualmente a ser estudada em diferentes ensaios clínicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975">93</a>Sacubitril/valsartan – Duas visões antigas para uma abordagem recenteO último fármaco aprovado para a IC‐FER segue a tendência atual da modulação das vias neuro‐hormonais como meio para atingir os objetivos terapêuticos. O seu carácter inovador reside não na identidade das moléculas que o compõem – sacubitril e valsartan, um NEPi e um ARB anteriormente testados e, no caso do valsartan, comercializado individualmente – mas antes na sua conjugação num único fármaco (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>). Assim, esta terapêutica para a IC visa não apenas a atenuação dos mecanismos neuro‐humorais potencialmente deletérios, mas também a amplificação dos mecanismos protetores a nível cardiovascular.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Do conceito até ao fármacoO principal obstáculo identificado nos testes realizados com o sacubitril foi a elevação da concentração da A‐II, cujos efeitos vasoconstritores contrariavam os efeitos positivos exercidos pelos NPs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">40</a>. A solução óbvia para tal problema parecia ser a inibição simultânea da A‐II, cuja primeira tentativa data de 1991 e foi levada a cabo por Seymour et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">40,94</a>. Estes investigadores mostraram que a adição de um ACE‐I (captopril) a um NEPi seletivo reduzia a pressão arterial em ratos hipertensos mais do que qualquer um dos fármacos separadamente, resultados mais tarde comprovados em outros modelos animais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">40,94</a>. A consequência óbvia desta constatação foi a tentativa de juntar as duas moléculas num só medicamento: omapatrilato foi o primeiro e o mais estudado exemplo dessa classe de fármacos, conhecida como inibidores de vasopeptidases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">95</a>.O omapatrilato gerou grande entusiasmo numa fase inicial: a sua comparação com um ACE‐I, o lisinopril, levou a resultados promissores em termos de eficácia e segurança<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">96</a>. Da mesma forma, comparações com o enalapril mostraram que o omapatrilato tinha uma maior capacidade anti‐hipertensiva, reduzindo significativamente as taxas de hospitalização e morte por motivos cardiovasculares, não sendo inferior a este ACE‐I na prevenção de hospitalização por IC ou morte por qualquer causa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0995">97,98</a>. No entanto, estes dois últimos estudos revelaram também que o omapatrilato estava associado com uma maior incidência de angioedemas, particularmente entre os indivíduos negros. Presume‐se que a maior ocorrência deste efeito adverso esteja ligada com o desfavorável sinergismo da NEPi e do ACEi na inibição da degradação da bradicinina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">99</a>. Tendo em consideração o seu efeito na vasodilatação e permeabilidade vascular, o aumento da concentração de bradicinina é uma causa provável dos angioedemas. O passo seguinte surgiu quase como uma consequência natural desta constatação: uma vez que os ARBs, ao contrário dos ACE‐Is, não inibem a degradação da bradicinina, a substituição por um ARB prometia manter os efeitos benéficos do omapatrilato alienando o seu potencial para causar angioedemas. Surgiu, assim, o primeiro antagonista do recetor da angiotensina‐inibidor da neprilisina (ARNi): o sacubitril/valsartan (LCZ696), cujo funcionamento está esquematizado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>.Eficácia, segurança e recomendações para a sua utilizaçãoO ensaio decisivo para o reconhecimento do potencial terapêutico do sacubitril/valsartan foi o PARADIGM‐HF, cujos resultados foram publicados em 2014 por McMurray et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">100</a>. Este ensaio foi terminado antes do previsto – mediana de seguimento de 27 meses – tendo em consideração a existência de evidências cabais da superioridade do sacubitril/valsartan. No seu desenho, o PARADIGM‐HF incluía 8.442 doentes sintomáticos com IC‐FER e tinha como objetivo comparar o sacubitril/valsartan com um ACE‐I (enalapril). Os seus resultados demonstraram que o sacubitril/valsartan é superior na redução da mortalidade (por causas cardiovasculares ou outras) e taxas de internamento hospitalar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">100</a>. Em termos de segurança, o sacubitril/valsartan apresentou uma associação com hipotensão sintomática; no entanto, não houve associação significativa com angioedemas (muito embora tenha havido uma tendência não estatística para a ocorrência destes eventos adversos no grupo de teste) e os casos que ocorreram não envolveram comprometimento das vias aéreas superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">100</a>. Uma outra análise aos dados do PARADIGM‐HF mostrou que o sacubitril/valsartan não só reduzia a mortalidade como também tinha um efeito positivo na morbilidade de doentes com IC‐FER (traduzido numa menor necessidade de intensificar os tratamentos e de recorrer aos serviços de urgência hospitalares, menor taxa de internamentos hospitalares e uma menor probabilidade de necessitarem de cuidados intensivos, agentes inotrópicos intravenosos, implantação de aparelhos ou transplantação cardíaca)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015">101</a>. Estas evidências, no seu conjunto, levaram a ESC a reconhecer o potencial terapêutico do sacubitril/valsartan: sem prejuízo do reconhecimento de necessidade de estudos de segurança a longo prazo (baseados, entre outras coisas, nos critérios de inclusão/exclusão muito restritivos do PARADIGM‐HF e na baixa percentagem de indivíduos negros incluídos), a ESC recomenda a utilização do sacubitril/valsartan em substituição de ACE‐Is no caso de indivíduos com IC‐FER em ambulatório que permaneçam sintomáticos após otimização da terapêutica e que cumpram os critérios do ensaio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">1</a>.Como nota final, será importante referir que, muito embora o sacubitril/valsartan esteja apenas aprovado e recomendado para o tratamento da IC‐FER, Solomon et al. mostraram que este fármaco terá também potencial e deverá ser considerado no âmbito da terapia da IC‐FEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">102</a>. Estes investigadores realizaram um ensaio clínico de fase 2 envolvendo doentes com IC‐FEP (com fração de ejeção ≥ 45%) e mostraram que a redução de NT‐proBNP (um marcador do stress da parede do ventrículo esquerdo) às 12 semanas era superior nos doentes tratados com sacubitril/valsartan quando comparado com a redução verificada nos doentes tratados com valsartan. Para além disso, os doentes tratados com sacubitril/varsartan mostravam uma melhoria na classe funcional NYHA às 36 semanas, bem como uma reversão da remodelação da aurícula esquerda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">99,102</a>. Com base nestes resultados promissores de fase II, o sacubitril/valsartan encontra‐se a ser estudado no estudo PARAGON‐HF (NCT01920711) para avaliar os efeitos deste fármaco sobre morbilidade e mortalidade em doentes com IC‐FEP, tendo conclusão prevista para meados de 2019.ConclusãoA IC é uma síndrome clínica complexa cuja progressão envolve diversos mecanismos e sistemas. O conhecimento sobre o impacto dos sistemas neuro‐hormonais nesta patologia data dos anos 1980 do século passado e tem vindo a ser progressivamente explorado nas suas mais variadas vertentes. A terapêutica atual da IC assenta na modulação destes sistemas neuro‐hormonais, uma estratégia que tem vindo a demonstrar benefício em termos de redução de mortalidade e morbilidade, incluindo redução das taxas de internamento hospitalar. O último fármaco aprovado neste contexto, o sacubitril/valsartan, tem a particularidade de atuar em dois dos sistemas neuro‐hormonais de forma simultânea (atenuando sistemas agressores e amplificando sistemas protetores). É expectável que o futuro traga novas combinações terapêuticas, que permitam prolongar a sobrevivência e aumentar a qualidade de vida dos doentes com IC.Conflitos de interesseO autor Jorge Polónia atuou como consultor da Novartis, AstraZeneca Pharmaceuticals, Servier (empresas que desenvolvem e comercializam tratamentos para insuficiência cardíaca). Participou em Steering Commitees de estudos clínicos patrocinados pela Novartis, Sanofi/BMS. Recebeu honorários como palestrante em sessões sobre insuficiência cardíaca, ou bolsas de investigação, da Novartis.O autor Francisco Rocha Gonçalves não tem conflitos de interesse a declarar." 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Foi, de facto, nesta década que surgiram os estudos basilares sobre o impacto dos sistemas neuro‐hormonais na IC. E destes destacam‐se oito: quatro de natureza vasoconstritora e antinatriurética (o sistema nervoso simpático [SNS], o sistema da renina‐angiotensina‐aldosterona [SRAA], o sistema da vasopressina arginina e a endotelina) e quatro de natureza vasodilatadora e natriurética (o sistema das protaglandinas [PGs], do óxido nítrico [NO], o sistema dopaminérgico e o sistema dos péptidos natriuréticos [NPS]). Fortemente interligados entre si e com um sistema de regulação intrincado, estes sistemas funcionam habitualmente numa homeostasia delicada, cuja disrupção é sinal característico da IC. Nesta revisão é explorado o desenvolvimento histórico do conhecimento sobre o impacto destes sistemas neuro‐hormonais na IC desde os seus primeiros estudos até ao conhecimento atual. Para além disso, são também revisitadas as oportunidades terapêuticas que cada um deles apresenta, bem como as famílias de antagonistas neuro‐hormonais atualmente utilizadas na terapia da IC. Nesta última parte dá‐se especial destaque ao último fármaco aprovado para utilização em doentes com IC com fração de ejeção reduzida, o sacubitril/valsartan, que combina dois antagonistas e que por isso atua simultaneamente em dois sistemas neuro‐hormonais: o SRAA e o NPS." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Our knowledge of the pathophysiology of heart failure (HF) underwent profound changes during the 1980s. Once thought to be of exclusively structural origin, HF began to be seen as the consequence of hormonal imbalance. A number of seminal studies were published in that decade focusing on the impact of neurohormonal activation in HF. Presently, eight neurohormonal systems are known to have a key role in HF development: four stimulate vasoconstriction and sodium/water retention (the sympathetic nervous system, the renin‐angiotensin‐aldosterone system [RAAS], endothelin, and the vasopressin‐arginine system), while the other four stimulate vasodilation and natriuresis (the prostaglandin system, nitric oxide, the dopaminergic system, and the natriuretic peptide system [NPS]). These systems are strongly interconnected and are subject to intricate regulation, functioning together in a delicate homeostasis. Disruption of this homeostasis is characteristic of HF. This review explores the historical development of knowledge on the impact of the neurohormonal systems on HF pathophysiology, from the first studies to current understanding. In addition, the therapeutic potential of each of these systems is discussed, and currently used neurohormonal antagonists are characterized. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lisinopril \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ramipril \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trandolapril \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Captopril \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARB</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Losartan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">recomendados em doentes que não toleram ACE‐I</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valsartan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CandesartanEtc. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">β‐B</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bisoprolol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">complementares dos ACE‐I: podem ser iniciados em coterapia após diagnóstico da IC‐FER; recomendados em doentes com historial de enfarte do miocárdio, angor, arritmias e doentes assimptomáticos com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carvedilol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Succinato de metoprololNebivolol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MRAs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espirolactona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">recomendados em doentes que permanecem sintomáticos após tratamento com ACE‐I e β‐B, e que têm IC‐FER com fração de ejeção ≤ 35% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eplerenona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARNi \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sacubitril/Valsartan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">recomendado como substituto dos ACE‐I em doentes ambulatório com IC‐FER que permanecem sintomáticos após otimização da terapia e que encaixam nos critérios do ensaio PARADIGM‐HF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2263175.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "§" "nota" => "de acordo com a ESC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">1</a>." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Antagonistas neuro‐hormonais atualmente usados na terapia da IC" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:102 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/eurheartj/ehw128" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Heart J." 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Artigo de Revisão

The historical evolution of knowledge of the involvement of neurohormonal systems in the pathophysiology and treatment of heart failure

Jorge Polónia

Autor para correspondência

jjpolonia@gmail.com

Autor para correspondência.

, Francisco Rocha Gonçalves

Departamento de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal

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Assim&#44; nas &#250;ltimas d&#233;cadas assistiu&#8208;se a uma evolu&#231;&#227;o profunda no conhecimento da IC&#58; desde a sua vis&#227;o tradicional como um problema de origem exclusivamente card&#237;aca&#44; chegou&#8208;se atualmente a um modelo integrado em que a natureza progressiva desta doen&#231;a &#233; atribu&#237;da a um quadro complexo de altera&#231;&#245;es estruturais e funcionais&#44; em resposta &#224;s quais est&#227;o envolvidos n&#227;o s&#243; o sistema cardiovascular&#44; mas tamb&#233;m os sistemas renal&#44; respirat&#243;rio e neuro&#8208;hormonal&#44; entre outros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inerente &#224; quest&#227;o da IC est&#225; a capacidade de contra&#231;&#227;o do m&#250;sculo card&#237;aco&#44; descrita pelo conjunto de eventos denominado por acoplamento excitac&#807;&#227;o&#8208;contrac&#807;&#227;o&#46; A contra&#231;&#227;o dos miofilamentos &#233; 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a fibrose &#40;<span class="elsevierStyleItalic">i&#46;e&#46;</span>&#44; a acumula&#231;&#227;o excessiva de prote&#237;nas estruturais na matriz extracelular&#41;&#44; a apoptose celular e a disfun&#231;&#227;o ventricular&#46; Todos eles est&#227;o relacionados com uma rea&#231;&#227;o inflamat&#243;ria exacerbada tipicamente presente em situa&#231;&#245;es de <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> do m&#250;sculo card&#237;aco&#44; como por exemplo na hipertens&#227;o&#46; Nestas situa&#231;&#245;es ocorre uma ativa&#231;&#227;o dos mon&#243;citos&#44; seguida de infiltra&#231;&#227;o nos tecidos e diferencia&#231;&#227;o em macr&#243;fagos&#46; Consequentemente&#44; h&#225; um aumento dos n&#237;veis de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias &#40;como sendo o fator de necrose tumoral alfa &#91;TNF&#945;&#93;&#44; interleucina &#40;IL&#41; 1&#44; IL6&#44; IL8 e prote&#237;na quimiot&#225;tica de mon&#243;citos&#8208;1&#41; na periferia e no mioc&#225;rdio de doentes com IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Para al&#233;m disso&#44; estes macr&#243;fagos produzem tamb&#233;m o fator de transforma&#231;&#227;o do crescimento beta &#40;TGF&#946;&#41;&#44; estando associados &#224; fibrose do mioc&#225;rdio e &#224; remodela&#231;&#227;o tipicamente observadas na IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em termos cl&#237;nicos&#44; a IC manifesta&#8208;se por um conjunto de sinais que incluem dilata&#231;&#227;o e hipertrofia do mioc&#225;rdio&#44; altera&#231;&#227;o do inotropismo e aumento da frequ&#234;ncia card&#237;aca&#44; eleva&#231;&#227;o da pr&#233;&#8208;carga e da p&#243;s&#8208;carga e reten&#231;&#227;o renal de s&#243;dio e &#225;gua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; A n&#237;vel de sintomatologia&#44; estas altera&#231;&#245;es traduzem&#8208;se em dificuldades respirat&#243;rias&#44; edema&#44; crepita&#231;&#245;es na ausculta&#231;&#227;o&#44; fadiga&#44; distens&#227;o abdominal e taquicardia&#44; entre outros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Assim&#44; os doentes com IC est&#227;o normalmente limitados em termos de atividade f&#237;sica e a sua qualidade de vida &#233; substancialmente afetada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A IC &#233; um problema de sa&#250;de p&#250;blica de dimens&#227;o global que acarreta elevados custos para doentes&#44; hospitais e sistemas de sa&#250;de envolvidos&#46; A n&#237;vel mundial&#44; estima&#8208;se que 23 milh&#245;es de indiv&#237;duos estejam afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Embora a incid&#234;ncia desta patologia pare&#231;a ter estabilizado nos &#250;ltimos anos&#44; a sua preval&#234;ncia continua a subir&#44; fruto do envelhecimento da popula&#231;&#227;o&#44; da melhoria no tratamento e aumento da sobrevida de outras doen&#231;as cardiovasculares e da pr&#243;pria IC&#44; e ainda de um aumento na preval&#234;ncia das comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Uma revis&#227;o sistem&#225;tica recente de Van Riet et al&#46; estimou uma preval&#234;ncia mediana da IC de 11&#44;8&#37; entre a popula&#231;&#227;o com 60 ou mais anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Em Portugal continental&#44; dados publicados em 2002 apontam para uma preval&#234;ncia global de 4&#44;36&#37;&#44; preval&#234;ncia essa que aumenta de forma consider&#225;vel com a idade &#40;desde 1&#44;36&#37; para o grupo et&#225;rio de 25 a 49 anos at&#233; 16&#44;14&#37; para indiv&#237;duos com idade superior a 80 anos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Face a estes dados&#44; foi estimado que o n&#250;mero de doentes com IC em Portugal continental atingir&#225; 397 805 indiv&#237;duos em 2018 e cerca de 494 191 em 2060<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Os fatores de risco da IC foram amplamente estudados e s&#227;o sobejamente conhecidos&#58; incluem idade avan&#231;ada&#44; sexo masculino&#44; isquemia do mioc&#225;rdio&#44; hipertens&#227;o&#44; diabetes&#44; dislipidemia&#44; obesidade e tabaco&#44; entre outros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11</span></a>&#46; Curiosamente&#44; a sua import&#226;ncia relativa varia com a regi&#227;o demogr&#225;fica&#44; com a isquemia do mioc&#225;rdio a assumir um papel preponderante nos pa&#237;ses ocidentais desenvolvidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 1989 publicamos&#44; sob a orienta&#231;&#227;o do Prof&#46; M&#225;rio Cerqueira Gomes&#44; uma revis&#227;o intitulada <span class="elsevierStyleItalic">Mecanismos neuro&#8208;humorais na insufici&#234;ncia card&#237;aca &#8211; Da fisiopatologia ao tratamento</span>&#44; em que se tentava explicar&#44; ainda de uma forma especulativa&#44; os benef&#237;cios dos tratamentos ent&#227;o emergentes da IC com base nas suas influ&#234;ncias favor&#225;veis sobre os sistemas neuro&#8208;hormonais ativados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; A presente revis&#227;o&#44; para al&#233;m de pretender ser uma homenagem &#224; vis&#227;o pioneira do Prof&#46; Cerqueira Gomes e aos coautores desse trabalho&#44; alguns entretanto falecidos&#44; tem como objetivo revisitar o impacto dos sistemas neuro&#8208;hormonais na IC desde a sua descoberta at&#233; as evid&#234;ncias mais recentes&#44; bem como perceber os mecanismos atrav&#233;s dos quais as terap&#234;uticas atuais interferem e modelam estes sistemas&#46; Ser&#225; dada especial &#234;nfase a um f&#225;rmaco recente &#8211; o sacubitril&#47;valsartan &#8211; que tem a particularidade de atuar em dois dos sistemas neuro&#8208;hormonais de forma simult&#226;nea &#40;atenuando sistemas agressores e amplificando sistemas protetores a n&#237;vel cardiovascular&#41; e que tem demonstrado uma efic&#225;cia e tolerabilidade muito promissoras nos v&#225;rios ensaios cl&#237;nicos em que foi testado&#46; Uma excelente revis&#227;o sobre o enquadramento deste medicamento na IC foi alvo de anterior publica&#231;&#227;o nesta revista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">O impacto dos mecanismos neuro&#8208;hormonais na IC</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal como mencionado anteriormente&#44; a estimula&#231;&#227;o excessiva dos sistemas neuro&#8208;hormonais est&#225; intrinsecamente associada &#224; fisiopatologia da IC&#44; a qual se expressa a n&#237;vel hormonal&#44; aut&#243;crino e par&#225;crino&#46; O reconhecimento da import&#226;ncia destes sistemas data dos anos 1980&#44; em que a acumula&#231;&#227;o de uma s&#233;rie de evid&#234;ncias cient&#237;ficas conduziu &#224; identifica&#231;&#227;o da correla&#231;&#227;o estreita entre os mecanismos hormonais e o quadro cl&#237;nico&#47;progn&#243;stico da IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17&#44;18</span></a>&#46; S&#227;o essencialmente seis os sistemas neuro&#8208;hormonais envolvidos na IC&#58; tr&#234;s deles t&#234;m uma fun&#231;&#227;o essencialmente vasoconstritora e antinatriur&#233;tica &#8211; sistema simp&#225;tico&#44; sistema da renina&#8208;angiotensina&#8208;aldosterona e o sistema da vasopressina&#8208;arginina &#8211;&#44; enquanto que os restantes t&#234;m uma fun&#231;&#227;o essencialmente vasodilatadora e natriur&#233;tica &#8211; sistema das prostaglandinas e do &#243;xido n&#237;trico&#44; sistema dopamin&#233;rgico e sistema dos pept&#237;deos natriur&#233;ticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ativa&#231;&#227;o destes sistemas est&#225; intimamente ligada a uma fase inicial de aparente compensa&#231;&#227;o &#40;adapta&#231;&#227;o&#41; da disfun&#231;&#227;o ventricular e das suas manifesta&#231;&#245;es sist&#233;micas&#46; Por&#233;m&#44; a sua estimula&#231;&#227;o persistente&#44; sobretudo no caso dos sistemas vasoconstritores e antinatriur&#233;ticos&#44; vai suscitar a express&#227;o dos seus efeitos citot&#243;xicos&#44; pr&#243;&#8208;coagulantes&#44; pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rios e pr&#243;&#8208;proliferativos &#40;entre outros&#41;&#44; acabando por desempenhar um papel importante na deteriora&#231;&#227;o e agravamento progressivo do quadro de IC&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde os anos 1980&#44; e ap&#243;s a fal&#234;ncia das terap&#234;uticas estimulantes no inotropismo card&#237;aco&#44; a estrat&#233;gia do tratamento m&#233;dico da IC teve como alvo contrariar os v&#225;rios sistemas neuro&#8208;humorais vasoconstritores e antinatriur&#233;ticos ou as suas consequ&#234;ncias&#46; Neste contexto inclui&#8208;se a terap&#234;utica com base na associa&#231;&#227;o nitratos&#47;hidralazina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; na inibi&#231;&#227;o do sistema renina&#8208;angiotensina&#8208;aldosterona &#40;SRAA&#41; com inibidores da enzima conversora da angiotensina &#40;ACE&#8208;Is&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#44; nos antagonistas do recetor AT1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da angiotensina II &#40;ARAs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; nos antialdoster&#243;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; na inibi&#231;&#227;o do sistema nervoso central com bloqueadores beta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> e na redu&#231;&#227;o pura da frequ&#234;ncia card&#237;aca com ivabradina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por&#233;m&#44; a inibi&#231;&#227;o do SRAA e do simp&#225;tico pode n&#227;o ser universalmente ben&#233;fica&#46; De facto&#44; alguns doentes &#40;raros&#41; mesmo em fases avan&#231;adas da ICC podem sofrer agravamentos com bloqueador beta e&#47;ou bloqueador do SRAA&#46; Presumivelmente configuram situa&#231;&#245;es em que a perfus&#227;o de &#243;rg&#227;os est&#225; muito dependente da ativa&#231;&#227;o do SRAA ou da inotropia card&#237;aca e em que a inibi&#231;&#227;o destes sistemas se revela inconveniente&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; hoje claro que se por um lado quer a inibi&#231;&#227;o do SNS e do SRAA quer a amplifica&#231;&#227;o do sistema dos p&#233;ptidos &#769;natriur&#233;ticos acarreta benef&#237;cios na redu&#231;&#227;o da mortalidade e morbilidade dos doentes com ICC&#44; verifica&#8208;se que&#44; pelo contr&#225;rio&#44; n&#227;o se demonstrou &#40;para j&#225;&#41; benef&#237;cio equivalente com inibi&#231;&#227;o da vasopressina e amplifica&#231;&#227;o do sistema das prostaglandinas e dopamina&#46; A explica&#231;&#227;o mais simples &#233; que em termos filogen&#233;ticos s&#227;o estes &#40;SNS&#44; SRAA e p&#233;ptidos ntriur&#233;ticos&#41; os sistemas que atingiram maior intensidade&#44; domin&#226;ncia e organiza&#231;&#227;o na capacidade de resposta aos desequil&#237;brios de homeostasia de volume e perfus&#227;o pelo que intera&#231;&#227;o nestes traduz&#8208;se por efeitos mais acentuados&#46; Por&#233;m&#44; n&#227;o &#233; de excluir que&#44; em alternativa&#44; os instrumentos de que atualmente dispomos para interagir nestes sistemas sejam mais eficazes e seletivos do que os de que dispomos para interferir nos sistemas vasopressina prostaglandinas vasodilatadoras e dopamina&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Sistema nervoso simp&#225;tico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sistema nervoso simp&#225;tico &#40;SNS&#41; foi um dos primeiros mecanismos a serem estudados no contexto da IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; De facto&#44; j&#225; em 1897 Starling publicou um artigo em que associava a taquicardia e a vasoconstri&#231;&#227;o t&#237;picas da IC a um mecanismo reflexo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Quase 70 anos mais tarde&#44; Chidsey et al&#46; haveriam de demonstrar que a IC est&#225; intrinsecamente associada a um aumento da atividade do SNS&#44; refletido numa maior excre&#231;&#227;o de norepinefrina em doentes com IC&#44; geralmente acompanhada por uma menor concentra&#231;&#227;o desta hormona a n&#237;vel dos tecidos do mioc&#225;rdio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Foi depois demonstrado que a concentra&#231;&#227;o plasm&#225;tica de norepinefrina est&#225; diretamente correlacionada com a disfun&#231;&#227;o ventricular esquerda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; uma vez que a exposi&#231;&#227;o sistem&#225;tica a esta hormona conduz a uma diminui&#231;&#227;o na densidade dos recetores &#946;&#8208;adren&#233;rgicos &#8211; mas n&#227;o dos recetores &#945;&#8208;adren&#233;rgicos ou dos da histamina &#8211; no mioc&#225;rdio de doentes com IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Daqui decorreria uma diminui&#231;&#227;o do inotropismo e uma vasoconstri&#231;&#227;o perif&#233;rica com aumento da p&#243;s&#8208;carga&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O impacto do SNS no sistema cardiovascular &#233; hoje amplamente reconhecido e inclui aumento do ritmo card&#237;aco&#44; inotropismo positivo e vasoconstri&#231;&#227;o perif&#233;rica&#59; por oposi&#231;&#227;o&#44; e atrav&#233;s da enerva&#231;&#227;o vagal e ativa&#231;&#227;o de baroreceptores&#44; o sistema nervoso parassimp&#225;tico diminui o ritmo card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Este conjunto de for&#231;as antagonistas que regulam a fun&#231;&#227;o do mioc&#225;rdio via SNS e sistema nervoso parassimp&#225;tico &#233; conhecido como modula&#231;&#227;o card&#237;aca auton&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Numa situa&#231;&#227;o de IC&#44; o SNS &#233; progressivamente estimulado por mecanismos centrais e perif&#233;ricos&#44; sendo em grande parte regulado pela angiotensina II&#46; Este aumento da atividade do SNS &#233; inicialmente ben&#233;fico&#44; j&#225; que aumenta a press&#227;o de perfus&#227;o tecidular e contraria o d&#233;bito card&#237;aco reduzido&#59; no entanto&#44; e a longo prazo&#44; torna&#8208;se patol&#243;gico&#44; levando a repercuss&#245;es v&#225;rias resultantes do aumento da norepinefrina&#44; a modifica&#231;&#245;es a n&#237;vel da hierarquia neuronal do mioc&#225;rdio e a uma diminui&#231;&#227;o espec&#237;fica da densidade dos recetores &#946;&#8208;adren&#233;rgicos do tipo 1 nos tecidos card&#237;acos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;32&#44;33</span></a>&#46; O papel do sistema parassimp&#225;tico no contexto de IC tem sido menos estudado&#58; &#233; sabido que neste contexto ocorre uma redu&#231;&#227;o da estimula&#231;&#227;o parassimp&#225;tica&#44; que tem como consequ&#234;ncias um aumento do ritmo card&#237;aco e diminui&#231;&#227;o da variabilidade da frequ&#234;ncia card&#237;aca&#44; estando ambos estes fatores associados a uma maior mortalidade&#46; Por outro lado&#44; a estimula&#231;&#227;o dos recetores muscar&#237;nicos parece ter um efeito antagonista sobre a estimula&#231;&#227;o &#946;&#8208;adren&#233;rgica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Sistema renina&#8208;angiotensina&#8208;aldosterona</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O interesse no SRAA despertou quando Tigerstedt identificou uma subst&#226;ncia produzida pelo c&#243;rtex renal de coelhos que desencadeava uma resposta vasoconstritora&#44; subst&#226;ncia essa que foi denominada renina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; No entanto&#44; mais de 40 anos passaram at&#233; que a subst&#226;ncia respons&#225;vel pela vasoconstri&#231;&#227;o &#8211; hoje conhecida como angiotensina &#8211; fosse identificada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Baseada nestes e outros estudos basilares nasceu a vis&#227;o tradicional do SRAA&#44; que englobava a produ&#231;&#227;o de renina no rim&#44; respons&#225;vel por catalisar a transforma&#231;&#227;o do angiotensinog&#233;nio &#40;de origem hep&#225;tica&#41; em angiotensina I&#44; que por sua vez era catalisada em angiotensina II &#40;A&#8208;II&#41; pela enzima conversora da angiotensina &#40;ECA&#44; de origem pulmonar&#41;&#46; Esta no&#231;&#227;o do SRAA&#44; de funcionamento sist&#233;mico&#44; haveria de evoluir no in&#237;cio dos anos 1980&#44; quando uma s&#233;rie de experi&#234;ncias sugeriu a exist&#234;ncia de SRAAs locais ou tecidulares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;37</span></a>&#46; De facto&#44; demonstrou&#8208;se que a produ&#231;&#227;o de angiotensina ocorria em diferentes &#243;rg&#227;os &#40;como por exemplo mioc&#225;rdio&#44; c&#233;rebro e rim&#41; e que os n&#237;veis de A&#8208;II locais podiam mesmo exceder os da A&#8208;II plasm&#225;tica&#44; desempenhando importantes fun&#231;&#245;es a n&#237;vel da resist&#234;ncia vascular e fun&#231;&#245;es card&#237;aca e atividade adren&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;37</span></a>&#46; Para al&#233;m disso foram identificadas v&#225;rias vias enzim&#225;ticas alternativas de produ&#231;&#227;o de angiotensina II&#44; bem como diferentes tipos e subtipos de recetores com efeitos multifacetados a n&#237;vel cardiovascular&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De uma forma sucinta&#44; o SRAA &#233; ativado como resposta &#224; presen&#231;a de hipoperfus&#227;o renal&#58; os barorrecetores presentes na parede na arter&#237;ola aferente renal estimulam os gr&#226;nulos secretores para a produ&#231;&#227;o de renina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Consequentemente&#44; verifica&#8208;se um aumento de atividade da renina plasm&#225;tica &#40;ARP&#41;&#44; aumento esse que &#233; particularmente consp&#237;cuo nas classes de IC III e IV &#40;de acordo com a escala funcional definida pela <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span> &#91;NYHA&#93;&#41;&#46; Nas classes funcionais menos sintom&#225;ticas &#8211; I e II &#8211; e mesmo na aus&#234;ncia de um aumento marcado de ARP&#44; poder&#225; haver estimula&#231;&#227;o dos SRAAs locais&#46; Dessa forma existe&#44; por um lado&#44; a A&#8208;II sist&#233;mica&#44; que &#233; o principal mediador da resposta ao decr&#233;scimo de volume e press&#227;o arterial&#44; e&#44; por outro lado&#44; a A&#8208;II local&#44; respons&#225;vel pela manuten&#231;&#227;o da homeostasia a n&#237;vel do &#243;rg&#227;o&#47;tecido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;39</span></a>&#46; Os efeitos da A&#8208;II s&#227;o variados e incluem&#58; aumento da resist&#234;ncia vascular perif&#233;rica&#44; vasoconstri&#231;&#227;o da arter&#237;ola eferente glomerular&#44; estimula&#231;&#227;o da reabsor&#231;&#227;o de s&#243;dio e &#225;gua&#44; contra&#231;&#227;o da musculatura lisa vascular&#44; estimula&#231;&#227;o das gl&#226;ndulas adrenais para a produ&#231;&#227;o de aldosterona e estimula&#231;&#227;o da produ&#231;&#227;o de prostaglandinas &#40;PGs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;39&#44;40</span></a>&#46; A n&#237;vel card&#237;aco&#44; a A&#8208;II estimula a hipertrofia celular&#44; bem como a hipertrofia dos fibroblastos e deposi&#231;&#227;o de colag&#233;nio&#44; promovendo dessa forma a fibrose do mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;39&#44;40</span></a>&#46; Esta fibrose dos tecidos&#44; juntamente com a expans&#227;o da matriz extracelular&#44; s&#227;o dois dos sinais indicadores da remodela&#231;&#227;o ventricular caracter&#237;stica da IC com fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o reduzida &#40;IC&#8208;FER&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Efeitos semelhantes ocorrem tamb&#233;m a n&#237;vel vascular &#40;espessamento da parede arterial e disfun&#231;&#227;o endotelial&#44; entre outros&#41; e neurovascular e muitos destes s&#227;o tamb&#233;m exibidos pela aldosterona e por outras hormonas com efeito mineralocortic&#243;ide&#46; Finalmente&#44; outro dos efeitos do SRAA &#233; a inativa&#231;&#227;o da bradicinina &#8211; um p&#233;ptido vasodilatador &#8211; por a&#231;&#227;o da ECA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Os benef&#237;cios conseguidos pelos f&#225;rmacos moduladores do SRAA nos sintomas e no progn&#243;stico da IC foram a prova mais robusta da import&#226;ncia do SRRA na fisiopatologia da s&#237;ndrome de IC&#46; Existe uma rela&#231;&#227;o muito pr&#243;xima entre os efeitos vasodilatadores da bradicinina e os efeitos das prostaglandinas e do &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#46; De facto&#44; na IC ocorre uma atenua&#231;&#227;o da vasodilata&#231;&#227;o dos pequenos leitos arteriais dependentes da produ&#231;&#227;o de NO pelo endot&#233;lio&#44; a qual &#233; normalizada pela inibi&#231;&#227;o do SRAA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sistema vasopressina&#8208;arginina</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os primeiros estudos que se debru&#231;aram sobre o impacto da vasopressina na IC datam do in&#237;cio dos anos 1980&#58; alguns investigadores &#40;por exemplo&#44; Szatalowicz et al&#46;&#44; em 1981&#44; e Goldsmith et al&#46;&#44; em 1983&#41; publicaram de forma quase simult&#226;nea a observa&#231;&#227;o de que os n&#237;veis de vasopressina estavam geralmente elevados em doentes com IC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; A rela&#231;&#227;o potencial entre este aumento e a fisiopatologia da IC surgiria uns anos mais tarde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; embora de alguma forma marcada pela ideia de que a import&#226;ncia da vasopressina seria relativa ou&#44; pelo menos&#44; inferior &#224; dos SNS e SRAA&#46; De facto&#44; Creager et al&#46;&#44; em 1986&#44; monitoraram os tr&#234;s sistemas &#8211; arginina&#8208;vasopressina&#44; SNS e SRAA &#8211; num cohorte de 10 doentes com IC avan&#231;ada&#44; mas o aumento da vasopressina foi apenas detetado em tr&#234;s deles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; N&#227;o obstante&#44; estes doentes respondiam a um antagonista da vasopressina apresentando vasodilata&#231;&#227;o sist&#233;mica&#44; provando desta forma que a vasopressina efetivamente contribu&#237;a para a vasoconstri&#231;&#227;o t&#237;pica da IC&#46; Na mesma linha de pensamento&#44; Johnston et al&#46; publicaram no mesmo ano um estudo em que mostraram que um modelo de coelho com IC apresentava n&#237;veis normais de vasopressina&#44; mas uma sensibilidade acrescida a esta hormona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Consequentemente&#44; a administra&#231;&#227;o de um antagonista da vasopressina levava a um decr&#233;scimo na press&#227;o arterial e na resist&#234;ncia perif&#233;rica&#44; bem como a um aumento do d&#233;bito card&#237;aco&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hormona vasopressina &#233; sintetizada pelo hipot&#225;lamo e armazenada no lobo posterior da gl&#226;ndula pituit&#225;ria&#46; Em condi&#231;&#245;es fisiol&#243;gicas&#44; a sua liberta&#231;&#227;o ocorre em resposta a um aumento da osmolaridade ou diminui&#231;&#227;o do volume plasm&#225;tico e as suas a&#231;&#245;es &#8211; mediadas pelos recetores V<span class="elsevierStyleInf">1A</span>&#44; V<span class="elsevierStyleInf">1B</span> e V<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#8211; visam a manter a homeostasia do conte&#250;do de &#225;gua do organismo e da press&#227;o arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Numa situa&#231;&#227;o de fal&#234;ncia card&#237;aca&#44; o SNS e o SRAA estimulam a liberta&#231;&#227;o de vasopressina na aus&#234;ncia de um aumento da osmolaridade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; A vasopressina&#44; por usa vez&#44; estimula a vasoconstri&#231;&#227;o via recetor V<span class="elsevierStyleInf">1A</span>&#44; aumenta a reten&#231;&#227;o de &#225;gua e concentra a urina via recetor V<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;e&#44; em parte&#44; tamb&#233;m via recetor V<span class="elsevierStyleInf">1A</span>&#41; e poder&#225; ainda mediar a liberta&#231;&#227;o de aldosterona via recetor V<span class="elsevierStyleInf">1B&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Como resultado geral h&#225; um aumento da resist&#234;ncia vascular e da p&#243;s&#8208;carga&#44; uma diminui&#231;&#227;o da irriga&#231;&#227;o e da capacidade de contra&#231;&#227;o do mioc&#225;rdio&#44; hipertrofia e remodela&#231;&#227;o ventricular e reten&#231;&#227;o de &#225;gua acompanhada por congest&#227;o pulmonar&#44; edema e aumento da pr&#233;&#8208;carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Para al&#233;m disto&#44; e como consequ&#234;ncia da reabsor&#231;&#227;o de &#225;gua a n&#237;vel renal na presen&#231;a de uma osmolaridade j&#225; de si baixa&#44; poder&#225; ocorrer hiponatremia&#44; um importante marcador de mau progn&#243;stico e mortalidade aumentada na IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Endotelina &#40;ET&#41;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A endotelina &#40;ET&#41; &#233; um pept&#237;deo de origem endotelial&#44; foi descoberta em 1988 por Yanagisawa et al&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; sendo um dos vasoconstritores end&#243;genos mais potentes com efeitos mediados pela estimula&#231;&#227;o de recetores nomeadamente os ET&#8208;A localizados no musculo liso vascular e mioc&#225;rdio e ET&#8208;B de localiza&#231;&#227;o endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Apesar de produzida em baixas quantidades&#44; os seus n&#237;veis elevam&#8208;se em situa&#231;&#245;es patol&#243;gicas como a hipertens&#227;o arterial pulmonar&#44; as doen&#231;as do tecido conjuntivo&#44; fibrose do pulm&#227;o e insufici&#234;ncia card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">52&#8211;55</span></a>&#46; Existem antagonistas dos recetores da endotelina como o bosentan &#40;inespec&#237;fico&#41;&#44; o atrasentan &#40;seletivo para o recetor ETA&#41; e o tezosentan utiliz&#225;vel na s&#237;ndrome hepatorrenal e fal&#234;ncia card&#237;aca aguda&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Prostaglandinas vasodilatadoras e &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dzau et al&#46;&#44; em 1984&#44; foram os primeiros a postular que uma ativa&#231;&#227;o compensat&#243;ria de sistemas vasodilatadores poderia ter lugar na IC para contrabalan&#231;ar o efeito vasoconstritor do SNS&#44; do SRAA e da vasopressina&#8208;arginina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Com o objetivo de determinar o envolvimento de PGs vasodilatadoras na fisiopatologia da fal&#234;ncia card&#237;aca&#44; estes investigadores mediram os n&#237;veis plasm&#225;ticos dos metabolitos das PGs I<span class="elsevierStyleInf">2</span> e E<span class="elsevierStyleInf">2</span> em 15 doentes com IC&#46; Os seus resultados mostraram uma eleva&#231;&#227;o destas PGs entre tr&#234;s a dez vezes quando os seus n&#237;veis eram comparados com os de sujeitos saud&#225;veis&#46; Por outro lado&#44; estes n&#237;veis estavam correlacionados com a ARP e os n&#237;veis plasm&#225;ticos de A&#8208;II&#46; Finalmente&#44; a presen&#231;a de um inibidor da s&#237;ntese de PGs acarretava efeitos delet&#233;rios a n&#237;vel da hemodin&#226;mica circulat&#243;ria&#44; particularmente no caso de doentes com maior gravidade da IC e hiponatremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As PGs s&#227;o produzidas a n&#237;vel renal&#44; maioritariamente na zona medular&#44; e s&#227;o respons&#225;veis por modular a resposta a mol&#233;culas vasoconstritoras e por mediar a resposta a alguns vasodilatadores e a liberta&#231;&#227;o de renina ap&#243;s estimula&#231;&#227;o dos barorecetores renais ou da m&#225;cula densa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46; De facto&#44; &#233; sabido que o efeito de alguns diur&#233;ticos e de muitos vasodilatadores comumente utilizados na doen&#231;a cardiovascular &#233; exercido precisamente atrav&#233;s do efeito do aumento da s&#237;ntese das PGs natriur&#233;ticas e vasodilatadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;56&#8211;60</span></a>&#46; Por outro lado&#44; f&#225;rmacos cuja atua&#231;&#227;o interfere na s&#237;ntese das PGs &#8211; como &#233; o caso de muitos anti&#8208;inflamat&#243;rios n&#227;o esteroides &#40;AINEs&#41; &#8211; influenciam negativamente a IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;58&#44;61</span></a>&#46; Intimamente associado aos efeitos da rela&#231;&#227;o entre as PGs e o SRAA est&#225; a produ&#231;&#227;o de NO&#44; um outro sistema end&#243;geno vasodilatador&#8208;natriur&#233;tico&#46; &#201; sabido que o NO e as PGs contrariam fisiologicamente os efeitos renais do SRRA &#40;hemodin&#226;micos e de reten&#231;&#227;o de s&#243;dio e agua&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Na medida em que as PGs renais e o NO contribuem para a natriurese e protegem a arter&#237;ola aferente dos efeitos vasoconstritores da angiotensina II&#44; a inibi&#231;&#227;o da s&#237;ntese quer das PGs quer do NO acentuam os efeitos antinatriur&#233;ricos desta hormona&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sistema dopamin&#233;rgico</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal como no caso de outros sistemas neuro&#8208;hormonais&#44; o interesse no estudo do sistema dopamin&#233;rgico no contexto da IC partiu da observa&#231;&#227;o da sobre&#8208;estimula&#231;&#227;o deste sistema &#40;eleva&#231;&#227;o dos n&#237;veis de dopamina end&#243;gena&#41; em doentes com fal&#234;ncia card&#237;aca &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46; Hoje &#233; amplamente reconhecido que a dopamina&#44; para al&#233;m de um importante neurotransmissor cerebral&#44; &#233; tamb&#233;m uma mol&#233;cula reguladora perif&#233;rica com um importante papel a n&#237;vel renal e cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; De facto&#44; a dopamina renal &#8211; que &#233; maioritariamente sintetizada no pr&#243;prio rim &#8211; tem um papel essencial na modula&#231;&#227;o da press&#227;o arterial&#44; do equil&#237;brio eletrol&#237;tico e das fun&#231;&#245;es renais e adren&#233;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; A caracteriza&#231;&#227;o dos recetores dopamin&#233;rgicos &#8211; que se agrupam em dois tipos&#44; os DA1 e os DA2 &#8211; permitiu uma melhor perce&#231;&#227;o do impacto da dopamina na IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;67</span></a>&#46; Os recetores do tipo DA1 t&#234;m uma localiza&#231;&#227;o p&#243;s&#8208;sin&#225;ptica &#40;a n&#237;vel do &#243;rg&#227;o efetor&#44; nomeadamente rins&#44; art&#233;rias coron&#225;rias&#44; mesent&#233;rio e c&#233;rebro&#41;&#44; enquanto que os recetores do tipo DA2 t&#234;m uma localiza&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;sin&#225;ptica nos terminais simp&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;65&#8211;67</span></a>&#46; Em termos de funcionalidade&#44; agonistas dos recetores do tipo DA1 causam hipotens&#227;o&#44; reduzem a p&#243;s&#8208;carga&#44; aumentam o fluxo sangu&#237;neo para alguns &#243;rg&#227;os e promovem a excre&#231;&#227;o de s&#243;dio e &#225;gua&#59; j&#225; os agonistas dos recetores do tipo DA2 originam hipotens&#227;o e bradicardia&#44; reduzem a p&#243;s&#8208;carga e provocam vasodilata&#231;&#227;o em certos locais espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;65&#8211;67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Sistema dos p&#233;ptidos natriur&#233;ticos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sistema dos p&#233;ptidos natriur&#233;ticos &#40;NPS&#41; &#233; aquele cuja descoberta e reconhecimento da import&#226;ncia no contexto da IC s&#227;o mais recentes&#46; Foi De Bold que&#44; em 1978&#44; atribuiu uma natureza pept&#237;dica a gr&#226;nulos presentes no tecido card&#237;aco auricular de mam&#237;feros que tinham sido observados pela primeira vez por Kisch&#44; 22 anos antes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;68</span></a>&#46; Foi tamb&#233;m De Bold que reportou um aumento maci&#231;o e r&#225;pido na excre&#231;&#227;o de &#225;gua e s&#243;dio quando homogeneizados destes gr&#226;nulos eram injetados em ratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Cinco anos mais tarde&#44; em 1986&#44; Burnett et al&#46; detetaram uma eleva&#231;&#227;o clara nos n&#237;veis plasm&#225;ticos do p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular &#40;ANP&#41; &#8211; a subst&#226;ncia ativa dos gr&#226;nulos identificados por Kisch &#8211; em doentes com IC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; J&#225; em 1988&#44; Sudoh et al&#46; identificaram um novo p&#233;ptido isolado a partir do c&#233;rebro do porco com propriedades semelhantes ao ANP&#44; o qual foi denominado como p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;hoje designado p&#233;ptido natriur&#233;tico do tipo B &#91;de <span class="elsevierStyleItalic">brain</span>&#93;&#44; BNP&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46; &#201; hoje reconhecido que a produ&#231;&#227;o do BNP tamb&#233;m ocorre a n&#237;vel do tecido ventricular&#46; Finalmente&#44; e j&#225; no in&#237;cio dos anos 1990&#44; Sudoh et al&#46; identificaram o &#250;ltimo p&#233;ptido &#40;conhecido at&#233; hoje&#41; do NPS&#44; o p&#233;ptido natriur&#233;tico do tipo C &#40;CNP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; V&#225;rias publica&#231;&#245;es do Prof&#46; Cerqueira Gomes e de seus colaboradores contribu&#237;ram para o melhor conhecimento da import&#226;ncia fisiopatol&#243;gica destes pept&#237;deos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">74&#8211;79</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; amplamente aceite que o NPS exerce um efeito&#8208;chave na IC&#44; contrariando os efeitos da sobre&#8208;estimula&#231;&#227;o do SNS&#44; SRAA e da vasopressina&#8208;arginina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Dos tr&#234;s p&#233;ptidos natriur&#233;ticos conhecidos&#44; o ANP e o BNP parecem ser os que maior impacto t&#234;m na regula&#231;&#227;o hormonal card&#237;aca&#46; Sintetizados maioritariamente nos tecidos auriculares e ventriculares&#44; respetivamente&#44; o ANP e o BNP s&#227;o libertados em resposta a um aumento da press&#227;o e da distens&#227;o das c&#233;lulas mioc&#225;rdicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#46; Existem tr&#234;s recetores com capacidade para se ligarem a estes p&#233;ptidos &#40;NPR&#8208;A&#44; NPR&#8208;B e NPR&#8208;C&#41;&#44; dos quais os do tipo A s&#227;o aqueles que estimulam a maior parte das respostas fisiol&#243;gicas conhecidas dos NPS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;81</span></a>&#46; Em termos de funcionalidade&#44; os p&#233;ptidos natriur&#233;ticos atuam no rim &#40;provocando a vasodilata&#231;&#227;o da arter&#237;ola aferente e o consequente aumento na taxa de filtra&#231;&#227;o glomerular&#44; bem como a redu&#231;&#227;o na reabsor&#231;&#227;o de &#225;gua e s&#243;dio&#41;&#44; nos vasos sangu&#237;neos &#40;estimulando a vasodilata&#231;&#227;o e reduzindo a pr&#233;&#8208; e a p&#243;s&#8208;carga&#41; e no cora&#231;&#227;o &#40;contrariando os efeitos da remodelagem verificada na IC via regula&#231;&#227;o local da s&#237;ntese de colag&#233;nio e hipertrofia celular e induzindo o relaxamento do mioc&#225;rdio&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;80&#44;81</span></a>&#46; Para al&#233;m disso&#44; os p&#233;ptidos natriur&#233;ticos s&#227;o tamb&#233;m respons&#225;veis pela inibi&#231;&#227;o da produ&#231;&#227;o e secre&#231;&#227;o da aldosterona e da renina e por um efeito hemoconcentrador&#44; bem como por efeitos antifibr&#243;ticos e anti&#8208;apopt&#243;ticos&#46; De referir que&#44; ao contr&#225;rio de outros diur&#233;ticos&#44; o efeito natriur&#233;tico dos NPS n&#227;o se associa a deple&#231;&#227;o de pot&#225;ssio&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numa fase inicial da IC&#44; as fun&#231;&#245;es desempenhadas pelos p&#233;ptidos natriur&#233;ticos e descritas acima desempenham um papel ben&#233;fico na manuten&#231;&#227;o de uma hemodin&#226;mica fisiol&#243;gica&#46; No entanto&#44; e com a degrada&#231;&#227;o progressiva da fun&#231;&#227;o card&#237;aca&#44; o NPS perde efici&#234;ncia via um dos seguintes mecanismos&#58; uma diminui&#231;&#227;o da disponibilidade dos p&#233;ptidos natriur&#233;ticos &#40;devido a produ&#231;&#227;o reduzida&#44; remo&#231;&#227;o aumentada ou degrada&#231;&#227;o enzim&#225;tica&#44; nomeadamente via neprilisina&#41;&#59; uma diminui&#231;&#227;o da capacidade de resposta aos p&#233;ptidos natriur&#233;ticos &#40;devido a express&#227;o reduzida ou dessensibiliza&#231;&#227;o dos seus recetores ou inibi&#231;&#227;o das vias sinalizadoras a jusante&#41;&#59; e&#47;ou uma sobreposi&#231;&#227;o do efeito dos sistemas neuro&#8208;hormonais com fun&#231;&#227;o contr&#225;ria &#224; do NPS&#44; nomeadamente o SRAA e o SNS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#46; N&#227;o obstante&#44; persiste uma eleva&#231;&#227;o dos n&#237;veis plasm&#225;ticos dos p&#233;ptidos natriur&#233;ticos&#44; pelo que o doseamento plasm&#225;tico do BNP constitui um marcador da gravidade da doen&#231;a e um indicador de mau progn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Antagonistas neuro&#8208;hormonais na terap&#234;utica da IC</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com a r&#225;pida expans&#227;o do conhecimento dos circuitos neuro&#8208;hormonais no in&#237;cio dos anos 1980 abriu&#8208;se todo um novo horizonte de possibilidades terap&#234;uticas&#44; agora centradas no restabelecimento do equil&#237;brio de for&#231;as entre os v&#225;rios sistemas intervenientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;&#46; Atualmente&#44; a terap&#234;utica da IC desenvolve&#8208;se a partir de antagonistas neuro&#8208;hormonais &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;&#44; cujas principais caracter&#237;sticas&#44; funcionamento e indica&#231;&#245;es est&#227;o brevemente resumidas abaixo&#46; Todas estas modalidades terap&#234;uticas&#44; isoladas ou combinadas com outros f&#225;rmacos&#44; foram avaliadas em est&#225;dios diversos de gravidade da doen&#231;a e associaram&#8208;se a uma redu&#231;&#227;o de mortalidade e morbilidade em doentes com IC&#8208;FER&#44; incluindo redu&#231;&#227;o das taxas de internamento hospitalar&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inibidores da enzima de convers&#227;o da angiotensina</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os inibidores da enzima de convers&#227;o da angiotensina &#40;ACE&#8208;I&#41; reduzem a quantidade de A&#8208;II dispon&#237;vel atrav&#233;s da inibi&#231;&#227;o da sua s&#237;ntese a partir da angiotensina I e aumentam as concentra&#231;&#245;es dispon&#237;veis de bradicinina&#46; Estes f&#225;rmacos s&#227;o&#44; neste momento&#44; considerados como o tratamento de primeira linha para v&#225;rias doen&#231;as cardiovasculares e renais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; S&#227;o recomendados em todos os doentes com IC&#8208;FER&#44; exceto na presen&#231;a de contraindica&#231;&#245;es ou quando estes s&#227;o intolerantes ao f&#225;rmaco &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;&#46; V&#225;rios estudos cl&#237;nicos realizados ao longo dos &#250;ltimos anos demonstraram que os ACE&#8208;I s&#227;o eficientes na redu&#231;&#227;o de mortalidade e morbilidade em doentes com IC&#8208;FER&#44; incluindo redu&#231;&#227;o das taxas de internamento hospitalar&#44; enfartes do mioc&#225;rdio e remodela&#231;&#227;o ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;83&#44;84</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Antagonistas dos recetores da angiotensina II</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os antagonistas dos recetores da angiotensina II &#40;ARB&#41; atuam a jusante dos ACE&#8208;I&#44; inibindo a transdu&#231;&#227;o do sinal da A&#8208;II quando estimulam os seus recetores do tipo 1&#46; Os v&#225;rios ensaios cl&#237;nicos realizados com esta classe de f&#225;rmacos indicam que estes n&#227;o s&#227;o superiores ao ACE&#8208;I na redu&#231;&#227;o da mortalidade e morbilidade associadas &#224; IC&#8208;FER&#44; sendo&#44; portanto&#44; recomendados apenas quando os doentes s&#227;o intolerantes aos &#250;ltimos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;83&#44;84</span></a>&#46; De facto&#44; e ao contr&#225;rio dos ACE&#8208;I&#44; os ARB praticamente n&#227;o inibem a degrada&#231;&#227;o da bradicinina&#44; uma enzima vasodilatadora que aumenta as concentra&#231;&#245;es de PGs e de NO&#44; bem como a permeabilidade vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;83</span></a>&#46; Assim&#44; e em compara&#231;&#227;o com o tratamento com ACE&#8208;I&#44; efeitos secund&#225;rios como tosse e angioedema ocorrem em menor frequ&#234;ncia quando os doentes s&#227;o tratados com ARB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Bloqueadores adren&#233;rgicos &#946;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os bloqueadores adren&#233;rgicos &#946; &#40;&#946;&#8208;B&#41; inibem a a&#231;&#227;o do SNS e a transdu&#231;&#227;o do sinal da noradrenalina e adrenalina a n&#237;vel destes recetores&#46; Quando adicionados a um ACE&#8208;I &#40;ou ARB&#41;&#44; os &#946;&#8208;B contribuem para uma redu&#231;&#227;o na mortalidade e morbilidade dos doentes com IC&#8208;FER<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;84</span></a>&#46; Tendo em considera&#231;&#227;o a sua seletividade &#40;ou aus&#234;ncia de&#41;&#44; os &#946;&#8208;B podem ser classificados em primeira gera&#231;&#227;o &#40;n&#227;o seletivos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">i&#46;e&#46;</span> bloqueiam recetores &#946;1 e &#946;2&#41;&#59; segunda gera&#231;&#227;o &#40;com maior afinidade para os recetores &#946;1 do que para os &#946;2&#41;&#59; e terceira gera&#231;&#227;o &#40;inclui &#946;&#8208;B seletivos e n&#227;o seletivos&#41;&#44; alguns com efeito vasodilatador adicional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Nem todos os &#946;&#8208;B s&#227;o eficientes no tratamento da IC&#8208;FER&#44; mas o bisoprolol e o sucinato de metoprolol &#40;segunda gera&#231;&#227;o&#41;&#44; bem como o carvedilol &#40;terceira gera&#231;&#227;o&#44; com efeito vasodilatador por mecanismo bloqueador alfa adicional&#41; e o nebivolol &#40;efeito vasodilatador adicional dependente da liberta&#231;&#227;o de NO&#41;&#44; t&#234;m revelado bons resultados nos ensaios cl&#237;nicos e est&#227;o aprovados para o tratamento da patologia em causa de forma quase universal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Antagonistas dos recetores mineralocortico&#237;des</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os antagonistas dos recetores mineralocorticoides &#40;MRA&#41; inibem a a&#231;&#227;o do SRAA e a transdu&#231;&#227;o do sinal da aldosterona&#46; S&#227;o recomendados para os doentes medicados com um ACE&#8208;I e um &#946;&#8208;B que permanecem sintom&#225;ticos e que possuem uma fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o do ventr&#237;culo esquerdo inferior a 35&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; De acordo com as recomenda&#231;&#245;es da ESC&#44; estes medicamentos &#40;espironolactona e eplerenona&#41; associam&#8208;se a uma redu&#231;&#227;o da mortalidade cardiovascular&#44; mas devem ser usados com precau&#231;&#227;o em doentes com fun&#231;&#227;o renal reduzida e n&#237;veis de pot&#225;ssio plasm&#225;tico superiores a 5&#46;0 mmol&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;83</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Inibidores da renina</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os inibidores da renina bloqueiam o SRAA no seu primeiro passo&#44; isto &#233;&#44; na convers&#227;o do antiogensinog&#233;nio a angiotensina I&#46; Os primeiros estudos a envolver f&#225;rmacos inibidores da renina foram feitos ainda nos anos 1980&#46; No entanto&#44; e tendo em considera&#231;&#227;o a sua baixa pot&#234;ncia e falta de especificidade&#44; bem como a sua baixa biodisponibilidade e curta semivida&#44; estes f&#225;rmacos acabaram por ser descartados para o tratamento da IC&#46; Existem&#44; no entanto&#44; ensaios a decorrer e novos inibidores da renina em desenvolvimento&#46; De referir tamb&#233;m que os principais estudos com o primeiro inibidor da renina dispon&#237;vel para administra&#231;&#227;o ora &#8211; aliscireno &#8211; situaram&#8208;se sobretudo nas &#225;reas da hipertens&#227;o arterial e da nefropatia diab&#233;tica &#40;e n&#227;o da IC&#41;&#46; Em doentes com IC cr&#243;nica a adi&#231;&#227;o de aliscireno ao enalapril associou&#8208;se&#44; no estudo Atmosphere&#44; a um aumento de rea&#231;&#245;es adversas&#46; Comparativamente ao enalapril o aliscireno mostrou aus&#234;ncia de n&#227;o inferioridade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Inibidores da neprilisina</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A neprilisina &#233; uma enzima que surge numa posi&#231;&#227;o chave no NPS&#44; j&#225; que &#233; respons&#225;vel pela degrada&#231;&#227;o enzim&#225;tica do ANP&#44; BNP e CNP&#46; O racional para o desenvolvimento de um inibidor da neprilisina assenta&#44; pois&#44; na possibilidade de aumentar as concentra&#231;&#245;es destes p&#233;ptidos vasodilatadores&#46; No entanto&#44; a neprilisina n&#227;o &#233; espec&#237;fica dos p&#233;ptidos natriur&#233;ticos&#58; na realidade&#44; esta enzima &#233; tamb&#233;m capaz de degradar um grande n&#250;mero de outros p&#233;ptidos vasodilatadores&#46; O sacubitril &#233; uma mol&#233;cula inibidora da neprilisina &#40;NEPi&#41; desenvolvida nos anos 1990&#46; Mas n&#227;o obstante os seus resultados promissores em experi&#234;ncias com modelos animais&#44; os benef&#237;cios verificados em doentes com IC e hipertens&#227;o eram vari&#225;veis e modestos na sua amplitude<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; De facto&#44; verificou&#8208;se que este NEPi&#44; para al&#233;m de aumentar a concentra&#231;&#227;o de compostos vasodilatadores&#44; aumentava tamb&#233;m a concentra&#231;&#227;o de hormonas vasoconstritoras &#40;nomeadamente a A&#8208;II e a endotelina I&#41;&#44; originando um conjunto de for&#231;as opostas que se anulavam umas &#224;s outras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Assim&#44; e neste momento&#44; os inibidores da neprilisina n&#227;o s&#227;o&#44; por si s&#243;&#44; recomendados para o tratamento da IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Inibidores dos recetores da vasopressina</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios inibidores dos recetores da vasopressina &#40;nomeadamente o conivaptan &#8211; inibidor dos recetores V<span class="elsevierStyleInf">1a</span>&#47;V<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#8211; e o lixivaptan e o tolvaptan &#8211; inibidores dos recetores V<span class="elsevierStyleInf">2</span> e utilizados no contexto de IC aguda&#41; foram desenvolvidos e t&#234;m sido testados em diversos ensaios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Os resultados s&#227;o promissores&#44; mostrando uma melhoria na dispneia e hiponatremia&#44; mas n&#227;o h&#225; evid&#234;ncia de benef&#237;cios na morbimortalidade cardiovascular&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Inibidores dos recetores da endotelina</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pept&#237;deo endotelina &#40;ET&#8208;1&#41;&#44; bem como os seus recetores ET&#8208;A e ET&#8208;B&#44; s&#227;o sintetizados e segregados pelos cardiomi&#243;citos e por outras c&#233;lulas card&#237;acas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; A eleva&#231;&#227;o dos n&#237;veis da ET&#8208;1 contribui para a disfun&#231;&#227;o endotelial&#44; rigidez arterial&#44; vasoconstri&#231;&#227;o&#44; hipertens&#227;o pulmonar e fibrose mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Apesar de os n&#237;veis circulantes de ET se encontrarem elevados na IC e serem preditores de mortalidade&#44; n&#227;o foi poss&#237;vel demonstrar que a inibi&#231;&#227;o dos recetores da ET beneficiasse o progn&#243;stico de doentes com IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;88</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Outros tratamentos inovadores</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A terap&#234;utica g&#233;nica que tem como alvos os mecanismos moleculares envolvidos na IC surgiu recentemente como uma alternativa de tratamento aparentemente vi&#225;vel e potencialmente eficiente para esta patologia&#46; Os estudos nesta &#225;rea t&#234;m&#8208;se focado em diferentes mecanismos envolvidos na contractilidade do m&#250;sculo card&#237;aco &#40;nomeadamente o sistema &#946;&#8208;adren&#233;rgico&#44; as prote&#237;nas respons&#225;veis pela circula&#231;&#227;o do c&#225;lcio e os miofilamentos&#41;&#44; a angiog&#233;nese&#44; a prote&#231;&#227;o celular e o recrutamento de c&#233;lulas estaminais&#46; No que diz respeito a este &#250;ltimo aspeto&#44; o fator 1 derivado de c&#233;lulas do estroma &#40;<span class="elsevierStyleItalic">stromal cell&#8208;derived factor&#8208;1 alpha</span>&#44; SDF&#8208;1&#41; parece ter um papel fundamental&#44; j&#225; que induz a migra&#231;&#227;o de c&#233;lulas estaminais da m&#233;dula &#243;ssea at&#233; aos tecidos danificados do mioc&#225;rdio&#44; promovendo a sua regenera&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; De facto&#44; estudos pr&#233;&#8208;cl&#237;nicos demonstraram que a sobre&#8208;express&#227;o do SDF&#8208;1 promove a angiog&#233;nese&#44; melhora a fun&#231;&#227;o card&#237;aca e atenua a remodela&#231;&#227;o card&#237;aca patog&#233;nica em ratos com IC isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um outro tratamento promissor passa pela utiliza&#231;&#227;o de inibidores do cotransportador de s&#243;dio e glucose 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">sodium&#8208;glucose transporter&#8208;2</span>&#44; SGLT&#8208;2&#41;&#46; Estes inibidores surgiram no contexto da terap&#234;utica de doentes diab&#233;ticos como f&#225;rmacos capazes de melhorar o controlo glic&#233;mico&#46; No entanto&#44; dois ensaios cl&#237;nicos recentes focados em dois destes inibidores &#40;empagliflozina e canagliflozina&#41; mostraram que os doentes com diabetes tipo 2 medicados com estes f&#225;rmacos apresentavam uma redu&#231;&#227;o de risco relativo de 14&#37; de morte cardiovascular e enfarte mioc&#225;rdio e AVC n&#227;o fatais&#44; 35&#37; &#40;empagliflozina&#41; e 33&#37; &#40;canagliflozina&#41; de hospitaliza&#231;&#227;o por IC e de 32&#37; &#40;empagliflozina&#41; e 13&#37; &#40;canagliflozina&#41; de morte por qualquer causa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span></a>&#46; A hip&#243;tese de que os inibidores de SGLT&#8208;2 possam ser usados como um tratamento para a IC &#8211; em doentes com e sem diabetes &#8211; ainda n&#227;o foi demonstrada est&#225; atualmente a ser estudada em diferentes ensaios cl&#237;nicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Sacubitril&#47;valsartan &#8211; Duas vis&#245;es antigas para uma abordagem recente</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O &#250;ltimo f&#225;rmaco aprovado para a IC&#8208;FER segue a tend&#234;ncia atual da modula&#231;&#227;o das vias neuro&#8208;hormonais como meio para atingir os objetivos terap&#234;uticos&#46; O seu car&#225;cter inovador reside n&#227;o na identidade das mol&#233;culas que o comp&#245;em &#8211; sacubitril e valsartan&#44; um NEPi e um ARB anteriormente testados e&#44; no caso do valsartan&#44; comercializado individualmente &#8211; mas antes na sua conjuga&#231;&#227;o num &#250;nico f&#225;rmaco &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46; Assim&#44; esta terap&#234;utica para a IC visa n&#227;o apenas a atenua&#231;&#227;o dos mecanismos neuro&#8208;humorais potencialmente delet&#233;rios&#44; mas tamb&#233;m a amplifica&#231;&#227;o dos mecanismos protetores a n&#237;vel cardiovascular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Do conceito at&#233; ao f&#225;rmaco</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O principal obst&#225;culo identificado nos testes realizados com o sacubitril foi a eleva&#231;&#227;o da concentra&#231;&#227;o da A&#8208;II&#44; cujos efeitos vasoconstritores contrariavam os efeitos positivos exercidos pelos NPs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; A solu&#231;&#227;o &#243;bvia para tal problema parecia ser a inibi&#231;&#227;o simult&#226;nea da A&#8208;II&#44; cuja primeira tentativa data de 1991 e foi levada a cabo por Seymour et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;94</span></a>&#46; Estes investigadores mostraram que a adi&#231;&#227;o de um ACE&#8208;I &#40;captopril&#41; a um NEPi seletivo reduzia a press&#227;o arterial em ratos hipertensos mais do que qualquer um dos f&#225;rmacos separadamente&#44; resultados mais tarde comprovados em outros modelos animais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;94</span></a>&#46; A consequ&#234;ncia &#243;bvia desta constata&#231;&#227;o foi a tentativa de juntar as duas mol&#233;culas num s&#243; medicamento&#58; omapatrilato foi o primeiro e o mais estudado exemplo dessa classe de f&#225;rmacos&#44; conhecida como inibidores de vasopeptidases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O omapatrilato gerou grande entusiasmo numa fase inicial&#58; a sua compara&#231;&#227;o com um ACE&#8208;I&#44; o lisinopril&#44; levou a resultados promissores em termos de efic&#225;cia e seguran&#231;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Da mesma forma&#44; compara&#231;&#245;es com o enalapril mostraram que o omapatrilato tinha uma maior capacidade anti&#8208;hipertensiva&#44; reduzindo significativamente as taxas de hospitaliza&#231;&#227;o e morte por motivos cardiovasculares&#44; n&#227;o sendo inferior a este ACE&#8208;I na preven&#231;&#227;o de hospitaliza&#231;&#227;o por IC ou morte por qualquer causa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46; No entanto&#44; estes dois &#250;ltimos estudos revelaram tamb&#233;m que o omapatrilato estava associado com uma maior incid&#234;ncia de angioedemas&#44; particularmente entre os indiv&#237;duos negros&#46; Presume&#8208;se que a maior ocorr&#234;ncia deste efeito adverso esteja ligada com o desfavor&#225;vel sinergismo da NEPi e do ACEi na inibi&#231;&#227;o da degrada&#231;&#227;o da bradicinina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Tendo em considera&#231;&#227;o o seu efeito na vasodilata&#231;&#227;o e permeabilidade vascular&#44; o aumento da concentra&#231;&#227;o de bradicinina &#233; uma causa prov&#225;vel dos angioedemas&#46; O passo seguinte surgiu quase como uma consequ&#234;ncia natural desta constata&#231;&#227;o&#58; uma vez que os ARBs&#44; ao contr&#225;rio dos ACE&#8208;Is&#44; n&#227;o inibem a degrada&#231;&#227;o da bradicinina&#44; a substitui&#231;&#227;o por um ARB prometia manter os efeitos ben&#233;ficos do omapatrilato alienando o seu potencial para causar angioedemas&#46; Surgiu&#44; assim&#44; o primeiro antagonista do recetor da angiotensina&#8208;inibidor da neprilisina &#40;ARNi&#41;&#58; o sacubitril&#47;valsartan &#40;LCZ696&#41;&#44; cujo funcionamento est&#225; esquematizado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Efic&#225;cia&#44; seguran&#231;a e recomenda&#231;&#245;es para a sua utiliza&#231;&#227;o</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ensaio decisivo para o reconhecimento do potencial terap&#234;utico do sacubitril&#47;valsartan foi o PARADIGM&#8208;HF&#44; cujos resultados foram publicados em 2014 por McMurray et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Este ensaio foi terminado antes do previsto &#8211; mediana de seguimento de 27 meses &#8211; tendo em considera&#231;&#227;o a exist&#234;ncia de evid&#234;ncias cabais da superioridade do sacubitril&#47;valsartan&#46; No seu desenho&#44; o PARADIGM&#8208;HF inclu&#237;a 8&#46;442 doentes sintom&#225;ticos com IC&#8208;FER e tinha como objetivo comparar o sacubitril&#47;valsartan com um ACE&#8208;I &#40;enalapril&#41;&#46; Os seus resultados demonstraram que o sacubitril&#47;valsartan &#233; superior na redu&#231;&#227;o da mortalidade &#40;por causas cardiovasculares ou outras&#41; e taxas de internamento hospitalar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Em termos de seguran&#231;a&#44; o sacubitril&#47;valsartan apresentou uma associa&#231;&#227;o com hipotens&#227;o sintom&#225;tica&#59; no entanto&#44; n&#227;o houve associa&#231;&#227;o significativa com angioedemas &#40;muito embora tenha havido uma tend&#234;ncia n&#227;o estat&#237;stica para a ocorr&#234;ncia destes eventos adversos no grupo de teste&#41; e os casos que ocorreram n&#227;o envolveram comprometimento das vias a&#233;reas superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Uma outra an&#225;lise aos dados do PARADIGM&#8208;HF mostrou que o sacubitril&#47;valsartan n&#227;o s&#243; reduzia a mortalidade como tamb&#233;m tinha um efeito positivo na morbilidade de doentes com IC&#8208;FER &#40;traduzido numa menor necessidade de intensificar os tratamentos e de recorrer aos servi&#231;os de urg&#234;ncia hospitalares&#44; menor taxa de internamentos hospitalares e uma menor probabilidade de necessitarem de cuidados intensivos&#44; agentes inotr&#243;picos intravenosos&#44; implanta&#231;&#227;o de aparelhos ou transplanta&#231;&#227;o card&#237;aca&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Estas evid&#234;ncias&#44; no seu conjunto&#44; levaram a ESC a reconhecer o potencial terap&#234;utico do sacubitril&#47;valsartan&#58; sem preju&#237;zo do reconhecimento de necessidade de estudos de seguran&#231;a a longo prazo &#40;baseados&#44; entre outras coisas&#44; nos crit&#233;rios de inclus&#227;o&#47;exclus&#227;o muito restritivos do PARADIGM&#8208;HF e na baixa percentagem de indiv&#237;duos negros inclu&#237;dos&#41;&#44; a ESC recomenda a utiliza&#231;&#227;o do sacubitril&#47;valsartan em substitui&#231;&#227;o de ACE&#8208;Is no caso de indiv&#237;duos com IC&#8208;FER em ambulat&#243;rio que permane&#231;am sintom&#225;ticos ap&#243;s otimiza&#231;&#227;o da terap&#234;utica e que cumpram os crit&#233;rios do ensaio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como nota final&#44; ser&#225; importante referir que&#44; muito embora o sacubitril&#47;valsartan esteja apenas aprovado e recomendado para o tratamento da IC&#8208;FER&#44; Solomon et al&#46; mostraram que este f&#225;rmaco ter&#225; tamb&#233;m potencial e dever&#225; ser considerado no &#226;mbito da terapia da IC&#8208;FEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; Estes investigadores realizaram um ensaio cl&#237;nico de fase 2 envolvendo doentes com IC&#8208;FEP &#40;com fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o &#8805; 45&#37;&#41; e mostraram que a redu&#231;&#227;o de NT&#8208;proBNP &#40;um marcador do <span class="elsevierStyleItalic">stress</span> da parede do ventr&#237;culo esquerdo&#41; &#224;s 12 semanas era superior nos doentes tratados com sacubitril&#47;valsartan quando comparado com a redu&#231;&#227;o verificada nos doentes tratados com valsartan&#46; Para al&#233;m disso&#44; os doentes tratados com sacubitril&#47;varsartan mostravam uma melhoria na classe funcional NYHA &#224;s 36 semanas&#44; bem como uma revers&#227;o da remodela&#231;&#227;o da aur&#237;cula esquerda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;102</span></a>&#46; Com base nestes resultados promissores de fase II&#44; o sacubitril&#47;valsartan encontra&#8208;se a ser estudado no estudo PARAGON&#8208;HF &#40;NCT01920711&#41; para avaliar os efeitos deste f&#225;rmaco sobre morbilidade e mortalidade em doentes com IC&#8208;FEP&#44; tendo conclus&#227;o prevista para meados de 2019&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclus&#227;o</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A IC &#233; uma s&#237;ndrome cl&#237;nica complexa cuja progress&#227;o envolve diversos mecanismos e sistemas&#46; O conhecimento sobre o impacto dos sistemas neuro&#8208;hormonais nesta patologia data dos anos 1980 do s&#233;culo passado e tem vindo a ser progressivamente explorado nas suas mais variadas vertentes&#46; A terap&#234;utica atual da IC assenta na modula&#231;&#227;o destes sistemas neuro&#8208;hormonais&#44; uma estrat&#233;gia que tem vindo a demonstrar benef&#237;cio em termos de redu&#231;&#227;o de mortalidade e morbilidade&#44; incluindo redu&#231;&#227;o das taxas de internamento hospitalar&#46; O &#250;ltimo f&#225;rmaco aprovado neste contexto&#44; o sacubitril&#47;valsartan&#44; tem a particularidade de atuar em dois dos sistemas neuro&#8208;hormonais de forma simult&#226;nea &#40;atenuando sistemas agressores e amplificando sistemas protetores&#41;&#46; &#201; expect&#225;vel que o futuro traga novas combina&#231;&#245;es terap&#234;uticas&#44; que permitam prolongar a sobreviv&#234;ncia e aumentar a qualidade de vida dos doentes com IC&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conflitos de interesse</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor Jorge Pol&#243;nia atuou como consultor da Novartis&#44; AstraZeneca Pharmaceuticals&#44; Servier &#40;empresas que desenvolvem e comercializam tratamentos para insufici&#234;ncia card&#237;aca&#41;&#46; Participou em Steering Commitees de estudos cl&#237;nicos patrocinados pela Novartis&#44; Sanofi&#47;BMS&#46; Recebeu honor&#225;rios como palestrante em sess&#245;es sobre insufici&#234;ncia card&#237;aca&#44; ou bolsas de investiga&#231;&#227;o&#44; da Novartis&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor Francisco Rocha Gon&#231;alves n&#227;o tem conflitos de interesse a declarar&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Our knowledge of the pathophysiology of heart failure &#40;HF&#41; underwent profound changes during the 1980s&#46; Once thought to be of exclusively structural origin&#44; HF began to be seen as the consequence of hormonal imbalance&#46; A number of seminal studies were published in that decade focusing on the impact of neurohormonal activation in HF&#46; Presently&#44; eight neurohormonal systems are known to have a key role in HF development&#58; four stimulate vasoconstriction and sodium&#47;water retention &#40;the sympathetic nervous system&#44; the renin&#8208;angiotensin&#8208;aldosterone system &#91;RAAS&#93;&#44; endothelin&#44; and the vasopressin&#8208;arginine system&#41;&#44; while the other four stimulate vasodilation and natriuresis &#40;the prostaglandin system&#44; nitric oxide&#44; the dopaminergic system&#44; and the natriuretic peptide system &#91;NPS&#93;&#41;&#46; These systems are strongly interconnected and are subject to intricate regulation&#44; functioning together in a delicate homeostasis&#46; Disruption of this homeostasis is characteristic of HF&#46; This review explores the historical development of knowledge on the impact of the neurohormonal systems on HF pathophysiology&#44; from the first studies to current understanding&#46; In addition&#44; the therapeutic potential of each of these systems is discussed&#44; and currently used neurohormonal antagonists are characterized&#46; Special emphasis is given to the latest drug approved for use in HF with reduced ejection fraction&#44; sacubitril&#47;valsartan&#46; This drug combines two different molecules&#44; acting on two different systems &#40;RAAS and NPS&#41; simultaneously&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Exemplos de f&#225;rmacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomenda&#231;&#245;es terap&#234;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#167;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ACE&#8208;I</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enalapril&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">f&#225;rmaco de primeira linha&#58; recomendado para todos os doentes sintom&#225;ticos a n&#227;o ser que contraindicado ou n&#227;o tolerado pelo doente</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ramipril&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Trandolapril&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Captopril&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ARB</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Losartan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">recomendados em doentes que n&#227;o toleram ACE&#8208;I</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Valsartan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CandesartanEtc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#946;&#8208;B</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bisoprolol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">complementares dos ACE&#8208;I&#58; podem ser iniciados em coterapia ap&#243;s diagn&#243;stico da IC&#8208;FER&#59; recomendados em doentes com historial de enfarte do mioc&#225;rdio&#44; angor&#44; arritmias e doentes assimptom&#225;ticos com disfun&#231;&#227;o sist&#243;lica do ventr&#237;culo esquerdo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carvedilol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Succinato de metoprololNebivolol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">MRAs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espirolactona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">recomendados em doentes que permanecem sintom&#225;ticos ap&#243;s tratamento com ACE&#8208;I e &#946;&#8208;B&#44; e que t&#234;m IC&#8208;FER com fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o &#8804; 35&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eplerenona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">recomendado como substituto dos ACE&#8208;I em doentes ambulat&#243;rio com IC&#8208;FER que permanecem sintom&#225;ticos ap&#243;s otimiza&#231;&#227;o da terapia e que encaixam nos crit&#233;rios do ensaio PARADIGM&#8208;HF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 08702551
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.repc.2019.05.008

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	47	10	57
2024 Outubro	388	67	455
2024 Setembro	304	85	389
2024 Agosto	219	79	298
2024 Julho	141	51	192
2024 Junho	155	34	189
2024 Maio	200	56	256
2024 Abril	143	49	192
2024 Mar�o	190	52	242
2024 Fevereiro	135	32	167
2024 Janeiro	163	38	201
2023 Dezembro	119	26	145
2023 Novembro	211	66	277
2023 Outubro	188	29	217
2023 Setembro	153	27	180
2023 Agosto	126	30	156
2023 Julho	124	30	154
2023 Junho	147	30	177
2023 Maio	200	40	240
2023 Abril	135	33	168
2023 Mar�o	189	38	227
2023 Fevereiro	138	27	165
2023 Janeiro	110	34	144
2022 Dezembro	136	50	186
2022 Novembro	183	46	229
2022 Outubro	138	34	172
2022 Setembro	128	89	217
2022 Agosto	103	68	171
2022 Julho	81	51	132
2022 Junho	113	54	167
2022 Maio	134	38	172
2022 Abril	103	36	139
2022 Mar�o	96	69	165
2022 Fevereiro	98	45	143
2022 Janeiro	87	50	137
2021 Dezembro	83	37	120
2021 Novembro	86	52	138
2021 Outubro	146	68	214
2021 Setembro	114	48	162
2021 Agosto	106	58	164
2021 Julho	87	51	138
2021 Junho	69	80	149
2021 Maio	89	62	151
2021 Abril	154	93	247
2021 Mar�o	98	72	170
2021 Fevereiro	63	57	120
2021 Janeiro	74	44	118
2020 Dezembro	61	40	101
2020 Novembro	47	43	90
2020 Outubro	104	28	132
2020 Setembro	86	52	138
2020 Agosto	39	16	55
2020 Julho	66	41	107
2020 Junho	87	34	121
2020 Maio	82	34	116
2020 Abril	157	83	240
2020 Mar�o	151	44	195
2020 Fevereiro	66	20	86

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