Novas perspetivas para a abordagem dos efeitos cardiovasculares dos inibidores da tirosinacinase em doentes com leucemia mieloide crónica

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Na verdade, tem sido descrito um aumento de eventos cardiovasculares associados à LMC por si e ao tratamento com ITCs, particularmente os de segunda geração<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">4</a>. Esses efeitos adversos compreendem sobretudo eventos arteriais trombóticos, o que obriga à avaliação dos fatores de risco cardiovascular e à instituição de medidas de prevenção apropriadas. Contudo, o estudo das complicações cardiovasculares associadas aos ITCs tem sido dificultado pelo facto de a LMC ocorrer num grupo etário em que a prevalência de doença cardiovascular e de fatores de risco é já significativa per si. Por outro lado, na maioria dos ensaios clínicos que avaliaram a eficácia e segurança desses novos fármacos, excluíram‐se os indivíduos com doença cardiovascular prévia, pelo que não são conhecidos os efeitos dos ITC nas populações com patologia já existente. Finalmente, importa salientar que não existem até agora estudos prospetivos que tenham avaliado os efeitos dos ITCs na função ventricular e vascular, apenas são conhecidas as alterações metabólicas e os efeitos adversos major num seguimento em relativamente curto prazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">5</a>.Os ITCs inibem o BCR‐ABL como também outras cinases, tais como PDGRF, kit e src, que são também expressas em células não hematopoiéticas, são responsáveis por efeitos adversos não hematológicos. Dos cinco ITCs atualmente disponíveis para o tratamento da LMC, o imatinib foi o primeiro e considerado standard of care durante anos. A observação de casos de resistência ou intolerância ao imatinib em alguns doentes levou ao desenvolvimento de novos ITC, com efeito mais potente na inibição do BCR‐ABL e com perfis de toxicidade distintos do imatinib. Os primeiros desses ITC de segunda geração foram o dasatinib e o nilotinib, que revelaram uma eficácia terapêutica mais elevada relativamente ao imatinib, pelo que agora equacionamos o seu uso em primeira linha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">6</a>. Os restantes inibidores são usados com menor frequência. O bosutinib está indicado sobretudo em terceira linha, enquanto o ponatinib está indicado essencialmente para mutações específicas do BCR‐ABL. Os perfis de toxicidade dos três agentes mais usados, o imatinib, o dasatinib e o nilotinib, são substancialmente diferentes. Importa conhecê‐los, detetar os doentes de risco acrescido e propor atitudes preventivas e de monitoração adequadas e apropriadas. Resumem‐se seguidamente as manifestações de toxicidade cardiovascular conhecidas.Efeitos colaterais cardiovasculares dos ITCsOs efeitos adversos cardiovasculares dos ITCs não se expressam como manifestações de classe farmacológica, são específicos de cada agente farmacológico. Uma vez que alguns ITCs só foram recentemente disponibilizados, é possível que só após um uso em longo prazo se possa ter uma avaliação mais completa de todos os efeitos colaterais.Contudo, de um modo geral, as alterações do intervalo QT poderão potencialmente ocorrer em associação à terapêutica com ITCs, como descrito adiante para cada um dos fármacos dessa classe. Como recomendações gerais para todos os ITCs, antes do início do tratamento deverá ser avaliado o intervalo QT através do eletrocardiograma e após o seu início esse deverá ser monitorado regularmente. Como não há dados específicos, sugerimos a realização de ECG aos três meses e aos 12 meses após o início do tratamento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>). Além disso, devem ser despistadas alterações eletrolíticas, como a hipomagnesiemia e a hipocaliemia, que podem aumentar o risco de arritmias.ImatinibRelativamente ao imatinib, a ocorrência de insuficiência cardíaca (IC) foi descrita em estudos iniciais, não controlados. Num estudo in vitro, o imatinib afetou o potencial de membrana mitocondrial e a ultraestrutura celular, induzindo apoptose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9155">7</a>. Estudos posteriores, que envolveram populações de maior dimensão, e análises de bases de dados multicêntricas não demonstraram aumento da incidência de insuficiência cardíaca, apenas foram registadas a incidência esperada para o grupo etário e comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">5</a>. Numa revisão de 1276 doentes, a grande maioria daqueles que desenvolveram IC já tinha fatores de risco para IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9593">8</a>. Outro efeito associado ao imatininb é a retenção hidro‐salina, que é clinicamente ligeira, sendo os eventos graves como o derrame pleural de ocorrência rara. Entre as recomendações para os doentes tratados com imatinib encontram‐se a monitoração cardíaca em doentes com cardiopatia prévia, que deverá ser efetuada através de seguimento em consulta de cardiologia.DasatinibNo que respeita ao dasatinib, esse pode‐se associar ao desenvolvimento de derrame pleural ou pericárdico, que ocorrem em cerca de 20% dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">9,10</a>. Para os doentes em risco de desenvolver derrame pleural, nomeadamente com história de doença pulmonar ou insuficiência cardíaca congestiva, torna‐se necessário ponderar outro ITC. A hipertensão pulmonar (HTP) é também uma complicação que pode ocorrer com o dasatinib, pode ocorrer em 0,35% dos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">10,11</a>, pelo que nos doentes com HTP pré‐existente podem ser considerados para ITCs opcionais. Raramente, em < 1% dos casos, pode também ocorrer prolongamento do intervalo QT nos doentes tratados com dasatinib.NilotinibSobre os efeitos colaterais do nilotinib foi também descrito o prolongamento do intervalo QT em alguns estudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">12</a>. Contudo, em nenhum dos estudos publicados se verificou o aumento do intervalo QT corrigido para > 500ms, revelou‐se que a segurança do nilotinib é a esse respeito elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">13</a>. Tal como supracitado, recomenda‐se também a monitoração basal e no seguimento do ECG, assim como a atenção à administração de antiarrítmicos ou outros fármacos que prolonguem o intervalo QT e a correção da hipomagnesemia e da hipocaliemia.Uma das toxicidades cardiovasculares mais debatidas dos ITCs de segunda geração são os eventos trombóticos arteriais. Uma análise do registo oncológico sueco revelou que a LMC por si aumenta a frequência de eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9595">14</a>. Adicionalmente, os ITC de segunda geração, nilotinib e dasatinib, estão associados a uma maior incidência desses eventos quando comparados com imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">4</a>. Essa observação está confirmada na análise comparativa dos eventos CV observados nos ensaios clínicos, nos quais esses ITC foram comparados com imatinib. Neste estudo verificou‐se uma incidência de eventos trombóticos arteriais de 5% com dasatinib comparados com 2% com imatinib e de 15,9% e 10% com as doses de 400mg e 300mg de nilotinib, respetivamente, comparados com 2,5% com imatinib. Esses eventos são ainda mais frequentes com ponatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">5</a>, atingem uma incidência de 17,5%. Nesse contexto é particularmente importante referir que, apesar de mais frequente com ITC de segunda geração, a mortalidade associada a eventos trombóticos nos braços de ITC de segunda geração nos ensaios acima referidos não é superior àquela observada no braço dos doentes tratados com imatinib. Por outro lado, a mortalidade causada pela progressão de LMC é superior nos doentes tratados com imatinib do que naqueles tratados com dasatinib ou nilotinib, o que reforça a importância da eficácia antileucémica nesses doentes. Estudos retrospetivos multicêntricos de grande dimensão encontraram como fatores de risco major para o desenvolvimento de doença vasculo‐arterial periférica a idade mais avançada, o tempo de duração do tratamento e alterações metabólicas como a hipercolesterolemia ou a diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">15</a>. Numa análise que incluiu dados dos ensaios IRIS, TOPS, e ENESTnd, 92% dos doentes que vieram a manifestar doença vasculo‐arterial periférica tinham fatores de risco cardiovasculares, como diabetes, dislipidemia, hipertensão, idade avançada e tabagismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">16</a>. No ensaio ENESTnd, em cerca de 85% dos casos de síndrome coronária aguda havia pelo menos um fator de risco de aterosclerose prévio à terapêutica. Outro estudo revelou uma associação significativa de acidentes isquémicos com os níveis de colesterol e com outros fatores de risco cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">17</a>.Enquanto os efeitos metabólicos conhecidos do nilotinib, potenciados na presença de hiperglicemia e hipercolesterolemia, podem aumentar a frequência de eventos cardiovasculares, devemos considerar que a população de doentes com LMC, com uma média de 67 anos, pertence a um grupo etário no qual a probabilidade de acidentes isquémicos é já importante, não só pela própria idade, mas pela agregação de fatores de risco. Por esses motivos tem sido discutido se os casos de acidentes isquémicos fazem parte da história natural dos doentes ou são secundários à terapêutica com nilotinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">13</a>. O nilotinib poderá, por outro lado, atuar aditivamente a fatores de risco cardiovasculares estabelecidos ou outras comorbilidades, por efeitos vasculares diretos (interação com o domínio do recetor 1 de discoidina [DDR1]) ou pelos efeitos metabólicos no nível da glicemia e colesterolemia, todos contribuem para a doença aterosclerótica oclusiva. É também levantada a questão da possível subestimativa da doença vascular que poderá já existir em fase pré‐clínica antes do início da terapêutica.Recentemente, Brescia et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">18</a> avaliaram retrospetivamente uma série de doentes com LMC tratados com nilotinib. Aplicando o algoritmo de risco de doença cardíaca aterosclerótica da Sociedade Europeia de Cardiologia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">19</a>, na sua versão para os países europeus de baixo risco de que faz parte Portugal, classificaram‐se em graus de risco de eventos os doentes na fase pré‐tratamento (e de seguimento) com nilotinib – baixo (< 1%), moderado (1‐5%), elevado (5‐10%) e muito elevado (> 10%) – tendo em conta as variáveis propostas (idade, sexo, colesterol, pressão arterial sistólica, tabagismo, diabetes, insuficiência renal, obesidade, doença cardiovascular prévia). Os autores encontraram uma incidência de 8,5% de acidentes isquémicos aos 48 meses de seguimento. As várias categorias de risco associaram‐se a graus crescentes de incidência de eventos isquémicos, que foi nula para o grupo de baixo risco. Este trabalho sugere a necessidade de deteção precoce e ao longo do tratamento dos fatores de risco de aterosclerose de forma a evitar os eventos isquémicos. Especificamente, em cada consulta o doente deve ser questionado relativamente a sintomas de angina e de claudicação intermitente.No que diz respeito ao efeito do nilotinib, e também do dasatinib e do imatinib, na função ventricular, a maioria dos estudos excluiu os doentes com disfunção ventricular prévia e outros não efetuaram um estudo sistemático dirigido à função, nomeadamente recorreram à ecocardiografia sistemática. Não há assim de momento informação disponível que sugira que os ITCs afetem de forma significativa a função sistólica ventricular, avaliada pela fração de ejeção. Um estudo encontrou alterações da função diastólica, o que pode sugerir alterações mais subtis no nível da função ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">20</a>. Na atualidade, não existe evidência suficiente que demonstra que a função ventricular seja afetada significativamente, o que estudos futuros deverão explorar, nomeadamente se incluírem índices mais sensíveis de função ventricular.BosutinibRelativamente ao bosutinib, a maioria dos estudos publicados não demonstrou aumento da incidência dos eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">21,22</a>. Contudo, o bosutinib inibe vias de sinalização que também são inibidas pelo ponatinib, como as cínases da família SRC, pelo que até o completo esclarecimento dos mecanismos etiopatogénicos da toxicidade CV dos ITCs os hipotéticos eventos cardiovasculares associados com o bosutinib devem ser monitorados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">23</a>. Relativamente ao efeito sobre o intervalo QTc, a maioria dos estudos não encontrou aumento da sua duração; num estudo de 288 doentes com LMC, observou‐se um prolongamento pouco significativo em dois doentes (um > 500ms, outro aumento > 60ms), o que sugere um perfil seguro para o fármaco, mas confirma a necessidade de avaliação e monitoração eletrocardiográfica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">23</a>PonatinibEmbora existam ainda poucos estudos publicados, o ponatinib parece estar associado a risco significativo de eventos cardiovasculares, sobretudo arteriais (doença arterial oclusiva em 20%), mas também venosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">24</a>. Por outro lado, a HTA é um efeito lateral frequentemente associado ao ponatinib, pelo que deve ser assegurado o seu controlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">25</a>.Sugestão para a avaliação e monitoração do risco CV em doentes com LMC sob tratamento com ITCsTendo em conta a informação atualmente disponível, propomos o algoritmo em anexo como sugestão para a avaliação (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0050">Anexos 1 e 2</a>) e seguimento dos doentes tratados com ITCs (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tabelas 1, 2, 3 e 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>ConclusãoIndependentemente das comorbilidades do doente, não existem contraindicações absolutas para qualquer um dos ITCs.O objetivo será estabelecer um equilíbrio, tentar obter a máxima eficácia com menor perfil de toxicidade. Todavia, como a eficácia antileucémica é a principal preocupação na doença avançada, o perfil de toxicidade poderá passar para segundo plano.Nos doentes de muito alto risco CV com LMC em fase crónica recém‐diagnosticada, o imatinib e dasatinib são atualmente as opções terapêuticas preferenciais. Nesse grupo de doentes, o nilotinib não está recomendado e estará indicado só após avaliação criteriosa dos factores de risco CV, gravidade e benefício terapêutico expectável com esse ITC. Nos doentes com risco CV ligeiro e moderado, qualquer um dos ITCs pode ser prescrito.Em doentes com doença arterial periférica previamente diagnosticada o ponatinib não deve ser usado. Perante doença arterial periférica grave prévia, o nilotinib não está recomendado, apesar de poder ser instituído nos casos de doença arterial periférica ligeira a moderada, após avaliação dos riscos e benefícios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">5</a>.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1269326" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1174840" "titulo" => "Palavras chave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1269325" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1174841" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Efeitos colaterais cardiovasculares dos ITCs" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Imatinib" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Dasatinib" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Nilotinib" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Bosutinib" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Ponatinib" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusão" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras chave" "identificador" => "xpalclavsec1174840" "palabras" => array:5 [ 0 => "Cardio‐oncologia" 1 => "Quimioterapia" 2 => "Inibidores da tirosinacinase" 3 => "Cardiotoxicidade" 4 => "Leucemia mieloide crónica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1174841" "palabras" => array:5 [ 0 => "Cardio‐oncology" 1 => "Chemotherapy" 2 => "Tyrosine kinase inhibitors" 3 => "Cardiotoxicity" 4 => "Chronic myeloid leukemia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "O uso dos inibidores da tirosina cínase (ITC) para o tratamento da leucemia mieloide crónica alterou significativamente o prognóstico dessa doença e permitiu uma esperança de vida praticamente normal. Apesar dos seus inegáveis benefícios, o uso dos ITC está associado a um aumento do risco de efeitos colaterais sobre o sistema cardiovascular, nomeadamente no risco de eventos aterotrombóticos. Torna‐se por isso necessário conhecer e prevenir os efeitos adversos desses fármacos de modo a permitir a continuação da terapêutica antileucémica e minimizar a toxidade para os doentes. Este documento multidisciplinar, elaborado através de uma colaboração entre hematologistas e cardiologistas de vários serviços hospitalares portugueses, tem por objetivo rever a toxidade cardiovascular associada aos vários ITCs e estabelecer sugestões para o seguimento desses doentes. São ainda propostas medidas para a avaliação e redução do risco cardiovascular desses doentes, critérios de referenciação e discutidas interações medicamentosas relevantes." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for the treatment of chronic myeloid leukemia has significantly altered the prognosis of this disease, enabling close to normal life expectancy.Despite their undeniable benefits, the use of TKIs is associated with an increased risk of side effects on the cardiovascular system, particularly of atherothrombotic events. It is therefore necessary to understand and prevent the adverse effects of these drugs, in order to enable antileukemic therapy to continue and to minimize patients’ toxic exposure.This multidisciplinary consensus document, developed through a collaboration between hematologists and cardiologists, aims to review the cardiovascular toxicity associated with various TKIs and to establish recommendations for the follow‐up of these patients. Measures are also proposed for the assessment and reduction of cardiovascular risk in these patients and referral criteria, and relevant drug interactions are discussed." ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:5 [ "apendice" => "<elsevierMultimedia ident="201911281009402481"></elsevierMultimedia>" "etiqueta" => "Anexo 1" "titulo" => "Avaliação do risco cardiovascular global segundo o HeartScore da Sociedade Europeia de Cardiologia16" "identificador" => "sec0050" "apendiceSeccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<elsevierMultimedia ident="201911281009402482"></elsevierMultimedia>" "etiqueta" => "Anexo 2" "titulo" => "Algoritmo da DGS para avaliação do risco cardiovascular global segundo o HeartScore da Sociedade Europeia de Cardiologia (Norma da DGS, N° 005/2013, publicada em 19/3/2013, com atualização em 21/01/2015)" "identificador" => "sec0055" ] ] ] ] ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Explicar por baixo da tabela as diferenças entre as cruzes “X” e “x”* Aconselhável, seguindo as recomendações da FDA.** Até estabilização hematológica." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avaliação clinicaBasal: doença vascular periférica, cerebrovascular ou cardíaca préviaBasal e seguimento: sintomas de angina, claudicação intermitente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avaliação e tratamento dos fatores de risco CV:HTA, Dislipidemia, DM2, Tabagismo, Obesidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cálculo do risco cardiovascularGlobal (HeartScore) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avaliação da função renal(creatinina plasmática e cálculo do clearance da creatinina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Um doente com insuficiência renal é consideradode alto risco CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eletrocardiograma (ECG) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avaliar especificamente o intervalo QTcAvaliar também se há sinais de enfarte do miocárdio prévio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avaliação da glicemia, HbA1c eperfil lipídico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ecocardiograma transtorácico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A considerar, apesar de não haver evidência de agravamento da função ventricular esquerda com os ITCs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2171169.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Recomendações para a avaliação inicial e seguimento dos doentes sob terapêutica com ITCs" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "*De acordo com o modelo SCORE da Sociedade Europeia de Cardiologia e as Normas da Direção Geral de Saúde (ver Anexos 1 e 2)O cálculo do risco cardiovascular global é estimado com base no risco de eventos cardiovasculares no seguimento a 10 anos" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendações gerais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baixo (< 1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausência de doença CVmasrisco global < 1% baseado no SCORE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendações para adoção de estilo de vida saudável(alimentação, exercício, cessação tabágica) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intermédio (> 1% e < 5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausência de doença CVmasrisco global 1‐5% baseado no SCORE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ Correção dos fatores de risco‐ Pesquisar sintomas/sinais de doença CV (coronária, cerebral, arterial periférica) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alto (> 5% e < 10%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausência de doença CVmasrisco global 5‐10% baseado no SCORE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ Correção dos fatores de risco – Apoio de especialista‐ Pesquisa de evidência clínica de doença vascular (coronária, cerebral, periférica)‐ Considerar a introdução de estatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muito alto (>= 10%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evidência de doença CV(atual ou prévia)ourisco global > 10% baseado no SCORE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ Correção dos fatores de risco‐ Tratamento da doença CV‐ Considerar apoio da consulta de cardiologia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2171168.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Classificação do risco cardiovascular global e respetivas recomendações para cada categoria de risco*" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fator de risco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo farmacológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentários \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dislipidemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estatinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PravastatinaPitavastatinaAtorvastatinaRosuvastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pravastatina e pitavastatina não interferem com o citocromo P450Vigiar os valores de CKSinvastatina e lovastatina deverão ser evitadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HTA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EnalaprilLisinoprilRamiprilPerindoprilOutros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vigiar os níveis de potássio e função renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CandesartanIrbesartanOutros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vigiar os níveis de potássio e função renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bloqueadores‐beta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BisoprololCarvedilolNebivolol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vigiar a frequência cardíaca (FC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antagonistas dos canais de cálcio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NifedipinaAmlodipinaDiltiazemVerapamil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vigiar a frequência cardíaca nos doentes medicados com diltiazem ou verapamil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diuréticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TiazidasIndapamida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Controlar ionograma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diabetes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antidiabéticos orais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metformina (recomendada como tratamento inicial) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2171170.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Fármacos que podem ser usados em associação com ITCs para o controlo dos fatores de risco cardiovascular" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabela 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Os fármacos dessa tabela podem aumentar o intervalo QTc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">26,27</a>. As decisões quanto ao uso de fármacos que prolonguem o intervalo QT devem ser tomadas com base numa análise de risco‐benefício. Se possível devem ser usados fármacos opcionais. Em caso de necessidade de uso desses fármacos deve ser feita monitoração regular do intervalo QTc por eletrocardiograma. Baseado em Nielsen et al. e em Li et al.Nota: Dentro de cada categoria, os fármacos são mostrados por ordem alfabética; foram incluídos os nomes comerciais dos fármacos vendidos em ambulatório em Portugal." 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Perspetivas em Cardiologia

New prospects for the management of cardiovascular effects of tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia

Ana G. Almeidaa,

Autor para correspondência

anagalmeida@gmail.com

Autor para correspondência.

, António Almeidab, Teresa Meloc, Lurdes Guerrad, Luís Lopese, Patrícia Ribeirof, Marta Duarteg, Alexandra Motah, Ricardo Fontes‐Carvalhoi

a Serviço de Cardiologia, Hospital Universitário de Santa Maria (CHLN), Centro Académico de Medicina de Lisboa e Centro Cardiovascular da Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, Lisboa, Portugal

b Serviço de Hematologia, Instituto Português de Oncologia de Lisboa (IPOL FG), Lisboa, Portugal

c Serviço de Hematologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, Vila Nova de Gaia, Portugal

d Serviço de Hematologia, Assistente Hospitalar Senior de Hematologia, Lisboa, Portugal

e Barts Heart Centre, Barts Health NHS Trust, Institute of Cardiovascular Centre, University College Hospital, Londres, Inglaterra; Centro Cardiovascular da Universidade de Lisboa (CCUL), Lisboa, Portugal

f Serviço de Hematologia Clínica, Hospital dos Capuchos (CHLC), Lisboa, Portugal

g Serviço de Hematologia, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal

h Serviço de Hematologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar e Universitário do Porto, Porto, Portugal

i Serviço de Cardiologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, Vila Nova de Gaia, Portugal, Departamento de Cirurgia e Fisiologia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal

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nomeadamente no sistema cardiovascular&#46; Na verdade&#44; tem sido descrito um aumento de eventos cardiovasculares associados &#224; LMC por si e ao tratamento com ITCs&#44; particularmente os de segunda gera&#231;&#227;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Esses efeitos adversos compreendem sobretudo eventos arteriais tromb&#243;ticos&#44; o que obriga &#224; avalia&#231;&#227;o dos fatores de risco cardiovascular e &#224; institui&#231;&#227;o de medidas de preven&#231;&#227;o apropriadas&#46; Contudo&#44; o estudo das complica&#231;&#245;es cardiovasculares associadas aos ITCs tem sido dificultado pelo facto de a LMC ocorrer num grupo et&#225;rio em que a preval&#234;ncia de doen&#231;a cardiovascular e de fatores de risco &#233; j&#225; significativa <span class="elsevierStyleItalic">per si</span>&#46; Por outro lado&#44; na maioria dos ensaios cl&#237;nicos que avaliaram a efic&#225;cia e seguran&#231;a desses novos f&#225;rmacos&#44; exclu&#237;ram&#8208;se os indiv&#237;duos com doen&#231;a cardiovascular pr&#233;via&#44; pelo que n&#227;o s&#227;o conhecidos os efeitos dos ITC nas popula&#231;&#245;es com patologia j&#225; existente&#46; Finalmente&#44; importa salientar que n&#227;o existem at&#233; agora estudos prospetivos que tenham avaliado os efeitos dos ITCs na fun&#231;&#227;o ventricular e vascular&#44; apenas s&#227;o conhecidas as altera&#231;&#245;es metab&#243;licas e os efeitos adversos <span class="elsevierStyleItalic">major</span> num seguimento em relativamente curto prazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os ITCs inibem o BCR&#8208;ABL como tamb&#233;m outras cinases&#44; tais como PDGRF&#44; kit e src&#44; que s&#227;o tamb&#233;m expressas em c&#233;lulas n&#227;o hematopoi&#233;ticas&#44; s&#227;o respons&#225;veis por efeitos adversos n&#227;o hematol&#243;gicos&#46; Dos cinco ITCs atualmente dispon&#237;veis para o tratamento da LMC&#44; o imatinib foi o primeiro e considerado <span class="elsevierStyleItalic">standard of care</span> durante anos&#46; A observa&#231;&#227;o de casos de resist&#234;ncia ou intoler&#226;ncia ao imatinib em alguns doentes levou ao desenvolvimento de novos ITC&#44; com efeito mais potente na inibi&#231;&#227;o do BCR&#8208;ABL e com perfis de toxicidade distintos do imatinib&#46; Os primeiros desses ITC de segunda gera&#231;&#227;o foram o dasatinib e o nilotinib&#44; que revelaram uma efic&#225;cia terap&#234;utica mais elevada relativamente ao imatinib&#44; pelo que agora equacionamos o seu uso em primeira linha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Os restantes inibidores s&#227;o usados com menor frequ&#234;ncia&#46; O bosutinib est&#225; indicado sobretudo em terceira linha&#44; enquanto o ponatinib est&#225; indicado essencialmente para muta&#231;&#245;es espec&#237;ficas do BCR&#8208;ABL&#46; Os perfis de toxicidade dos tr&#234;s agentes mais usados&#44; o imatinib&#44; o dasatinib e o nilotinib&#44; s&#227;o substancialmente diferentes&#46; Importa conhec&#234;&#8208;los&#44; detetar os doentes de risco acrescido e propor atitudes preventivas e de monitora&#231;&#227;o adequadas e apropriadas&#46; Resumem&#8208;se seguidamente as manifesta&#231;&#245;es de toxicidade cardiovascular conhecidas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Efeitos colaterais cardiovasculares dos ITCs</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os efeitos adversos cardiovasculares dos ITCs n&#227;o se expressam como manifesta&#231;&#245;es de classe farmacol&#243;gica&#44; s&#227;o espec&#237;ficos de cada agente farmacol&#243;gico&#46; Uma vez que alguns ITCs s&#243; foram recentemente disponibilizados&#44; &#233; poss&#237;vel que s&#243; ap&#243;s um uso em longo prazo se possa ter uma avalia&#231;&#227;o mais completa de todos os efeitos colaterais&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contudo&#44; de um modo geral&#44; as altera&#231;&#245;es do intervalo QT poder&#227;o potencialmente ocorrer em associa&#231;&#227;o &#224; terap&#234;utica com ITCs&#44; como descrito adiante para cada um dos f&#225;rmacos dessa classe&#46; Como recomenda&#231;&#245;es gerais para todos os ITCs&#44; antes do in&#237;cio do tratamento dever&#225; ser avaliado o intervalo QT atrav&#233;s do eletrocardiograma e ap&#243;s o seu in&#237;cio esse dever&#225; ser monitorado regularmente&#46; Como n&#227;o h&#225; dados espec&#237;ficos&#44; sugerimos a realiza&#231;&#227;o de ECG aos tr&#234;s meses e aos 12 meses ap&#243;s o in&#237;cio do tratamento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; devem ser despistadas altera&#231;&#245;es eletrol&#237;ticas&#44; como a hipomagnesiemia e a hipocaliemia&#44; que podem aumentar o risco de arritmias&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Imatinib</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente ao imatinib&#44; a ocorr&#234;ncia de insufici&#234;ncia card&#237;aca &#40;IC&#41; foi descrita em estudos iniciais&#44; n&#227;o controlados&#46; Num estudo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; o imatinib afetou o potencial de membrana mitocondrial e a ultraestrutura celular&#44; induzindo apoptose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estudos posteriores&#44; que envolveram popula&#231;&#245;es de maior dimens&#227;o&#44; e an&#225;lises de bases de dados multic&#234;ntricas n&#227;o demonstraram aumento da incid&#234;ncia de insufici&#234;ncia card&#237;aca&#44; apenas foram registadas a incid&#234;ncia esperada para o grupo et&#225;rio e comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Numa revis&#227;o de 1276 doentes&#44; a grande maioria daqueles que desenvolveram IC j&#225; tinha fatores de risco para IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9593"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Outro efeito associado ao imatininb &#233; a reten&#231;&#227;o hidro&#8208;salina&#44; que &#233; clinicamente ligeira&#44; sendo os eventos graves como o derrame pleural de ocorr&#234;ncia rara&#46; Entre as recomenda&#231;&#245;es para os doentes tratados com imatinib encontram&#8208;se a monitora&#231;&#227;o card&#237;aca em doentes com cardiopatia pr&#233;via&#44; que dever&#225; ser efetuada atrav&#233;s de seguimento em consulta de cardiologia&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Dasatinib</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No que respeita ao dasatinib&#44; esse pode&#8208;se associar ao desenvolvimento de derrame pleural ou peric&#225;rdico&#44; que ocorrem em cerca de 20&#37; dos doentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Para os doentes em risco de desenvolver derrame pleural&#44; nomeadamente com hist&#243;ria de doen&#231;a pulmonar ou insufici&#234;ncia card&#237;aca congestiva&#44; torna&#8208;se necess&#225;rio ponderar outro ITC&#46; A hipertens&#227;o pulmonar &#40;HTP&#41; &#233; tamb&#233;m uma complica&#231;&#227;o que pode ocorrer com o dasatinib&#44; pode ocorrer em 0&#44;35&#37; dos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; pelo que nos doentes com HTP pr&#233;&#8208;existente podem ser considerados para ITCs opcionais&#46; Raramente&#44; em &#60; 1&#37; dos casos&#44; pode tamb&#233;m ocorrer prolongamento do intervalo QT nos doentes tratados com dasatinib&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Nilotinib</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre os efeitos colaterais do nilotinib foi tamb&#233;m descrito o prolongamento do intervalo QT em alguns estudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Contudo&#44; em nenhum dos estudos publicados se verificou o aumento do intervalo QT corrigido para &#62; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ms&#44; revelou&#8208;se que a seguran&#231;a do nilotinib &#233; a esse respeito elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Tal como supracitado&#44; recomenda&#8208;se tamb&#233;m a monitora&#231;&#227;o basal e no seguimento do ECG&#44; assim como a aten&#231;&#227;o &#224; administra&#231;&#227;o de antiarr&#237;tmicos ou outros f&#225;rmacos que prolonguem o intervalo QT e a corre&#231;&#227;o da hipomagnesemia e da hipocaliemia&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma das toxicidades cardiovasculares mais debatidas dos ITCs de segunda gera&#231;&#227;o s&#227;o os eventos tromb&#243;ticos arteriais&#46; Uma an&#225;lise do registo oncol&#243;gico sueco revelou que a LMC por si aumenta a frequ&#234;ncia de eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9595"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; os ITC de segunda gera&#231;&#227;o&#44; nilotinib e dasatinib&#44; est&#227;o associados a uma maior incid&#234;ncia desses eventos quando comparados com imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Essa observa&#231;&#227;o est&#225; confirmada na an&#225;lise comparativa dos eventos CV observados nos ensaios cl&#237;nicos&#44; nos quais esses ITC foram comparados com imatinib&#46; Neste estudo verificou&#8208;se uma incid&#234;ncia de eventos tromb&#243;ticos arteriais de 5&#37; com dasatinib comparados com 2&#37; com imatinib e de 15&#44;9&#37; e 10&#37; com as doses de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg e 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de nilotinib&#44; respetivamente&#44; comparados com 2&#44;5&#37; com imatinib&#46; Esses eventos s&#227;o ainda mais frequentes com ponatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; atingem uma incid&#234;ncia de 17&#44;5&#37;&#46; Nesse contexto &#233; particularmente importante referir que&#44; apesar de mais frequente com ITC de segunda gera&#231;&#227;o&#44; a mortalidade associada a eventos tromb&#243;ticos nos bra&#231;os de ITC de segunda gera&#231;&#227;o nos ensaios acima referidos n&#227;o &#233; superior &#224;quela observada no bra&#231;o dos doentes tratados com imatinib&#46; Por outro lado&#44; a mortalidade causada pela progress&#227;o de LMC &#233; superior nos doentes tratados com imatinib do que naqueles tratados com dasatinib ou nilotinib&#44; o que refor&#231;a a import&#226;ncia da efic&#225;cia antileuc&#233;mica nesses doentes&#46; Estudos retrospetivos multic&#234;ntricos de grande dimens&#227;o encontraram como fatores de risco <span class="elsevierStyleItalic">major</span> para o desenvolvimento de doen&#231;a vasculo&#8208;arterial perif&#233;rica a idade mais avan&#231;ada&#44; o tempo de dura&#231;&#227;o do tratamento e altera&#231;&#245;es metab&#243;licas como a hipercolesterolemia ou a diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Numa an&#225;lise que incluiu dados dos ensaios IRIS&#44; TOPS&#44; e ENESTnd&#44; 92&#37; dos doentes que vieram a manifestar doen&#231;a vasculo&#8208;arterial perif&#233;rica tinham fatores de risco cardiovasculares&#44; como diabetes&#44; dislipidemia&#44; hipertens&#227;o&#44; idade avan&#231;ada e tabagismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; No ensaio ENESTnd&#44; em cerca de 85&#37; dos casos de s&#237;ndrome coron&#225;ria aguda havia pelo menos um fator de risco de aterosclerose pr&#233;vio &#224; terap&#234;utica&#46; Outro estudo revelou uma associa&#231;&#227;o significativa de acidentes isqu&#233;micos com os n&#237;veis de colesterol e com outros fatores de risco cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enquanto os efeitos metab&#243;licos conhecidos do nilotinib&#44; potenciados na presen&#231;a de hiperglicemia e hipercolesterolemia&#44; podem aumentar a frequ&#234;ncia de eventos cardiovasculares&#44; devemos considerar que a popula&#231;&#227;o de doentes com LMC&#44; com uma m&#233;dia de 67 anos&#44; pertence a um grupo et&#225;rio no qual a probabilidade de acidentes isqu&#233;micos &#233; j&#225; importante&#44; n&#227;o s&#243; pela pr&#243;pria idade&#44; mas pela agrega&#231;&#227;o de fatores de risco&#46; Por esses motivos tem sido discutido se os casos de acidentes isqu&#233;micos fazem parte da hist&#243;ria natural dos doentes ou s&#227;o secund&#225;rios &#224; terap&#234;utica com nilotinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; O nilotinib poder&#225;&#44; por outro lado&#44; atuar aditivamente a fatores de risco cardiovasculares estabelecidos ou outras comorbilidades&#44; por efeitos vasculares diretos &#40;intera&#231;&#227;o com o dom&#237;nio do recetor 1 de discoidina &#91;DDR1&#93;&#41; ou pelos efeitos metab&#243;licos no n&#237;vel da glicemia e colesterolemia&#44; todos contribuem para a doen&#231;a ateroscler&#243;tica oclusiva&#46; &#201; tamb&#233;m levantada a quest&#227;o da poss&#237;vel subestimativa da doen&#231;a vascular que poder&#225; j&#225; existir em fase pr&#233;&#8208;cl&#237;nica antes do in&#237;cio da terap&#234;utica&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; Brescia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> avaliaram retrospetivamente uma s&#233;rie de doentes com LMC tratados com nilotinib&#46; Aplicando o algoritmo de risco de doen&#231;a card&#237;aca ateroscler&#243;tica da Sociedade Europeia de Cardiologia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; na sua vers&#227;o para os pa&#237;ses europeus de baixo risco de que faz parte Portugal&#44; classificaram&#8208;se em graus de risco de eventos os doentes na fase pr&#233;&#8208;tratamento &#40;e de seguimento&#41; com nilotinib &#8211; baixo &#40;&#60; 1&#37;&#41;&#44; moderado &#40;1&#8208;5&#37;&#41;&#44; elevado &#40;5&#8208;10&#37;&#41; e muito elevado &#40;&#62; 10&#37;&#41; &#8211; tendo em conta as vari&#225;veis propostas &#40;idade&#44; sexo&#44; colesterol&#44; press&#227;o arterial sist&#243;lica&#44; tabagismo&#44; diabetes&#44; insufici&#234;ncia renal&#44; obesidade&#44; doen&#231;a cardiovascular pr&#233;via&#41;&#46; Os autores encontraram uma incid&#234;ncia de 8&#44;5&#37; de acidentes isqu&#233;micos aos 48 meses de seguimento&#46; As v&#225;rias categorias de risco associaram&#8208;se a graus crescentes de incid&#234;ncia de eventos isqu&#233;micos&#44; que foi nula para o grupo de baixo risco&#46; Este trabalho sugere a necessidade de dete&#231;&#227;o precoce e ao longo do tratamento dos fatores de risco de aterosclerose de forma a evitar os eventos isqu&#233;micos&#46; Especificamente&#44; em cada consulta o doente deve ser questionado relativamente a sintomas de angina e de claudica&#231;&#227;o intermitente&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No que diz respeito ao efeito do nilotinib&#44; e tamb&#233;m do dasatinib e do imatinib&#44; na fun&#231;&#227;o ventricular&#44; a maioria dos estudos excluiu os doentes com disfun&#231;&#227;o ventricular pr&#233;via e outros n&#227;o efetuaram um estudo sistem&#225;tico dirigido &#224; fun&#231;&#227;o&#44; nomeadamente recorreram &#224; ecocardiografia sistem&#225;tica&#46; N&#227;o h&#225; assim de momento informa&#231;&#227;o dispon&#237;vel que sugira que os ITCs afetem de forma significativa a fun&#231;&#227;o sist&#243;lica ventricular&#44; avaliada pela fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o&#46; Um estudo encontrou altera&#231;&#245;es da fun&#231;&#227;o diast&#243;lica&#44; o que pode sugerir altera&#231;&#245;es mais subtis no n&#237;vel da fun&#231;&#227;o ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Na atualidade&#44; n&#227;o existe evid&#234;ncia suficiente que demonstra que a fun&#231;&#227;o ventricular seja afetada significativamente&#44; o que estudos futuros dever&#227;o explorar&#44; nomeadamente se inclu&#237;rem &#237;ndices mais sens&#237;veis de fun&#231;&#227;o ventricular&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Bosutinib</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente ao bosutinib&#44; a maioria dos estudos publicados n&#227;o demonstrou aumento da incid&#234;ncia dos eventos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Contudo&#44; o bosutinib inibe vias de sinaliza&#231;&#227;o que tamb&#233;m s&#227;o inibidas pelo ponatinib&#44; como as c&#237;nases da fam&#237;lia SRC&#44; pelo que at&#233; o completo esclarecimento dos mecanismos etiopatog&#233;nicos da toxicidade CV dos ITCs os hipot&#233;ticos eventos cardiovasculares associados com o bosutinib devem ser monitorados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleInf">&#46;</span> Relativamente ao efeito sobre o intervalo QTc&#44; a maioria dos estudos n&#227;o encontrou aumento da sua dura&#231;&#227;o&#59; num estudo de 288 doentes com LMC&#44; observou&#8208;se um prolongamento pouco significativo em dois doentes &#40;um &#62; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ms&#44; outro aumento &#62; 60ms&#41;&#44; o que sugere um perfil seguro para o f&#225;rmaco&#44; mas confirma a necessidade de avalia&#231;&#227;o e monitora&#231;&#227;o eletrocardiogr&#225;fica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Ponatinib</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora existam ainda poucos estudos publicados&#44; o ponatinib parece estar associado a risco significativo de eventos cardiovasculares&#44; sobretudo arteriais &#40;doen&#231;a arterial oclusiva em 20&#37;&#41;&#44; mas tamb&#233;m venosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por outro lado&#44; a HTA &#233; um efeito lateral frequentemente associado ao ponatinib&#44; pelo que deve ser assegurado o seu controlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sugest&#227;o para a avalia&#231;&#227;o e monitora&#231;&#227;o do risco CV em doentes com LMC sob tratamento com ITCs</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em conta a informa&#231;&#227;o atualmente dispon&#237;vel&#44; propomos o algoritmo em anexo como sugest&#227;o para a avalia&#231;&#227;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0050">Anexos 1 e 2</a>&#41; e seguimento dos doentes tratados com ITCs &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tabelas 1&#44; 2&#44; 3 e 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclus&#227;o</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independentemente das comorbilidades do doente&#44; n&#227;o existem contraindica&#231;&#245;es absolutas para qualquer um dos ITCs&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O objetivo ser&#225; estabelecer um equil&#237;brio&#44; tentar obter a m&#225;xima efic&#225;cia com menor perfil de toxicidade&#46; Todavia&#44; como a efic&#225;cia antileuc&#233;mica &#233; a principal preocupa&#231;&#227;o na doen&#231;a avan&#231;ada&#44; o perfil de toxicidade poder&#225; passar para segundo plano&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos doentes de muito alto risco CV com LMC em fase cr&#243;nica rec&#233;m&#8208;diagnosticada&#44; o imatinib e dasatinib s&#227;o atualmente as op&#231;&#245;es terap&#234;uticas preferenciais&#46; Nesse grupo de doentes&#44; o nilotinib n&#227;o est&#225; recomendado e estar&#225; indicado s&#243; ap&#243;s avalia&#231;&#227;o criteriosa dos factores de risco CV&#44; gravidade e benef&#237;cio terap&#234;utico expect&#225;vel com esse ITC&#46; Nos doentes com risco CV ligeiro e moderado&#44; qualquer um dos ITCs pode ser prescrito&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em doentes com doen&#231;a arterial perif&#233;rica previamente diagnosticada o ponatinib n&#227;o deve ser usado&#46; Perante doen&#231;a arterial perif&#233;rica grave pr&#233;via&#44; o nilotinib n&#227;o est&#225; recomendado&#44; apesar de poder ser institu&#237;do nos casos de doen&#231;a arterial perif&#233;rica ligeira a moderada&#44; ap&#243;s avalia&#231;&#227;o dos riscos e benef&#237;cios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflitos de interesse</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Follow&#8208;up&#40;cada 6 M&#41;&#42;&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Coment&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Avalia&#231;&#227;o clinicaBasal&#58; doen&#231;a vascular perif&#233;rica&#44; cerebrovascular ou card&#237;aca pr&#233;viaBasal e seguimento&#58; sintomas de angina&#44; claudica&#231;&#227;o intermitente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Avalia&#231;&#227;o e tratamento dos fatores de risco CV&#58;HTA&#44; Dislipidemia&#44; DM2&#44; Tabagismo&#44; Obesidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">C&#225;lculo do risco cardiovascularGlobal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HeartScore</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">x&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Avalia&#231;&#227;o da fun&#231;&#227;o renal&#40;creatinina plasm&#225;tica e c&#225;lculo do <span class="elsevierStyleItalic">clearance</span> da creatinina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Um doente com insufici&#234;ncia renal &#233; consideradode alto risco CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Eletrocardiograma &#40;ECG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">x&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Avaliar especificamente o intervalo QTcAvaliar tamb&#233;m se h&#225; sinais de enfarte do mioc&#225;rdio pr&#233;vio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Avalia&#231;&#227;o da glicemia&#44; HbA1c eperfil lip&#237;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">x&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ecocardiograma transtor&#225;cico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A considerar&#44; apesar de n&#227;o haver evid&#234;ncia de agravamento da fun&#231;&#227;o ventricular esquerda com os ITCs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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          "leyenda" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#42;De acordo com o modelo SCORE da Sociedade Europeia de Cardiologia e as Normas da Dire&#231;&#227;o Geral de Sa&#250;de &#40;ver Anexos 1 e 2&#41;</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O c&#225;lculo do risco cardiovascular global &#233; estimado com base no risco de eventos cardiovasculares no seguimento a 10 anos</p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomenda&#231;&#245;es gerais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baixo &#40;&#60; 1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aus&#234;ncia de doen&#231;a CVmasrisco global &#60; 1&#37; baseado no SCORE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recomenda&#231;&#245;es para ado&#231;&#227;o de estilo de vida saud&#225;vel&#40;alimenta&#231;&#227;o&#44; exerc&#237;cio&#44; cessa&#231;&#227;o tab&#225;gica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Interm&#233;dio &#40;&#62; 1&#37; e &#60; 5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aus&#234;ncia de doen&#231;a CVmasrisco global 1&#8208;5&#37; baseado no SCORE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208; Corre&#231;&#227;o dos fatores de risco&#8208; Pesquisar sintomas&#47;sinais de doen&#231;a CV &#40;coron&#225;ria&#44; cerebral&#44; arterial perif&#233;rica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alto &#40;&#62; 5&#37; e &#60; 10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aus&#234;ncia de doen&#231;a CVmasrisco global 5&#8208;10&#37; baseado no SCORE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208; Corre&#231;&#227;o dos fatores de risco &#8211; Apoio de especialista&#8208; Pesquisa de evid&#234;ncia cl&#237;nica de doen&#231;a vascular &#40;coron&#225;ria&#44; cerebral&#44; perif&#233;rica&#41;&#8208; Considerar a introdu&#231;&#227;o de estatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muito alto &#40;&#62;&#61; 10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evid&#234;ncia de doen&#231;a CV&#40;atual ou pr&#233;via&#41;ourisco global &#62; 10&#37; baseado no SCORE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208; Corre&#231;&#227;o dos fatores de risco&#8208; Tratamento da doen&#231;a CV&#8208; Considerar apoio da consulta de cardiologia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fator de risco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo farmacol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Coment&#225;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dislipidemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estatinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PravastatinaPitavastatinaAtorvastatinaRosuvastatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pravastatina e pitavastatina n&#227;o interferem com o citocromo P450Vigiar os valores de CKSinvastatina e lovastatina dever&#227;o ser evitadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inibidores da enzima de convers&#227;o da angiotensina &#40;IECAs&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EnalaprilLisinoprilRamiprilPerindoprilOutros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vigiar os n&#237;veis de pot&#225;ssio e fun&#231;&#227;o renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antagonistas dos recetores da angiotensina &#40;ARAs&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CandesartanIrbesartanOutros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vigiar os n&#237;veis de pot&#225;ssio e fun&#231;&#227;o renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bloqueadores&#8208;beta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vigiar a frequ&#234;ncia card&#237;aca &#40;FC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Diabetes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Antidiab&#233;ticos orais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metformina &#40;recomendada como tratamento inicial&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anti&#8208;infecciosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Doen&#231;as neuropsiqui&#225;tricas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Azitromicina &#40;Zitromax&#174;&#41;Ciprofloxacina &#40;Ciplox&#174;&#44; Ciproxina&#174;&#41;Claritromicina &#40;Klacid&#174;&#41;Eritromicina &#40;Eritrocina&#174;&#41;Levofloxacina &#40;Tavanic&#174;&#41;Moxifloxacina &#40;Avelox&#174;&#41;Metronidazol &#40;Flagyl&#174;&#41;Ofloxacine &#40;Oflocet&#174;&#41;Trimetoprim&#8208;Sulfametoxazol &#40;Bactrim&#174;&#41;Fluconazole &#40;Diflucan&#174;&#41;Itraconazole &#40;Sporanox&#174;&#41;Cetoconazole &#40;Nizoral&#174;&#41;VoriconazoleAntimal&#225;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Citalopram &#40;Zitolex&#174;&#41;Cloropromazina &#40;Largactil&#174;&#41;Clomipramina &#40;Anafranil&#174;&#41;Clozapina &#40;Leponex&#174;&#41;Fluoxetina &#40;Prozac&#174;&#44; Diagassim<span class="elsevierStyleSup">&#174;&#41;</span>Haloperidol &#40;Haldol&#174;&#41;Imipramine &#40;Tofranil&#174;&#41;Levomepromazina &#40;Nozinan&#174;&#41;LitioOpioides&#58; MetadonaMetilfenidato &#40;Concerta&#174; Ritalina&#174;&#41;Nortriptilina &#40;Norterol&#174;&#41;Olanzapina &#40;Zyprexa&#174;&#41;Paroxetina &#40;Seroxat&#174;&#44; Paxetil&#174;&#41;Quetipina &#40;Seroquel&#174;&#41;Risperidona &#40;Risperdal&#174;&#41;Sertralina &#40;Zoloft<span class="elsevierStyleSup">&#174;&#41;</span>Tizanidina &#40;Sirdalud&#174;<span class="elsevierStyleInf">&#41;</span>Venlafaxina &#40;Efexor&#174;&#41;Nota&#58; os antidepressivos tric&#237;clicos t&#234;m maior risco de prolongamento do intervalo QT que os inibidores da recapta&#231;&#227;o da serotonina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Doen&#231;as cardiovasculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Amiodarona &#40;Cordarone&#174;&#41;Flecainida &#40;Apocard&#174;&#41;Propafenona &#40;Rythmonorm&#174;&#41;Sotalol &#40;Darob&#174;&#41;Adrenalina &#40;Epipen&#174;&#41;Ranolazina &#40;Ranexa&#174;&#41;Outros antiarr&#237;tmicos que aumentam o QT &#40;n&#227;o vendidos em farm&#225;cia de ambulat&#243;rio&#41;&#58; quinidina&#44; procainamida&#44; disopiramida&#44; dofetilide&#44; ibutilide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Alfuzosina &#40;Benestan&#174;&#41;TacrolimusOndansetron&#44; granisetron&#44; dolasetronDomperidona &#40;Motilium&#174;&#44; Cinet&#174;&#41;Antirretrov&#237;ricos &#40;alguns&#41;&#58; lopinavir&#44; nelfinavir&#44; saquinavir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 08702551
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.repc.2017.10.013

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	7	2	9
2024 Outubro	71	31	102
2024 Setembro	87	36	123
2024 Agosto	56	36	92
2024 Julho	69	47	116
2024 Junho	75	32	107
2024 Maio	53	27	80
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2024 Mar�o	69	27	96
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2023 Novembro	74	42	116
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2021 Abril	70	49	119
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2020 Novembro	54	20	74
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2019 Outubro	45	22	67
2019 Setembro	84	41	125
2019 Agosto	31	14	45
2019 Julho	28	18	46
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