Sortilina e risco de doença cardiovascular | Revista Portuguesa de Cardiologia

array:24 ["pii" => "S0870255113001510" "issn" => "08702551" "doi" => "10.1016/j.repc.2013.02.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2013-10-01" "aid" => "305" "copyright" => "Sociedade Portuguesa de Cardiologia" "copyrightAnyo" => "2013" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Rev Port Cardiol. 2013;32:793-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4908 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 177 "HTML" => 3694 "PDF" => 1037 ] ] "itemSiguiente" => array:20 [ "pii" => "S087025511300156X" "issn" => "08702551" "doi" => "10.1016/j.repc.2013.02.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2013-10-01" "aid" => "309" "copyright" => "Sociedade Portuguesa de Cardiologia" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "sco" "cita" => "Rev Port Cardiol. 2013;32:801-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 6252 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 168 "HTML" => 5028 "PDF" => 1056 ] ] "pt" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "O nosso ponto de vista" "titulo" => "Posição de consenso sobre válvulas aórticas percutâneas transcatéter em Portugal" "tienePdf" => "pt" "tieneTextoCompleto" => "pt" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "pt" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "801" "paginaFinal" => "805" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Position statement on transcatheter aortic valve implantation in Portugal" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "pt" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "pt" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "pt" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Rui Campante Teles, Vasco Gama Ribeiro, Lino Patrício, José Pedro Neves, Luís Vouga, José Fragata, Manuel Almeida, Pedro Braga, Duarte Cacela, Miguel Abecasis, Pedro Canas da Silva, Hélder Pereira" "autores" => array:12 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Rui" "apellidos" => "Campante Teles" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Vasco" "apellidos" => "Gama Ribeiro" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Lino" "apellidos" => "Patrício" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "José Pedro" "apellidos" => "Neves" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Luís" "apellidos" => "Vouga" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "José" "apellidos" => "Fragata" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "Almeida" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Pedro" "apellidos" => "Braga" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Duarte" "apellidos" => "Cacela" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Abecasis" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Pedro" "apellidos" => "Canas da Silva" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Hélder" "apellidos" => "Pereira" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2174204913001864" "doi" => "10.1016/j.repce.2013.02.012" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2174204913001864?idApp=UINPBA00004E" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S087025511300156X?idApp=UINPBA00004E" "url" => "/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S087025511300156X/v1_201311090028/pt/main.assets" ] "itemAnterior" => array:20 [ "pii" => "S0870255113001716" "issn" => "08702551" "doi" => "10.1016/j.repc.2012.10.020" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2013-10-01" "aid" => "324" "copyright" => "Sociedade Portuguesa de Cardiologia" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Port Cardiol. 2013;32:785-91" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 6391 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 205 "HTML" => 5148 "PDF" => 1038 ] ] "pt" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artigo Original" "titulo" => "A ressonância magnética cardíaca como uma mais-valia no diagnóstico etiológico de arritmias ventriculares" "tienePdf" => "pt" "tieneTextoCompleto" => "pt" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "pt" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "785" "paginaFinal" => "791" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Added value of cardiac magnetic resonance in etiological diagnosis of ventricular arrhythmias" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "pt" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "pt" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "pt" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 465 "Ancho" => 450 "Tamanyo" => 39500 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Realce tardio do septo distal e parede do VD. Dilatação do VD. Incidência quatro câmaras. Sequência PSIR. DAVD." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Nuno Cabanelas, Maria João Vidigal Ferreira, Paulo Donato, António Gaspar, Joana Pinto, Filipe Caseiro-Alves, Luís Augusto Providência" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Nuno" "apellidos" => "Cabanelas" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Maria João" "apellidos" => "Vidigal Ferreira" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Paulo" "apellidos" => "Donato" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "António" "apellidos" => "Gaspar" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Joana" "apellidos" => "Pinto" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Filipe" "apellidos" => "Caseiro-Alves" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Luís Augusto" "apellidos" => "Providência" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2174204913001839" "doi" => "10.1016/j.repce.2013.10.018" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2174204913001839?idApp=UINPBA00004E" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0870255113001716?idApp=UINPBA00004E" "url" => "/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S0870255113001716/v1_201311090028/pt/main.assets" ] "pt" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artigo de revisão" "titulo" => "Sortilina e risco de doença cardiovascular" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "793" "paginaFinal" => "799" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Maria Francisca Coutinho, Mafalda Bourbon, Maria João Prata, Sandra Alves" "autores" => array:4 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Maria Francisca" "apellidos" => "Coutinho" "email" => array:1 [ 0 => "francisca_coutinho@yahoo.com" ] "referencia" => array:4 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:2 [ "etiqueta" => "¿" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Mafalda" "apellidos" => "Bourbon" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Maria João" "apellidos" => "Prata" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Sandra" "apellidos" => "Alves" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:4 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Grupo de Investigação em Doenças Lisossomais de Sobrecarga, Unidade de I&D; Departamento de Genética Humana, INSA, Porto, Portugal" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "IPATIMUP, Porto, Portugal" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Biologia, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Porto, Portugal" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Grupo de Investigação Cardiovascular, Unidade de I&D; Departamento de Promoção da Saúde e Doenças Crónicas, INSA, Lisboa, Portugal" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondência." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Sortilin and the risk of cardiovascular disease" ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoAs doenças cardiovasculares constituem a maior causa de mortalidade nos países desenvolvidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>, sendo responsáveis por 32% das mortes em Portugal, segundo dados do Instituto Nacional de Estatística<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. A doença arterial coronária (DAC), em particular, representa um enorme problema clínico, provocando uma em cada cerca de cinco mortes nos Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>. Se para o desenvolvimento de DAC contribuem múltiplos fatores, está bem estabelecido que um dos determinantes chave de risco são os níveis de colesterol associado às lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no plasma. Segundo estimativa da OMS, cerca de nove milhões de mortes/ano e mais de 75 milhões de anos de vida perdidos/ano podem ser atribuíveis a hipertensão ou hipercolesterolemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Globalmente, a hipercolesterolemia é responsável por 18% da doença cerebrovascular (DCV), maioritariamente eventos não fatais, e por 56% da doença cardíaca isquémica (DCI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Os dados disponíveis relativamente à Europa indicam que a hipercolesterolemia possa ser responsável por até 12% dos anos de vida perdidos ajustados à incapacidade (Disability-Adjusted Life Years [DALYs])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Face à ordem de grandeza destes números, muitas têm sido as tentativas no sentido de esclarecer as vias que regulam o metabolismo do colesterol associado às lipoproteínas de baixa densidade (c-LDL). Atualmente, sabe-se que em subgrupos minoritários de indivíduos o colesterol elevado pode ser de origem genética simples, resultando de doenças mendelianas como a hipercolesterolemia familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. A maioria dos doentes com esta patologia apresenta mutações patogénicas no gene que codifica o recetor das LDL (LDLR), mas tem-se verificado que defeitos no gene que codifica a apolipoproteína B (APOB) ou, mais raramente, no que codifica a proproteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), também estão associados ao mesmo fenótipo clínico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. As mutações encontradas em qualquer um destes genes provocam perda (no caso do LDLR e APOB) ou ganho de função (no caso do PCSK9) da proteína que codificam, alterando significativamente a sua função, sendo consideradas fator de elevado risco para o desenvolvimento de DCV.Todavia, poucos são os casos em que se pode relacionar DCV com os efeitos drásticos de uma mutação num dado gene. Na patogénese da maioria das formas estão envolvidos fatores comportamentais, ambientais e genéticos, sabendo-se ainda que a componente genética é por si só complexa podendo implicar a interação entre múltiplos determinantes genéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Conhecem-se já uma série de polimorfismos nos genes referidos ou noutros envolvidos no metabolismo lipídico que podem contribuir significativamente para o risco de DCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>, embora o efeito individual de cada variação seja pequeno.Com o advento das novas tecnologias de sequenciação, ganhou novo fôlego o esforço para alcançar uma compreensão mais profunda dos fatores genéticos subjacentes ao desenvolvimento de doenças complexas. Assistiu-se, assim, a um aumento substancial dos estudos de epidemiologia molecular e a avanços importantes no entendimento da etiologia de muitas dessas doenças, o que em última análise é fundamental para desenhar novas estratégias de prevenção e tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.Recentemente, através de estudos de associação envolvendo rastreios genómicos de grande escala (GWAS, Genome Wide Association Studies) foi possível identificar uma série nova de variantes de DNA que influenciam os níveis de LDL no plasma. Uma das associações mais consistentes foi inicialmente observada numa região do cromossoma 1p13, onde acabaria por se identificar uma variação genética comum fortemente associada ao c-LDL e enfarte de miocárdio. A importância clínica desta descoberta está patente na diferença de 40% no risco de enfarte do miocárdio verificada em indivíduos homozigóticos para os alelos maioritário (mais comum) e minoritário (menos comum) dessa variação. O efeito é comparável ao das variantes comuns dos já mencionados LDLR e PCSK9 e maior do que descrito para as variantes mais comuns de HMGCR (gene que codifica a 3-hidroxi-3-methilglutaril-CoA reductase)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, o gene que codifica o alvo terapêutico das estatinas, os fármacos mais usados no tratamento das hiperlipidemias. No locus 1p13 está localizado SORT1, o gene que codifica a sortilina, uma proteína multifuncional cuja relevância a nível biológico tem vindo a ser cada vez mais valorizada à medida que lhe vão sendo decifradas novas funcionalidades. Embora já fossem conhecidas as suas funções como recetor de vários ligandos, começaram a aparecer indícios claros de que a sortilina pode influenciar os níveis plasmáticos de c-LDL e, consequentemente, o risco de DAC. Se, inicialmente, diferentes GWAS foram fundamentais para chegar a SORT1 como provável gene de risco para a associação c-LDL/DAC, em 2010 surgiram quase em simultâneo três estudos desenvolvidos por equipas independentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–12</a> que procuraram explorar o mecanismo biológico que poderia relacionar a sortilina com os níveis de c-LDL. Para tal, utilizaram abordagens mecanicistas diferentes tendo, curiosamente, chegado a conclusões também diferentes. Neste artigo, resumimos cada uma dessas abordagens e suas principais conclusões, avançando ainda com as razões que têm sido invocadas para conciliar os resultados aparentemente discrepantes.Em busca de uma agulha num palheiro: os Genome Wide Association StudiesAo longo dos últimos anos, os avanços ao nível das técnicas da biologia molecular, em grande parte proporcionados pelo aparecimento e generalização do uso da terceira geração de sequenciadores, catapultaram os GWAS para a linha da frente dos estudos populacionais, com enfoque na identificação de moduladores genéticos de doenças, em especial de doenças complexas. Os GWAS baseiam-se na premissa de que, em muitas dessas doenças, as variantes hereditárias que concorrem para explicar o desenvolvimento do processo patogénico podem ser relativamente comuns, com frequência do alelo minoritário (minor allele frequency, MAF) superior a 5%, o que torna possível identificar associações entre doenças e variações genómicas através de grandes rastreios populacionais. Essas variações não são necessariamente codificantes e, de facto, através de GWAS têm sido identificadas associações com uma série de variantes genéticas localizadas em zonas não codificantes do genoma. A interpretação do significado destas associações depende, em grande parte, do conhecimento fino sobre as regiões em que se encontram as variantes. No fundo, questiona-se se uma variante para a qual se detetou um sinal positivo de associação não influenciará a expressão de um gene ou se o sinal não será consequência da ocorrência de desequilíbrio de ligação com outras variações em genes localizados nessa mesma região genómica. Procura-se, então, identificar os genes com potencial para explicar a associação detetada, seguindo-se um outro desafio, que é compreender a base biológica dos sinais revelados pelos GWAS. Embora as expectativas nem sempre sejam alcançadas, este tipo de estudos tem desvendado importantes fatores genéticos que estão por detrás de uma série de doenças complexas. Um dos casos de maior sucesso é ilustrado pela identificação de single nucleotide polimorphism (SNP) relevantes em doenças cujos quadros patogénicos dependem dos níveis de lípidos e de lipoproteínas no plasma, como são exemplo a dislipidemia ou o enfarte agudo do miocárdio (EAM). Ao longo dos últimos anos, foram já descritos mais de 100 loci associados a variação dos níveis de triglicerídeos, c-LDL e colesterol HD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13–20</a>. Relativamente a DAC ou EAM, os GWAS levaram à identificação de um menor número de loci, alguns dos quais igualmente associados a alterações nos fatores de risco tradicionais. Um balanço conjunto dos vários GWAS que resultaram na anotação de loci associados a DAC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,17,21–23</a>, entre os quais se incluíam os estudos do Welcome Trust Case Control Consortium e do German MI Family Study, saldou-se no registo de indícios de associação com 7 loci cromossómicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, nomeadamente localizados em 1p13.3 (compreendendo os genes SARS, CELSR2, PSRC1, MYBPHL, SORT1, PSMA5 e SYPL2), 1q41 (gene MIA3), 2q36.3 (região intergénica), 6q25.1 (gene MTHFD1L), 9p21.3 (genes CDKN2A e CDKN2B), 10q11.21 (região intergénica) e 15q22.33 (gene SMAD3). A questão imediata que se colocou foi a de saber se estes novos loci afetavam os fatores de risco cardiovascular já conhecidos. Para a esclarecer, Samani et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> investigaram a relação destes sete loci com uma série de parâmetros mensuráveis de reconhecida relevância em termos de doença cardiovascular, tendo demonstrado que apenas o locus de risco de DAC no cromossoma 1p13 estava significativamente associado a níveis elevados de c-LDL, tendo detetado na região intergénica localizada entre os genes PSRC1 e CELSR2 o sinal de associação mais forte. Os genes PSRC1 e CELSR2 codificam respetivamente as proteínas proline/serine-rich coiled-coil 1 e caderina EGF, cuja função permanece desconhecida, e estão muito próximos do gene codificador da sortilina, SORT1. Nenhum destes três genes ou dos outros contidos no locus 1p13 tinha sido conotado com alguma das doenças mendelianas conhecidas que afetam os níveis de colesterol LDL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,13,20</a>.Os suspeitos do costume e um suspeito inesperado: lipoproteínas de baixa densidade e sortilinaFace à grande robustez estatística da associação detetada entre o locus 1p13 e os níveis plasmáticos de c-LDL, a busca do mecanismo biológico capaz de explicar a observação tornou-se o foco de pesquisa de diversas equipas.Em primeiro lugar, importava conseguir uma melhor aproximação à causa genética da associação, impossível de obter através dos GWAS devido aos efeitos de linkage disequilibrium (relação não aleatória) entre vários SNPs do locus 1p13.Para alcançar o fim em vista, seria necessário proceder à resequenciação fina da região contendo os genes SORT1, PSRC1, CELSR2 e efetuar diversos estudos in silico, in vitro e in vivo. À medida que os resultados foram surgindo um gene começou a destacar-se de entre os candidatos que compõem este locus de risco de DAC: SORT1, o gene que codifica a sortilina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–12</a>.A sortilina pertence à família de recetores de domínio Vps10p, constituída por cinco membros atualmente conhecidos. É sintetizada sob a forma de uma proproteína e clivada no Golgi por convertases de proproteínas, processo após o qual assume a forma matura que lhe permite a correta ligação aos ligandos. Em termos funcionais, é um recetor de múltiplos ligandos, incluindo a lipoproteína lípase (LPL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>, as apolipoproteínas A-V (apo A-V)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>, a neurotensina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> e a proteína receptor-associated protein (RAP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. É ainda responsável por mediar o transporte do Golgi para o lisossoma de uma série de proteínas, enzimáticas ou não: proteínas ativadoras dos esfingolípidos (sphingolipid activator proteins [SAP]: prosaposina e, GM2AP, GM2 activator protein), esfingomielinase ácida, catepsina D e catepsina H<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,28–30</a>. Demonstrou-se, ainda, que a sortilina está envolvida numa série de processos de grande relevância biológica de que é exemplo a formação de vesículas de armazenamento de glucose transport isoform 4 (GLUT-4) na resposta à insulina durante a diferenciação dos adipócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. No cérebro, faz parte de um complexo de sinalização que regula a sobrevivência da célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.A relevância in vivo destas propriedades multifacetadas ainda permanece por esclarecer, mas cada vez mais se tem reforçado a noção de que se trata de uma proteína com importantes papéis a nível biológico e cuja desregulação parece passível de causar efeitos indesejáveis, podendo ir muito além da possível alteração dos níveis de colesterol LDL no plasma.Uma abordagem exemplar: análise mecanísticaEm 2010, três equipas independentes publicaram resultados de trabalhos pioneiros na tentativa de esclarecer o mecanismo biológico que poderia explicar a associação do locus 1p13 aos níveis de colesterol LDL no plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–12</a>. Recorrendo a sólidas abordagens experimentais distintas entre si, os três estudos apontaram para o gene SORT1 como sendo o responsável pelo aumento do risco de DAC e/ou EAM. Pese embora esta unanimidade, curioso é o facto de os três estudos terem chegado não apenas a conclusões diferentes, mas até opostas em alguns aspetos, quanto ao papel da sortilina na secreção de colesterol das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>.As primeiras evidências in vitro da interação entre a sortilina e partículas de c-LDL foram apresentadas por Linsel-Nitschke et al.. Através do mapeamento fino do locus 1p13, os autores começaram por procurar a variação com sinais mais fortes de associação, chegando ao SNP rs599839 e verificando que o alelo G era o que se associava a redução dos níveis plasmáticos de LDL e diminuição do risco de doença cardiovascular. Demostraram depois que os indivíduos homozigóticos para o mesmo alelo apresentavam expressão aumentada dos genes SORT1, CELSR2 e PSRC1 em glóbulos brancos do sangue periférico, sendo, no entanto, nos níveis de mRNA SORT1 que observaram o efeito mais acentuado. Estes resultados foram confirmados em células embrionárias de fígado humano (HEK293) induzidas a sobre-expressar SORT1, em que verificaram um aumento da internalização de partículas c-LDL, com consequente diminuição dos respetivos níveis plasmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.No mesmo ano, Musunuru et al. apostaram numa abordagem multifacetada, vista como um autêntico tour de force exemplar para dar sentido aos resultados obtidos com os GWAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Baseando-se no conhecimento prévio de que os SNPs rs646776, rs599839, rs12740374, e rs629301 do locus 1p13 eram os mais altamente associados ao c-LDL no plasma, e partindo do princípio que variantes de DNA não codificantes, como o caso das quatro em que se centraram, podem alterar a expressão génica, Musunuru et al. começaram por analisar os seus efeitos nos níveis de mRNA dos seis genes localizados no locus 1p13: SARS, CELSR2, PSRC1, MYBPHL, SORT1 e SYP2. Verificaram, então, que no fígado humano o alelo minoritário de rs646776 estava associado a um aumento da expressão de três genes, SORT1, CELSR2 e PSRC1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>, tendo verificado maior alteração de expressão ao nível de SORT1, traduzida no aumento da quantidade do seu produto proteico, a sortilina. O mapeamento fino da região genómica em estudo permitiu-lhes identificar os haplótipos definidos pelos SNPs presentes numa região de 6,1kb localizada entre os genes CELSR2 e PSRC1, e chegar ao SNP rs12740374 como sendo afinal o responsável pela associação evidenciada pelos GWAS. Os indícios começaram por surgir na sequência da análise bioinformática, indicando que ao alterar a sequência GGTGCTCAAT para GTTGCTCAAT o alelo minoritário deste SNP criava um novo local de ligação de fator de transcrição, especificamente para a proteína C/EBP (CCAAT-enhancer binding protein), capaz de aumentar a atividade do promotor e o nível de expressão de SORT1. O efeito previsto in silico foi depois confirmado in vitro. Refira-se que este resultado era consistente com o reportado pelo grupo de Linsel-Nitschke et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> relativamente aos níveis de mRNA expressos no fígado. Finalmente, Musunuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> efetuaram estudos em células de fígado de ratinhos mutantes, em que o gene que codifica a sortilina tinha sido inativado ou sobrexpresso, demonstrando que o nível de expressão da sortilina era capaz de modular a secreção hepática das VLDL. O ratinho transgénico escolhido por esta equipa, com o gene Apobec1 (que efetua a correção das transições C > U nos mRNAs da apo B, entre outros) suprimido, Apobec1−/−, era um ratinho «humanizado», apresentando um perfil lipídico diferente do que é normal naquela espécie e mais próximo do que se observa em humanos, em que o c-LDL é o transportador de colesterol predominante na circulação. Quando Musunuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> sobre-expressaram o gene Sort1 nas células hepáticas desses ratinhos, observaram uma redução 70% nas concentrações de colesterol total (CT) e de colesterol LDL. Pelo contrário, quando procederam à inativação do gene Sort1 por siRNA, registaram um aumento de 46% dos níveis de CT e de 125% dos níveis de LDL.De um modo geral, os dados apresentados por estas duas equipas vinham reforçar, e também dar sentido, às conclusões extraídas dos GWAS, na medida em que ao demostrarem a existência de uma correlação negativa entre os níveis de mRNA SORT1 e a concentração de c-LDL no plasma, sustentavam um mecanismo biológico explicativo de como variações genéticas no locus 1p13 podiam influenciar os níveis plasmáticos de LDL e, portanto, alterar o risco de DAC/EAM.No entanto, ainda no mesmo ano, foi publicado um terceiro estudo mecanístico abordando a mesma questão, cujos resultados nem se conciliavam tão facilmente com os dois anteriores nem com as evidências inferidas através dos GWAS.Referimo-nos ao trabalho de Kjolby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, que utilizaram como modelo um ratinho knockout duplo, Sort1−/−,Ldlr−/−, tendo observado que os seus hepatócitos apresentavam reduções de 30% nos níveis de CT, de ∼50% nos níveis de proteínas contendo apo B100 (VLDL e LDL) e de ∼60% na área das placas arteroscleróticas, quando comparados com o ratinho knockout simples, Ldlr-/-. De seguida, induziram sobre-expressão do gene Sort1 ao nível do fígado dos ratinhos, verificando, resumidamente, que enquanto a deficiência de sortilina levava a uma redução de 50% na secreção de lipoproteínas, a sua sobre-expressão se traduzia num aumento de 50% na secreção das mesmas proteínas. No conjunto, os resultados apontavam para uma correlação positiva entre a expressão Sort1 e a concentração de c-LDL, ou seja, de sentido oposto ao observado por Musunuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>Descubra as diferenças: análise dos resultadosA discrepância entre os resultados destes três estudos tem vindo a ser discutida entre a comunidade científica, como ilustram as publicações surgidas em 2011, de Dubé, ou de Tall e Ai<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>. Nos seus comentários, estes autores chamam a atenção para as diferenças experimentais entre os trabalhos de Linsel-Nitschke et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>, Kjolby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> e Musunuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, e para como tais diferenças podem ter condicionado algum desacordo nos resultados obtidos. Tendo em vista esclarecer o mecanismo através do qual o locus 1p13 afetava os níveis de LDL e risco de DAC, as três equipas optaram por modelos diferentes e, embora cada uma delas tivesse recorrido a abordagens experimentais bem desenhadas e delas extraído ilações apropriadas, as diferentes conclusões podem não ser estritamente comparáveis entre si.Primeiro, devido à diferença de background metabólico dos modelos animais usados nas experiências efetuadas. Linsel-Nitschke et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> conduziram as suas investigações apenas em humanos, ao contrário das equipas de Musunuru<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> e Kjolby<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, que apostaram na análise de modelos animais não-humanos, especificamente em modelos de ratinho mas, mesmo assim, os ratinhos que escolheram tinham diferentes perfis metabólicos: Musunuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> trabalharam com células hepáticas de um ratinho «humanizado», Apobec1−/−; Kjolby et al. estudaram um knockout duplo para a sortilina e para o recetor das LDL (Sort1−/−,Ldlr−/−). Enquanto o modelo de Musunuru<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> sobre-produzia e secretava quantidades anormalmente elevadas de lipoproteínas de modo a mimetizar o perfil lipídico humano, o que pode ter alterado artificialmente as vias secretórias e a disponibilidade de sortilina, o de Kjolby<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> tinha um catabolismo deficiente em lipoproteínas, criado pela repressão da expressão no interior dos hepatócitos e acentuado pela dieta high fat western. Outro ponto a ter em linha de conta são as diferenças na regulação génica entre as duas espécies, homem e ratinho, como ficou demonstrado, por exemplo, pela inexistência do local C/EBP α no ratinho<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,37</a>. No que se refere à sortilina, isto significa que as conclusões retiradas de observações no ratinho não podem ser linearmente extrapoladas para o homem, nem vice-versa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.Em conjunto, as observações in vivo dos estudos em ratinhos parecem demonstrar que a sortilina pode assumir funções hepáticas complementares dependentes do meio metabólico que, em última análise, regulam a secreção das VLDL. É de admitir que a sortilina possa regular a secreção e o tráfego das VLDL para o lisossoma quando os níveis intracelulares de apo B-100 são extremamente elevados. Pelo contrário, em condições de menor expressão da apo B-100, a sortilina poderá regular a formação e secreção das VLDL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>.Porém, esta possível função da sortilina na formação e secreção das VLDL não se harmoniza facilmente com os resultados obtidos com os GWAS que demonstravam uma associação específica com o c-LDL e não com os triglicerídeos, que são o componente principal das partículas das VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. Fica assim em aberto a possibilidade de a sortilina ter um papel noutras vias de regulação dos níveis lipídicos no plasma que não impliquem as VLDL.Se os três estudos em apreço forneceram pistas que em parte são contraditórias, apresentaram também provas da existência de uma nova via regulatória para o metabolismo das lipoproteínas e da possibilidade da modulação desta via alterar o risco de DCV em humanos, não obstante haver ainda muito a percorrer para obter uma visão clara de como se processa e dos fatores que a modulam.ConclusãoComo os GWAS envolvem a genotipagem de variantes comuns em termos populacionais, têm a limitação de só terem capacidade para identificar alelos cujo efeito num fenótipo associado a um quadro patogénico é mínimo, senão negligenciável<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. Ou seja, permitem identificar alelos relativamente comuns mas que explicam apenas uma pequena porção da variação genética associada a um fenótipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Assim, mesmo depois de todos os esforços de investimento em GWAS, uma parte significativa da hereditariedade das doenças complexas, como é o caso das doenças cardiovasculares e das DAC em particular, permanece desconhecida. Esta porção da hereditariedade foi denominada «a hereditariedade perdida» ou «a matéria negra da hereditariedade»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Os grandes defensores dos GWAS argumentam que aumentando o tamanho das amostras e reforçando substancialmente a densidade dos SNPs a estudar, será possível ir desvendando a porção da hereditariedade que se mantém desconhecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Porém, há quem defenda uma estratégia diferente que consiste na sequenciação direta de todo o genoma tendo em vista a identificação de alelos raros que exerçam grandes efeitos no fenótipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. As portas para o recurso generalizado a esta estratégia começam agora a abrir-se com o aparecimento e aperfeiçoamento de novas plataformas de sequenciação de terceira geração que permitem a sequenciação do genoma completo a um custo cada vez mais acessível. Estima-se que o genoma de cada indivíduo contenha aproximadamente 10 000 variantes não sinónimas entre cerca de 3,5 milhões de SNP. Tendo em mente a ordem de grandeza destes valores, é compreensível que este tipo de sequenciação venha a dominar os estudos genéticos nos próximos anos, tendência que já hoje se verifica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41–45</a>.Mas a descoberta de novas variantes genéticas associadas a doenças complexas pode não ser suficiente para descodificar a «matéria negra da hereditariedade», dado que esta pode ser o produto de interações complexas entre fatores genéticos, genómicos e epigenéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">39,46</a>. E a um outro nível, também o fenótipo pode ser consequência de interações não lineares entre diversos fatores de natureza genética e ambiental.Apesar disso, é muito importante ir enriquecendo o catálogo das variantes genéticas associadas a um determinado fenótipo complexo, até porque a descoberta de novas variantes pode abrir caminho para chegar a via moleculares até então insuspeitas de influenciar a doença, como aconteceu com o exemplo que temos vindo a referir.Os três reports aqui revistos representam abordagens exemplares e paradigmáticas de como se pode partir de uma associação estatística «cega» fornecida pelos GWAS, até encontrar uma explicação mecanística, mais ou menos esclarecida, do modo como uma variação genética pode modular um certo fenótipo. Neste caso, os GWAS orientaram para um ponto de partida particular, o locus 1p13<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,21–23</a>, que acabaria por despertar a atenção de três equipas independentes, levando-as a enveredar por diferentes abordagens experimentais para compreender em que se fundamentava a associação estatística, mas todas apostando no gene SORT1 como o modulador chave dos níveis de c-LDL e risco de EAM. Se os resultados foram concordantes na indicação de que SORT1 tinha um papel importante na regulação do metabolismo lipoproteíco, já foram menos consonantes as interpretações sobre a direção do efeito da expressão do gene nos níveis plasmáticos do c-LDL, bem como sobre o mecanismo subjacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–12</a>.Face às suas observações, Linsel-Nitschke et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> propuseram que a sobre-expressão da sortilina aumentava a internalização de LDL, com consequente diminuição dos respectivos níveis plasmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Pouco depois, Musunuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> reportaram uma relação inversa entre a expressão da sortilina e a concentração de LDL circulante, avançando com um mecanismo explicativo que passava pela regulação transcricional, específica ao nível do fígado, do gene SORT1 por fatores de transcrição C/EBP α, em que a sobre-expressão da SORT1 reduziria a produção/secreção de VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Pelo contrário, Kjolby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> observaram uma relação direta entre a expressão da Sort1 e a concentração de LDL circulante, sugerindo que tal poderia resultar de secreção aumentada das VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Entre as várias explicações que foram já apresentadas para justificar a discrepância entre resultados, a resposta parece em parte residir na própria sortilina, que emerge cada vez mais como uma proteína multifacetada podendo assumir diferentes funções consoante as circunstâncias.Em síntese, os estudos aqui revistos proporcionaram uma série de provas consistentes de que SORT1 é um elemento regulador dos níveis de c-LDL no plasma, o que veio acrescentar ao gene que codifica a sortilina uma importante função de que não se desconfiava até há bem pouco tempo. De momento, é ainda controversa a via celular que relaciona a sortilina com o metabolismo lipídico, mas certamente que nos próximos anos a questão vai continuar a ser explorada, sendo fundamental para avaliar se a sortilina pode representar um alvo potencial para abordagens terapêuticas direcionadas para hipercolesterolemia ou DCV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33–35</a>.Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animaisOs autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.Confidencialidade dos dadosOs autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.Direito à privacidade e consentimento escritoOs autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de interesses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres290283" "titulo" => "Resumo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec273979" "titulo" => "Palavras-chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec273977" "titulo" => "Abreviaturas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xres290282" "titulo" => "Abstract" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec273978" "titulo" => "Keywords" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Em busca de uma agulha num palheiro: os Genome Wide Association Studies" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Os suspeitos do costume e um suspeito inesperado: lipoproteínas de baixa densidade e sortilina" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Uma abordagem exemplar: análise mecanística" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Descubra as diferenças: análise dos resultados" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusão" ] 11 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Proteção de pessoas e animais" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Confidencialidade dos dados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Direito à privacidade e consentimento escrito" ] ] ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-01-11" "fechaAceptado" => "2013-02-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:2 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras-chave" "identificador" => "xpalclavsec273979" "palabras" => array:6 [ 0 => "Genome wide association studies" 1 => "Doença das artérias coronárias" 2 => "Colesterol lipoproteína de baixa densidade" 3 => "Sortilina" 4 => "Genómica funcional" 5 => "Metabolismo das lipoproteínas" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "abr" "titulo" => "Abreviaturas" "identificador" => "xpalclavsec273977" "palabras" => array:17 [ 0 => "apo" 1 => "C/EBP" 2 => "CT" 3 => "DAC" 4 => "DALYs" 5 => "DCI" 6 => "DCV" 7 => "EAM" 8 => "GLUT4" 9 => "GM2AP" 10 => "GWAS" 11 => "LDL" 12 => "HDL" 13 => "LPL" 14 => "RAP" 15 => "SAP" 16 => "SNP" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec273978" "palabras" => array:6 [ 0 => "Genome-wide association studies" 1 => "Coronary artery disease" 2 => "Low-density lipoprotein cholesterol" 3 => "Sortilin" 4 => "Functional genetics" 5 => "Lipoprotein metabolism" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "O nível plasmático de c-LDL constitui um determinante chave para o risco de doença cardiovascular, razão pela qual muitos estudos têm procurado elucidar as vias que regulam o seu metabolismo. As novas técnicas de sequenciação de última geração permitiram identificar um forte sinal de associação entre o locus 1p13 e o risco de doença cardiovascular causada por alteração dos níveis de LDL no plasma. Como seria de esperar para um fenótipo complexo, os efeitos da variação nesse locus são apenas moderados, ainda assim, o conhecimento da associação foi de grande importância uma vez que conduziu à descoberta de uma nova via metabólica reguladora dos níveis de colesterol no plasma. Para tal, foram fundamentais os trabalhos efetuados por três equipas independentes, que ao procurarem esclarecer as bases biológicas da associação em causa conseguiram provar que o gene SORT1, codificador da sortilina, era o gene do locus 1p13 implicado no metabolismo das LDL. SORT1 foi o primeiro dos genes identificados como determinantes dos níveis plasmáticos de LDL a ser alvo de avaliação mecanística e embora cada uma das equipas recorresse a metodologias experimentais diferentes, mas igualmente apropriadas face à questão em investigação, os resultados que obtiveram foram contraditórios em alguns aspetos. Neste trabalho, revemos o caminho percorrido até à descoberta da nova via que relaciona a sortilina com os níveis plasmáticos de LDL e com o risco de enfarte do miocárdio. Ainda por esclarecer permanece o mecanismo regulador dessa ligação, mas a sua descoberta sugere novos alvos terapêuticos até há bem pouco tempo desconhecidos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels are a key determinant of the risk of cardiovascular disease, which is why many studies have attempted to elucidate the pathways that regulate its metabolism. Novel latest-generation sequencing techniques have identified a strong association between the 1p13 locus and the risk of cardiovascular disease caused by changes in plasma LDL-C levels. As expected for a complex phenotype, the effects of variation in this locus are only moderate. Even so, knowledge of the association is of major importance, since it has unveiled a new metabolic pathway regulating plasma cholesterol levels. Crucial to this discovery was the work of three independent teams seeking to clarify the biological basis of this association, who succeeded in proving that SORT1, encoding sortilin, was the gene in the 1p13 locus involved in LDL metabolism. SORT1 was the first gene identified as determining plasma LDL levels to be mechanistically evaluated and, although the three teams used different, though appropriate, experimental methods, their results were in some ways contradictory. Here we review all the experiments that led to the identification of the new pathway connecting sortilin with plasma LDL levels and risk of myocardial infarction. The regulatory mechanism underlying this association remains unclear, but its discovery has paved the way for considering previously unsuspected therapeutic targets and approaches." ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:46 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The global burden of cardiovascular disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "C. Deaton" 1 => "E. Froelicher" 2 => "L. Wuc" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1474-5151(11)00111-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Cardiovasc Nurs." "fecha" => "2011" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "S5" "paginaFinal" => "S13" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762852" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Anuário Estatístico de Portugal (2010). Instituto Nacional de Estatística. [consutado 18 Ago 2012]. Disponível em <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ine.pt/xportal/xmain%3Fxpid=INE%26xpgid=ine_publicacoes%26PUBLICACOESpub_boui=133813349%26PUBLICACOESmodo=2">http://www.ine.pt/xportal/xmain?xpid=INE&xpgid=ine_publicacoes&PUBLICACOESpub_boui=133813349&PUBLICACOESmodo=2</a>" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Heart disease and stroke statistics – 2007 update: A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "W. Rosamond" 1 => "K. Flegal" 2 => "G. Friday" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.106.179918" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation." "fecha" => "2007" "volumen" => "115" "paginaInicial" => "e69" "paginaFinal" => "e171" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17194875" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex and blood pressure: Meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "Prospective Studies Collaboration" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(07)61778-4" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2007" "volumen" => "370" "paginaInicial" => "1829" "paginaFinal" => "1839" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18061058" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Incidence and prevalence of hypercholesterolemia in Portugal: A systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "J. Costa" 1 => "M. Borges" 2 => "E. Oliveira" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Part I Rev Port Cardiol." "fecha" => "2003" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "569" "paginaFinal" => "577" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic factors and cardiovascular disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M. Bourbon" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rev Port Cardiol." "fecha" => "2008" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "1559" "paginaFinal" => "1563" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19280996" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Update of the Portuguese Familial Hypercholesterolaemia Study" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "Investigators of the Portuguese FH Study" "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "A.M. Medeiros" 1 => "A.C. Alves" 2 => "V. Francisco" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.atherosclerosis.2010.07.012" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Atherosclerosis." "fecha" => "2010" "volumen" => "212" "paginaInicial" => "553" "paginaFinal" => "558" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20828696" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic susceptibility to coronary artery disease: From promise to progress" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "H. Watkins" 1 => "M. Farrall" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrg1805" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Genet." "fecha" => "2006" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "163" "paginaFinal" => "173" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16462853" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Key concepts in genetic epidemiology" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P.R. Burton" 1 => "M.D. Tobin" 2 => "J.L. Hopper" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(05)67322-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2005" "volumen" => "366" "paginaInicial" => "941" "paginaFinal" => "951" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16154023" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "From noncoding variant to phenotype via SORT1 at the 1p13 cholesterol locus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "K. Musunuru" 1 => "A. Strong" 2 => "M. Frank-Kamenetsky" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature09266" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2010" "volumen" => "466" "paginaInicial" => "714" "paginaFinal" => "719" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20686566" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sorting out cholesterol and coronary artery disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P. Linsel-Nitschke" 1 => "N.J. Samani" 2 => "H. Schunkert" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMcibr1010765" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2010" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "2462" "paginaFinal" => "2463" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21158662" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sort1, encoded by the cardiovascular risk locus 1p13.3, is a regulator of hepatic lipoprotein export" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "M. Kjolby" 1 => "O.M. Andersen" 2 => "T. Breiderhoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cmet.2010.08.006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Metab." "fecha" => "2010" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "213" "paginaFinal" => "223" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20816088" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "S. Kathiresan" 1 => "O. Melander" 2 => "C. Guiducci" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng.75" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "2008" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "197" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18193044" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genomewide association analysis of coronary artery disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "N.J. Samani" 1 => "J. Erdmann" 2 => "A.S. Hall" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa072366" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2007" "volumen" => "357" "paginaInicial" => "443" "paginaFinal" => "453" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17634449" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The novel genetic variant predisposing to coronary artery disease in the region of the PSRC1 and CELSR2 genes on chromosome 1 associates with serum cholesterol" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "N.J. Samani" 1 => "P.S. Braund" 2 => "J. Erdmann" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00109-008-0387-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Med (Berl)." "fecha" => "2008" "volumen" => "86" "paginaInicial" => "1233" "paginaFinal" => "1241" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18649068" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "C.J. Willer" 1 => "S. Sanna" 2 => "A.U. Jackson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng.76" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "2008" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "161" "paginaFinal" => "169" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18193043" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "LDL-cholesterol concentrations: A genome-wide association study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "M.S. Sandhu" 1 => "D.M. Waterworth" 2 => "S.L. Debenham" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(08)60208-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2008" "volumen" => "371" "paginaInicial" => "483" "paginaFinal" => "491" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18262040" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genomewide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: Serum urate and dyslipidemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "C. Wallace" 1 => "S.J. Newhouse" 2 => "P. Braund" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ajhg.2007.11.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hum Genet." "fecha" => "2008" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "139" "paginaFinal" => "149" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18179892" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "N.J. Samani" 1 => "P. Deloukas" 2 => "J. Erdmann" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/ATVBAHA.108.181388" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arterioscler Thromb Vasc Biol." "fecha" => "2009" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "774" "paginaFinal" => "780" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19164808" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cupples Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "S. Kathiresan" 1 => "C.J. Willer" 2 => "G.M. Peloso" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng.291" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "2009" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "56" "paginaFinal" => "65" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19060906" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "R. McPherson" 1 => "A. Pertsemlidis" 2 => "N. Kavaslar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1142447" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "2007" "volumen" => "316" "paginaInicial" => "1488" "paginaFinal" => "1491" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17478681" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "A. Helgadottir" 1 => "G. Thorleifsson" 2 => "A. Manolescu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1142842" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science." "fecha" => "2007" "volumen" => "316" "paginaInicial" => "1491" "paginaFinal" => "1493" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17478679" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genomewide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "The Wellcome Trust Case Control Consortium" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature05911" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2007" "volumen" => "447" "paginaInicial" => "661" "paginaFinal" => "678" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17554300" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sortilin/neurotensin receptor-3 binds and mediates degradation of lipoprotein lipase" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "M.S. Nielsen" 1 => "C. Jacobsen" 2 => "G. Olivecrona" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "1999" "volumen" => "274" "paginaInicial" => "8832" "paginaFinal" => "8836" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10085125" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Endocytosis of apolipoprotein A-V by members of the low density lipoprotein receptor and the VPS10p domain receptor families" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "S.K. Nilsson" 1 => "S. Christensen" 2 => "M.K. Raarup" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.M802721200" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "2008" "volumen" => "283" "paginaInicial" => "25920" "paginaFinal" => "25927" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18603531" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The 100-kDa neurotensin receptor is gp95/sortilin, a non-G-protein-coupled receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "J. Mazella" 1 => "N. Zsürger" 2 => "V. Navarro" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "1998" "volumen" => "273" "paginaInicial" => "26273" "paginaFinal" => "26276" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9756851" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular identification of a novel candidate sorting receptor purified from human brain by receptor-associated protein affinity chromatography" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "C.M. Petersen" 1 => "M.S. Nielsen" 2 => "A. Nykjaer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "1997" "volumen" => "272" "paginaInicial" => "3599" "paginaFinal" => "3605" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9013611" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The lysosomal trafficking of sphingolipid activator proteins (SAPs) is mediated by sortilin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "S. Lefrancois" 1 => "J. Zeng" 2 => "A.J. Hassan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/emboj/cdg629" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "EMBO J." "fecha" => "2003" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "6430" "paginaFinal" => "6437" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14657016" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The sorting and trafficking of lysosomal proteins" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "X. Ni" 1 => "M. Canuel" 2 => "C.R. Morales" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Histol Histopathol." "fecha" => "2006" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "899" "paginaFinal" => "913" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16691542" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sortilin mediates the lysosomal targeting of cathepsins D and H" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M. Canuel" 1 => "A. Korkidakis" 2 => "K. Konnyu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bbrc.2008.06.021" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem Biophys Res Commun." "fecha" => "2008" "volumen" => "373" "paginaInicial" => "292" "paginaFinal" => "297" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18559255" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sortilin is essential and sufficient for the formation of Glut4 storage vesicles in 3T3-L1 adipocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J. Shi" 1 => "K.V. Kandror" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.devcel.2005.04.004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Dev Cell." "fecha" => "2005" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "99" "paginaFinal" => "108" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15992544" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sortilin associates with Trk receptors to enhance anterograde transport and neurotrophin signaling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "C.B. Vaegter" 1 => "P. Jansen" 2 => "A.W. Fjorback" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/255" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Neurosci." "fecha" => "2011" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "54" "paginaFinal" => "61" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10195109" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sorting out sortilin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.R. Tall" 1 => "D. Ai" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/RES.0b013e31820d7daa" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res." "fecha" => "2011" "volumen" => "108" "paginaInicial" => "158" "paginaFinal" => "160" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252148" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sortilin: An unusual suspect in cholesterol metabolism: from GWAS identification to in vivo biochemical analyses, sortilin has been identified as a novel mediator of human lipoprotein metabolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.B. Dubé" 1 => "C.T. Johansen" 2 => "R.A. Hegele" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/bies.201100003" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Bioessays." "fecha" => "2011" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "430" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21462369" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genome-wide association studies complemented with mechanistic biological studies identify sortilin 1 as a novel regulator of cholesterol trafficking" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A.J. Marian" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s11883-011-0168-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Atheroscler Rep." "fecha" => "2011" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "190" "paginaFinal" => "192" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21287300" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mapping the genetic architecture of gene expression in human liver" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "E.E. Schadt" 1 => "C. Molony" 2 => "E. Chudin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pbio.0060107" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS Biol." "fecha" => "2008" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "e107" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18462017" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Small animal models of cardiovascular disease: Tools for the study of the roles of metabolic syndrome, dyslipidemia, and atherosclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.C. Russell" 1 => "S.D. Proctor" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.carpath.2006.09.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cardiovasc Pathol." "fecha" => "2006" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "330" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17113010" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nature's genetic gradients and the clinical phenotype" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A.J. Marian" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCGENETICS.109.921940" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Cardiovasc Genet." "fecha" => "2009" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "537" "paginaFinal" => "539" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20031631" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "E.E. Eichler" 1 => "J. Flint" 2 => "G. Gibson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrg2809" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Genet." "fecha" => "2010" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "446" "paginaFinal" => "450" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479774" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Uncovering the roles of rare variants in common disease through whole-genome sequencing" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E.T. Cirulli" 1 => "D.B. Goldstein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrg2779" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Genet." "fecha" => "2010" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "415" "paginaFinal" => "425" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479773" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The diploid genome sequence of an Asian individual" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "J. Wang" 1 => "W. Wang" 2 => "R. Li" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature07484" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2008" "volumen" => "456" "paginaInicial" => "60" "paginaFinal" => "65" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18987735" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The diploid genome sequence of an individual human" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "S. Levy" 1 => "G. Sutton" 2 => "P.C. Ng" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pbio.0050254" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS Biol." "fecha" => "2007" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "e254" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803354" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "D.A. Wheeler" 1 => "M. Srinivasan" 2 => "M. Egholm" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature06884" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2008" "volumen" => "452" "paginaInicial" => "872" "paginaFinal" => "876" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18421352" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic variation in an individual human exome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "P.C. Ng" 1 => "S. Levy" 2 => "J. Huang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "PLoS Genet." "fecha" => "2008" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "e1000160" ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "S.B. Ng" 1 => "E.H. Turner" 2 => "P.D. Robertson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature08250" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2009" "volumen" => "461" "paginaInicial" => "272" "paginaFinal" => "276" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19684571" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genomic «dark matter»: Implications for understanding human disease mechanisms, diagnostics, and cures" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "P. Kapranov" 1 => "G.S. Laurent" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fgene.2012.00095" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Genet." "fecha" => "2012" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "95" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22661986" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "url" => "/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S0870255113001510/v1_201311090028/pt/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14881" "tipo" => "SECCION" "pt" => array:2 [ "titulo" => "Artigo de Revisão" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "pt" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S0870255113001510/v1_201311090028/pt/main.pdf?idApp=UINPBA00004E&text.app=https://revportcardiol.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0870255113001510?idApp=UINPBA00004E"]

Estatísticas

Artigo de revisão

Sortilina e risco de doença cardiovascular

Sortilin and the risk of cardiovascular disease

Maria Francisca Coutinhoa,b,c,

Autor para correspondência

francisca_coutinho@yahoo.com

Autor para correspondência.

, Mafalda Bourbond, Maria João Pratab,c, Sandra Alvesa

a Grupo de Investigação em Doenças Lisossomais de Sobrecarga, Unidade de I&D; Departamento de Genética Humana, INSA, Porto, Portugal

b IPATIMUP, Porto, Portugal

c Departamento de Biologia, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Porto, Portugal

d Grupo de Investigação Cardiovascular, Unidade de I&D; Departamento de Promoção da Saúde e Doenças Crónicas, INSA, Lisboa, Portugal

Lido

7896

Vezes
que se leu este artigo

2278

Total PDF

5618

Total HTML

Compartilhar estatísticas

 array:24 [
  "pii" => "S0870255113001510"
  "issn" => "08702551"
  "doi" => "10.1016/j.repc.2013.02.006"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2013-10-01"
  "aid" => "305"
  "copyright" => "Sociedade Portuguesa de Cardiologia"
  "copyrightAnyo" => "2013"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
  "subdocumento" => "ssu"
  "cita" => "Rev Port Cardiol. 2013;32:793-9"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 4908
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 177
      "HTML" => 3694
      "PDF" => 1037
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:20 [
    "pii" => "S087025511300156X"
    "issn" => "08702551"
    "doi" => "10.1016/j.repc.2013.02.009"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2013-10-01"
    "aid" => "309"
    "copyright" => "Sociedade Portuguesa de Cardiologia"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "sco"
    "cita" => "Rev Port Cardiol. 2013;32:801-5"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6252
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 168
        "HTML" => 5028
        "PDF" => 1056
      ]
    ]
    "pt" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">O nosso ponto de vista</span>"
      "titulo" => "Posi&#231;&#227;o de consenso sobre v&#225;lvulas a&#243;rticas percut&#226;neas transcat&#233;ter em Portugal"
      "tienePdf" => "pt"
      "tieneTextoCompleto" => "pt"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "pt"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "801"
          "paginaFinal" => "805"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Position statement on transcatheter aortic valve implantation in Portugal"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "pt" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Rui Campante Teles, Vasco Gama Ribeiro, Lino Patr&#237;cio, Jos&#233; Pedro Neves, Lu&#237;s Vouga, Jos&#233; Fragata, Manuel Almeida, Pedro Braga, Duarte Cacela, Miguel Abecasis, Pedro Canas da Silva, H&#233;lder Pereira"
          "autores" => array:12 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Rui"
              "apellidos" => "Campante Teles"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Vasco"
              "apellidos" => "Gama Ribeiro"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Lino"
              "apellidos" => "Patr&#237;cio"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; Pedro"
              "apellidos" => "Neves"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Lu&#237;s"
              "apellidos" => "Vouga"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233;"
              "apellidos" => "Fragata"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Manuel"
              "apellidos" => "Almeida"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Pedro"
              "apellidos" => "Braga"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Duarte"
              "apellidos" => "Cacela"
            ]
            9 => array:2 [
              "nombre" => "Miguel"
              "apellidos" => "Abecasis"
            ]
            10 => array:2 [
              "nombre" => "Pedro"
              "apellidos" => "Canas da Silva"
            ]
            11 => array:2 [
              "nombre" => "H&#233;lder"
              "apellidos" => "Pereira"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "pt"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2174204913001864"
        "doi" => "10.1016/j.repce.2013.02.012"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2174204913001864?idApp=UINPBA00004E"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S087025511300156X?idApp=UINPBA00004E"
    "url" => "/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S087025511300156X/v1_201311090028/pt/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:20 [
    "pii" => "S0870255113001716"
    "issn" => "08702551"
    "doi" => "10.1016/j.repc.2012.10.020"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2013-10-01"
    "aid" => "324"
    "copyright" => "Sociedade Portuguesa de Cardiologia"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Rev Port Cardiol. 2013;32:785-91"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6391
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 205
        "HTML" => 5148
        "PDF" => 1038
      ]
    ]
    "pt" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artigo Original</span>"
      "titulo" => "A resson&#226;ncia magn&#233;tica card&#237;aca como uma mais-valia no diagn&#243;stico etiol&#243;gico de arritmias ventriculares"
      "tienePdf" => "pt"
      "tieneTextoCompleto" => "pt"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "pt"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "785"
          "paginaFinal" => "791"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Added value of cardiac magnetic resonance in etiological diagnosis of ventricular arrhythmias"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "pt" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "pt" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 465
              "Ancho" => 450
              "Tamanyo" => 39500
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "pt" => "<p id="spar1070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Realce tardio do septo distal e parede do VD&#46; Dilata&#231;&#227;o do VD&#46; Incid&#234;ncia quatro c&#226;maras&#46; Sequ&#234;ncia PSIR&#46; DAVD&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Nuno Cabanelas, Maria Jo&#227;o Vidigal Ferreira, Paulo Donato, Ant&#243;nio Gaspar, Joana Pinto, Filipe Caseiro-Alves, Lu&#237;s Augusto Provid&#234;ncia"
          "autores" => array:7 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Nuno"
              "apellidos" => "Cabanelas"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Maria Jo&#227;o"
              "apellidos" => "Vidigal Ferreira"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Paulo"
              "apellidos" => "Donato"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Ant&#243;nio"
              "apellidos" => "Gaspar"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Joana"
              "apellidos" => "Pinto"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Filipe"
              "apellidos" => "Caseiro-Alves"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Lu&#237;s Augusto"
              "apellidos" => "Provid&#234;ncia"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "pt"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2174204913001839"
        "doi" => "10.1016/j.repce.2013.10.018"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2174204913001839?idApp=UINPBA00004E"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0870255113001716?idApp=UINPBA00004E"
    "url" => "/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S0870255113001716/v1_201311090028/pt/main.assets"
  ]
  "pt" => array:17 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artigo de revis&#227;o</span>"
    "titulo" => "Sortilina e risco de doen&#231;a cardiovascular"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "793"
        "paginaFinal" => "799"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Maria Francisca Coutinho, Mafalda Bourbon, Maria Jo&#227;o Prata, Sandra Alves"
        "autores" => array:4 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Maria Francisca"
            "apellidos" => "Coutinho"
            "email" => array:1 [
              0 => "francisca&#95;coutinho&#64;yahoo&#46;com"
            ]
            "referencia" => array:4 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              2 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
              3 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Mafalda"
            "apellidos" => "Bourbon"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "aff0020"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Maria Jo&#227;o"
            "apellidos" => "Prata"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Sandra"
            "apellidos" => "Alves"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:4 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Grupo de Investiga&#231;&#227;o em Doen&#231;as Lisossomais de Sobrecarga&#44; Unidade de I&#38;D&#59; Departamento de Gen&#233;tica Humana&#44; INSA&#44; Porto&#44; Portugal"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "IPATIMUP&#44; Porto&#44; Portugal"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Biologia&#44; Faculdade de Ci&#234;ncias&#44; Universidade do Porto&#44; Porto&#44; Portugal"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Grupo de Investiga&#231;&#227;o Cardiovascular&#44; Unidade de I&#38;D&#59; Departamento de Promo&#231;&#227;o da Sa&#250;de e Doen&#231;as Cr&#243;nicas&#44; INSA&#44; Lisboa&#44; Portugal"
            "etiqueta" => "d"
            "identificador" => "aff0020"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspond&#234;ncia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Sortilin and the risk of cardiovascular disease"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As doen&#231;as cardiovasculares constituem a maior causa de mortalidade nos pa&#237;ses desenvolvidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; sendo respons&#225;veis por 32&#37; das mortes em Portugal&#44; segundo dados do Instituto Nacional de Estat&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; A doen&#231;a arterial coron&#225;ria &#40;DAC&#41;&#44; em particular&#44; representa um enorme problema cl&#237;nico&#44; provocando uma em cada cerca de cinco mortes nos Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Se para o desenvolvimento de DAC contribuem m&#250;ltiplos fatores&#44; est&#225; bem estabelecido que um dos determinantes chave de risco s&#227;o os n&#237;veis de colesterol associado &#224;s <span class="elsevierStyleItalic">lipoprote&#237;nas de baixa densidade</span> &#40;LDL&#41; no plasma&#46; Segundo estimativa da OMS&#44; cerca de nove milh&#245;es de mortes&#47;ano e mais de 75 milh&#245;es de anos de vida perdidos&#47;ano podem ser atribu&#237;veis a hipertens&#227;o ou hipercolesterolemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Globalmente&#44; a hipercolesterolemia &#233; respons&#225;vel por 18&#37; da doen&#231;a cerebrovascular &#40;DCV&#41;&#44; maioritariamente eventos n&#227;o fatais&#44; e por 56&#37; da doen&#231;a card&#237;aca isqu&#233;mica &#40;DCI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Os dados dispon&#237;veis relativamente &#224; Europa indicam que a hipercolesterolemia possa ser respons&#225;vel por at&#233; 12&#37; dos anos de vida perdidos ajustados &#224; incapacidade &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Disability-Adjusted Life Years &#91;DALYs&#93;</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Face &#224; ordem de grandeza destes n&#250;meros&#44; muitas t&#234;m sido as tentativas no sentido de esclarecer as vias que regulam o metabolismo do colesterol associado &#224;s lipoprote&#237;nas de baixa densidade &#40;c-LDL&#41;&#46; Atualmente&#44; sabe-se que em subgrupos minorit&#225;rios de indiv&#237;duos o colesterol elevado pode ser de origem gen&#233;tica simples&#44; resultando de doen&#231;as mendelianas como a hipercolesterolemia familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A maioria dos doentes com esta patologia apresenta muta&#231;&#245;es patog&#233;nicas no gene que codifica o recetor das LDL &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LDLR</span>&#41;&#44; mas tem-se verificado que defeitos no gene que codifica a apolipoprote&#237;na B &#40;<span class="elsevierStyleItalic">APOB&#41;</span> ou&#44; mais raramente&#44; no que codifica a proprote&#237;na convertase subtilisina quexina tipo 9 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span>&#41;&#44; tamb&#233;m est&#227;o associados ao mesmo fen&#243;tipo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; As muta&#231;&#245;es encontradas em qualquer um destes genes provocam perda &#40;no caso do <span class="elsevierStyleItalic">LDLR</span> e <span class="elsevierStyleItalic">APOB</span>&#41; ou ganho de fun&#231;&#227;o &#40;no caso do <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span>&#41; da prote&#237;na que codificam&#44; alterando significativamente a sua fun&#231;&#227;o&#44; sendo consideradas fator de elevado risco para o desenvolvimento de DCV&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todavia&#44; poucos s&#227;o os casos em que se pode relacionar DCV com os efeitos dr&#225;sticos de uma muta&#231;&#227;o num dado gene&#46; Na patog&#233;nese da maioria das formas est&#227;o envolvidos fatores comportamentais&#44; ambientais e gen&#233;ticos&#44; sabendo-se ainda que a componente gen&#233;tica &#233; por si s&#243; complexa podendo implicar a intera&#231;&#227;o entre m&#250;ltiplos determinantes gen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Conhecem-se j&#225; uma s&#233;rie de polimorfismos nos genes referidos ou noutros envolvidos no metabolismo lip&#237;dico que podem contribuir significativamente para o risco de DCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; embora o efeito individual de cada varia&#231;&#227;o seja pequeno&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com o advento das novas tecnologias de sequencia&#231;&#227;o&#44; ganhou novo f&#244;lego o esfor&#231;o para alcan&#231;ar uma compreens&#227;o mais profunda dos fatores gen&#233;ticos subjacentes ao desenvolvimento de doen&#231;as complexas&#46; Assistiu-se&#44; assim&#44; a um aumento substancial dos estudos de epidemiologia molecular e a avan&#231;os importantes no entendimento da etiologia de muitas dessas doen&#231;as&#44; o que em &#250;ltima an&#225;lise &#233; fundamental para desenhar novas estrat&#233;gias de preven&#231;&#227;o e tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; atrav&#233;s de estudos de associa&#231;&#227;o envolvendo rastreios gen&#243;micos de grande escala &#40;GWAS&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Genome Wide Association Studies</span>&#41; foi poss&#237;vel identificar uma s&#233;rie nova de variantes de DNA que influenciam os n&#237;veis de LDL no plasma&#46; Uma das associa&#231;&#245;es mais consistentes foi inicialmente observada numa regi&#227;o do cromossoma 1p13&#44; onde acabaria por se identificar uma varia&#231;&#227;o gen&#233;tica comum fortemente associada ao c-LDL e enfarte de mioc&#225;rdio&#46; A import&#226;ncia cl&#237;nica desta descoberta est&#225; patente na diferen&#231;a de 40&#37; no risco de enfarte do mioc&#225;rdio verificada em indiv&#237;duos homozig&#243;ticos para os alelos maiorit&#225;rio &#40;mais comum&#41; e minorit&#225;rio &#40;menos comum&#41; dessa varia&#231;&#227;o&#46; O efeito &#233; compar&#225;vel ao das variantes comuns dos j&#225; mencionados <span class="elsevierStyleItalic">LDLR</span> e <span class="elsevierStyleItalic">PCSK9</span> e maior do que descrito para as variantes mais comuns de <span class="elsevierStyleItalic">HMGCR</span> &#40;gene que codifica a 3-hidroxi-3-methilglutaril-CoA reductase&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; o gene que codifica o alvo terap&#234;utico das estatinas&#44; os f&#225;rmacos mais usados no tratamento das hiperlipidemias&#46; No <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13 est&#225; localizado <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; o gene que codifica a sortilina&#44; uma prote&#237;na multifuncional cuja relev&#226;ncia a n&#237;vel biol&#243;gico tem vindo a ser cada vez mais valorizada &#224; medida que lhe v&#227;o sendo decifradas novas funcionalidades&#46; Embora j&#225; fossem conhecidas as suas fun&#231;&#245;es como recetor de v&#225;rios ligandos&#44; come&#231;aram a aparecer ind&#237;cios claros de que a sortilina pode influenciar os n&#237;veis plasm&#225;ticos de c-LDL e&#44; consequentemente&#44; o risco de DAC&#46; Se&#44; inicialmente&#44; diferentes GWAS foram fundamentais para chegar a <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> como prov&#225;vel gene de risco para a associa&#231;&#227;o c-LDL&#47;DAC&#44; em 2010 surgiram quase em simult&#226;neo tr&#234;s estudos desenvolvidos por equipas independentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a> que procuraram explorar o mecanismo biol&#243;gico que poderia relacionar a sortilina com os n&#237;veis de c-LDL&#46; Para tal&#44; utilizaram abordagens mecanicistas diferentes tendo&#44; curiosamente&#44; chegado a conclus&#245;es tamb&#233;m diferentes&#46; Neste artigo&#44; resumimos cada uma dessas abordagens e suas principais conclus&#245;es&#44; avan&#231;ando ainda com as raz&#245;es que t&#234;m sido invocadas para conciliar os resultados aparentemente discrepantes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Em busca de uma agulha num palheiro&#58; os <span class="elsevierStyleItalic">Genome Wide Association Studies</span></span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao longo dos &#250;ltimos anos&#44; os avan&#231;os ao n&#237;vel das t&#233;cnicas da biologia molecular&#44; em grande parte proporcionados pelo aparecimento e generaliza&#231;&#227;o do uso da terceira gera&#231;&#227;o de sequenciadores&#44; catapultaram os GWAS para a linha da frente dos estudos populacionais&#44; com enfoque na identifica&#231;&#227;o de moduladores gen&#233;ticos de doen&#231;as&#44; em especial de doen&#231;as complexas&#46; Os GWAS baseiam-se na premissa de que&#44; em muitas dessas doen&#231;as&#44; as variantes heredit&#225;rias que concorrem para explicar o desenvolvimento do processo patog&#233;nico podem ser relativamente comuns&#44; com frequ&#234;ncia do alelo minorit&#225;rio &#40;<span class="elsevierStyleItalic">minor allele frequency</span>&#44; MAF&#41; superior a 5&#37;&#44; o que torna poss&#237;vel identificar associa&#231;&#245;es entre doen&#231;as e varia&#231;&#245;es gen&#243;micas atrav&#233;s de grandes rastreios populacionais&#46; Essas varia&#231;&#245;es n&#227;o s&#227;o necessariamente codificantes e&#44; de facto&#44; atrav&#233;s de GWAS t&#234;m sido identificadas associa&#231;&#245;es com uma s&#233;rie de variantes gen&#233;ticas localizadas em zonas n&#227;o codificantes do genoma&#46; A interpreta&#231;&#227;o do significado destas associa&#231;&#245;es depende&#44; em grande parte&#44; do conhecimento fino sobre as regi&#245;es em que se encontram as variantes&#46; No fundo&#44; questiona-se se uma variante para a qual se detetou um sinal positivo de associa&#231;&#227;o n&#227;o influenciar&#225; a express&#227;o de um gene ou se o sinal n&#227;o ser&#225; consequ&#234;ncia da ocorr&#234;ncia de desequil&#237;brio de liga&#231;&#227;o com outras varia&#231;&#245;es em genes localizados nessa mesma regi&#227;o gen&#243;mica&#46; Procura-se&#44; ent&#227;o&#44; identificar os genes com potencial para explicar a associa&#231;&#227;o detetada&#44; seguindo-se um outro desafio&#44; que &#233; compreender a base biol&#243;gica dos sinais revelados pelos GWAS&#46; Embora as expectativas nem sempre sejam alcan&#231;adas&#44; este tipo de estudos tem desvendado importantes fatores gen&#233;ticos que est&#227;o por detr&#225;s de uma s&#233;rie de doen&#231;as complexas&#46; Um dos casos de maior sucesso &#233; ilustrado pela identifica&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polimorphism</span> &#40;SNP&#41; relevantes em doen&#231;as cujos quadros patog&#233;nicos dependem dos n&#237;veis de l&#237;pidos e de lipoprote&#237;nas no plasma&#44; como s&#227;o exemplo a dislipidemia ou o enfarte agudo do mioc&#225;rdio &#40;EAM&#41;&#46; Ao longo dos &#250;ltimos anos&#44; foram j&#225; descritos mais de 100 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> associados a varia&#231;&#227;o dos n&#237;veis de triglicer&#237;deos&#44; c-LDL e colesterol HD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;20</span></a>&#46; Relativamente a DAC ou EAM&#44; os GWAS levaram &#224; identifica&#231;&#227;o de um menor n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">loci</span>&#44; alguns dos quais igualmente associados a altera&#231;&#245;es nos fatores de risco tradicionais&#46; Um balan&#231;o conjunto dos v&#225;rios GWAS que resultaram na anota&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> associados a DAC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;17&#44;21&#8211;23</span></a>&#44; entre os quais se inclu&#237;am os estudos do <span class="elsevierStyleItalic">Welcome Trust Case Control Consortium</span> e do <span class="elsevierStyleItalic">German MI Family Study</span>&#44; saldou-se no registo de ind&#237;cios de associa&#231;&#227;o com 7 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> cromoss&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; nomeadamente localizados em 1p13&#46;3 &#40;compreendendo os genes <span class="elsevierStyleItalic">SARS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CELSR2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PSRC1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MYBPHL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PSMA5</span> e <span class="elsevierStyleItalic">SYPL2</span>&#41;&#44; 1q41 &#40;gene <span class="elsevierStyleItalic">MIA3</span>&#41;&#44; 2q36&#46;3 &#40;regi&#227;o interg&#233;nica&#41;&#44; 6q25&#46;1 &#40;gene <span class="elsevierStyleItalic">MTHFD1L</span>&#41;&#44; 9p21&#46;3 &#40;genes <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2B</span>&#41;&#44; 10q11&#46;21 &#40;regi&#227;o interg&#233;nica&#41; e 15q22&#46;33 &#40;gene <span class="elsevierStyleItalic">SMAD3</span>&#41;&#46; A quest&#227;o imediata que se colocou foi a de saber se estes novos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> afetavam os fatores de risco cardiovascular j&#225; conhecidos&#46; Para a esclarecer&#44; Samani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> investigaram a rela&#231;&#227;o destes sete <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> com uma s&#233;rie de par&#226;metros mensur&#225;veis de reconhecida relev&#226;ncia em termos de doen&#231;a cardiovascular&#44; tendo demonstrado que apenas o <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de risco de DAC no cromossoma 1p13 estava significativamente associado a n&#237;veis elevados de c-LDL&#44; tendo detetado na regi&#227;o interg&#233;nica localizada entre os genes <span class="elsevierStyleItalic">PSRC1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CELSR2</span> o sinal de associa&#231;&#227;o mais forte&#46; Os genes <span class="elsevierStyleItalic">PSRC1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CELSR2</span> codificam respetivamente as prote&#237;nas <span class="elsevierStyleItalic">proline&#47;serine-rich coiled-coil 1</span> e caderina EGF&#44; cuja fun&#231;&#227;o permanece desconhecida&#44; e est&#227;o muito pr&#243;ximos do gene codificador da sortilina&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#46; Nenhum destes tr&#234;s genes ou dos outros contidos no locus 1p13 tinha sido conotado com alguma das doen&#231;as mendelianas conhecidas que afetam os n&#237;veis de colesterol LDL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13&#44;20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Os suspeitos do costume e um suspeito inesperado&#58; lipoprote&#237;nas de baixa densidade e sortilina</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Face &#224; grande robustez estat&#237;stica da associa&#231;&#227;o detetada entre o <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13 e os n&#237;veis plasm&#225;ticos de c-LDL&#44; a busca do mecanismo biol&#243;gico capaz de explicar a observa&#231;&#227;o tornou-se o foco de pesquisa de diversas equipas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em primeiro lugar&#44; importava conseguir uma melhor aproxima&#231;&#227;o &#224; causa gen&#233;tica da associa&#231;&#227;o&#44; imposs&#237;vel de obter atrav&#233;s dos GWAS devido aos efeitos de <span class="elsevierStyleItalic">linkage disequilibrium</span> &#40;rela&#231;&#227;o n&#227;o aleat&#243;ria&#41; entre v&#225;rios SNPs do <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para alcan&#231;ar o fim em vista&#44; seria necess&#225;rio proceder &#224; resequencia&#231;&#227;o fina da regi&#227;o contendo os genes <span class="elsevierStyleItalic">SORT1&#44; PSRC1&#44; CELSR2</span> e efetuar diversos estudos <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; &#192; medida que os resultados foram surgindo um gene come&#231;ou a destacar-se de entre os candidatos que comp&#245;em este <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de risco de DAC&#58; <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; o gene que codifica a sortilina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A sortilina pertence &#224; fam&#237;lia de recetores de dom&#237;nio Vps10p&#44; constitu&#237;da por cinco membros atualmente conhecidos&#46; &#201; sintetizada sob a forma de uma proprote&#237;na e clivada no Golgi por convertases de proprote&#237;nas&#44; processo ap&#243;s o qual assume a forma matura que lhe permite a correta liga&#231;&#227;o aos ligandos&#46; Em termos funcionais&#44; &#233; um recetor de m&#250;ltiplos ligandos&#44; incluindo a lipoprote&#237;na l&#237;pase &#40;LPL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; as apolipoprote&#237;nas A-V &#40;apo A-V&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; a neurotensina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> e a prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">receptor-associated protein</span> &#40;RAP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; &#201; ainda respons&#225;vel por mediar o transporte do Golgi para o lisossoma de uma s&#233;rie de prote&#237;nas&#44; enzim&#225;ticas ou n&#227;o&#58; prote&#237;nas ativadoras dos esfingol&#237;pidos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;sphingolipid activator proteins</span> &#91;SAP&#93;&#58; prosaposina e&#44; GM2AP&#44; GM2 <span class="elsevierStyleItalic">activator protein&#41;</span>&#44; esfingomielinase &#225;cida&#44; catepsina D e catepsina H<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;28&#8211;30</span></a>&#46; Demonstrou-se&#44; ainda&#44; que a sortilina est&#225; envolvida numa s&#233;rie de processos de grande relev&#226;ncia biol&#243;gica de que &#233; exemplo a forma&#231;&#227;o de ves&#237;culas de armazenamento de <span class="elsevierStyleItalic">glucose transport isoform 4</span> &#40;GLUT-4&#41; na resposta &#224; insulina durante a diferencia&#231;&#227;o dos adip&#243;citos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; No c&#233;rebro&#44; faz parte de um complexo de sinaliza&#231;&#227;o que regula a sobreviv&#234;ncia da c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A relev&#226;ncia <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> destas propriedades multifacetadas ainda permanece por esclarecer&#44; mas cada vez mais se tem refor&#231;ado a no&#231;&#227;o de que se trata de uma prote&#237;na com importantes pap&#233;is a n&#237;vel biol&#243;gico e cuja desregula&#231;&#227;o parece pass&#237;vel de causar efeitos indesej&#225;veis&#44; podendo ir muito al&#233;m da poss&#237;vel altera&#231;&#227;o dos n&#237;veis de colesterol LDL no plasma&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Uma abordagem exemplar&#58; an&#225;lise mecan&#237;stica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2010&#44; tr&#234;s equipas independentes publicaram resultados de trabalhos pioneiros na tentativa de esclarecer o mecanismo biol&#243;gico que poderia explicar a associa&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13 aos n&#237;veis de colesterol LDL no plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; Recorrendo a s&#243;lidas abordagens experimentais distintas entre si&#44; os tr&#234;s estudos apontaram para o gene <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> como sendo o respons&#225;vel pelo aumento do risco de DAC e&#47;ou EAM&#46; Pese embora esta unanimidade&#44; curioso &#233; o facto de os tr&#234;s estudos terem chegado n&#227;o apenas a conclus&#245;es diferentes&#44; mas at&#233; opostas em alguns aspetos&#44; quanto ao papel da sortilina na secre&#231;&#227;o de colesterol das lipoprote&#237;nas de muito baixa densidade &#40;VLDL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As primeiras evid&#234;ncias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> da intera&#231;&#227;o entre a sortilina e part&#237;culas de c-LDL foram apresentadas por Linsel-Nitschke et al&#46;&#46; Atrav&#233;s do mapeamento fino do <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13&#44; os autores come&#231;aram por procurar a varia&#231;&#227;o com sinais mais fortes de associa&#231;&#227;o&#44; chegando ao SNP rs599839 e verificando que o alelo G era o que se associava a redu&#231;&#227;o dos n&#237;veis plasm&#225;ticos de LDL e diminui&#231;&#227;o do risco de doen&#231;a cardiovascular&#46; Demostraram depois que os indiv&#237;duos homozig&#243;ticos para o mesmo alelo apresentavam express&#227;o aumentada dos genes <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CELSR2</span> e <span class="elsevierStyleItalic">PSRC1</span> em gl&#243;bulos brancos do sangue perif&#233;rico&#44; sendo&#44; no entanto&#44; nos n&#237;veis de mRNA <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> que observaram o efeito mais acentuado&#46; Estes resultados foram confirmados em c&#233;lulas embrion&#225;rias de f&#237;gado humano &#40;HEK293&#41; induzidas a sobre-expressar <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; em que verificaram um aumento da internaliza&#231;&#227;o de part&#237;culas c-LDL&#44; com consequente diminui&#231;&#227;o dos respetivos n&#237;veis plasm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No mesmo ano&#44; Musunuru et al&#46; apostaram numa abordagem multifacetada&#44; vista como um aut&#234;ntico <span class="elsevierStyleItalic">tour de force</span> exemplar para dar sentido aos resultados obtidos com os GWAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Baseando-se no conhecimento pr&#233;vio de que os SNPs rs646776&#44; rs599839&#44; rs12740374&#44; e rs629301 do locus 1p13 eram os mais altamente associados ao c-LDL no plasma&#44; e partindo do princ&#237;pio que variantes de DNA n&#227;o codificantes&#44; como o caso das quatro em que se centraram&#44; podem alterar a express&#227;o g&#233;nica&#44; Musunuru et al&#46; come&#231;aram por analisar os seus efeitos nos n&#237;veis de mRNA dos seis genes localizados no <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13&#58; <span class="elsevierStyleItalic">SARS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CELSR2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PSRC1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MYBPHL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">SYP2</span>&#46; Verificaram&#44; ent&#227;o&#44; que no f&#237;gado humano o alelo minorit&#225;rio de rs646776 estava associado a um aumento da express&#227;o de tr&#234;s genes&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CELSR2</span> e <span class="elsevierStyleItalic">PSRC1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; tendo verificado maior altera&#231;&#227;o de express&#227;o ao n&#237;vel de <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; traduzida no aumento da quantidade do seu produto proteico&#44; a sortilina&#46; O mapeamento fino da regi&#227;o gen&#243;mica em estudo permitiu-lhes identificar os hapl&#243;tipos definidos pelos SNPs presentes numa regi&#227;o de 6&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb localizada entre os genes <span class="elsevierStyleItalic">CELSR2</span> e <span class="elsevierStyleItalic">PSRC1</span>&#44; e chegar ao SNP rs12740374 como sendo afinal o respons&#225;vel pela associa&#231;&#227;o evidenciada pelos GWAS&#46; Os ind&#237;cios come&#231;aram por surgir na sequ&#234;ncia da an&#225;lise bioinform&#225;tica&#44; indicando que ao alterar a sequ&#234;ncia G<span class="elsevierStyleBold">G</span>TGCTCAAT para G<span class="elsevierStyleBold">T</span>TGCTCAAT o alelo minorit&#225;rio deste SNP criava um novo local de liga&#231;&#227;o de fator de transcri&#231;&#227;o&#44; especificamente para a prote&#237;na C&#47;EBP &#40;CCAAT-<span class="elsevierStyleItalic">enhancer binding protein</span>&#41;&#44; capaz de aumentar a atividade do promotor e o n&#237;vel de express&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#46; O efeito previsto <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> foi depois confirmado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#46;</span> Refira-se que este resultado era consistente com o reportado pelo grupo de Linsel-Nitschke et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> relativamente aos n&#237;veis de mRNA expressos no f&#237;gado&#46; Finalmente&#44; Musunuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> efetuaram estudos em c&#233;lulas de f&#237;gado de ratinhos mutantes&#44; em que o gene que codifica a sortilina tinha sido inativado ou sobrexpresso&#44; demonstrando que o n&#237;vel de express&#227;o da sortilina era capaz de modular a secre&#231;&#227;o hep&#225;tica das VLDL&#46; O ratinho transg&#233;nico escolhido por esta equipa&#44; com o gene <span class="elsevierStyleItalic">Apobec1</span> &#40;que efetua a corre&#231;&#227;o das transi&#231;&#245;es C &#62; U nos mRNAs da apo B&#44; entre outros&#41; suprimido&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Apobec1</span><span class="elsevierStyleSup">&#8722;&#47;&#8722;</span>&#44; era um ratinho &#171;humanizado&#187;&#44; apresentando um perfil lip&#237;dico diferente do que &#233; normal naquela esp&#233;cie e mais pr&#243;ximo do que se observa em humanos&#44; em que o c-LDL &#233; o transportador de colesterol predominante na circula&#231;&#227;o&#46; Quando Musunuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> sobre-expressaram o gene <span class="elsevierStyleItalic">Sort1</span> nas c&#233;lulas hep&#225;ticas desses ratinhos&#44; observaram uma redu&#231;&#227;o 70&#37; nas concentra&#231;&#245;es de colesterol total &#40;CT&#41; e de colesterol LDL&#46; Pelo contr&#225;rio&#44; quando procederam &#224; inativa&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">Sort1</span> por siRNA&#44; registaram um aumento de 46&#37; dos n&#237;veis de CT e de 125&#37; dos n&#237;veis de LDL&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De um modo geral&#44; os dados apresentados por estas duas equipas vinham refor&#231;ar&#44; e tamb&#233;m dar sentido&#44; &#224;s conclus&#245;es extra&#237;das dos GWAS&#44; na medida em que ao demostrarem a exist&#234;ncia de uma correla&#231;&#227;o negativa entre os n&#237;veis de mRNA <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> e a concentra&#231;&#227;o de c-LDL no plasma&#44; sustentavam um mecanismo biol&#243;gico explicativo de como varia&#231;&#245;es gen&#233;ticas no locus 1p13 podiam influenciar os n&#237;veis plasm&#225;ticos de LDL e&#44; portanto&#44; alterar o risco de DAC&#47;EAM&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto&#44; ainda no mesmo ano&#44; foi publicado um terceiro estudo mecan&#237;stico abordando a mesma quest&#227;o&#44; cujos resultados nem se conciliavam t&#227;o facilmente com os dois anteriores nem com as evid&#234;ncias inferidas atrav&#233;s dos GWAS&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Referimo-nos ao trabalho de Kjolby et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; que utilizaram como modelo um ratinho <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> duplo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Sort1</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#8722;&#47;&#8722;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;Ldlr</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#8722;&#47;&#8722;</span></span>&#44; tendo observado que os seus hepat&#243;citos apresentavam redu&#231;&#245;es de 30&#37; nos n&#237;veis de CT&#44; de &#8764;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; nos n&#237;veis de prote&#237;nas contendo apo B100 &#40;VLDL e LDL&#41; e de &#8764;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&#37; na &#225;rea das placas arteroscler&#243;ticas&#44; quando comparados com o ratinho <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> simples&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Ldlr</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">-&#47;-</span></span>&#46; De seguida&#44; induziram sobre-express&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">Sort1</span> ao n&#237;vel do f&#237;gado dos ratinhos&#44; verificando&#44; resumidamente&#44; que enquanto a defici&#234;ncia de sortilina levava a uma redu&#231;&#227;o de 50&#37; na secre&#231;&#227;o de lipoprote&#237;nas&#44; a sua sobre-express&#227;o se traduzia num aumento de 50&#37; na secre&#231;&#227;o das mesmas prote&#237;nas&#46; No conjunto&#44; os resultados apontavam para uma correla&#231;&#227;o positiva entre a express&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">Sort1</span> e a concentra&#231;&#227;o de c-LDL&#44; ou seja&#44; de sentido oposto ao observado por Musunuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Descubra as diferen&#231;as&#58; an&#225;lise dos resultados</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A discrep&#226;ncia entre os resultados destes tr&#234;s estudos tem vindo a ser discutida entre a comunidade cient&#237;fica&#44; como ilustram as publica&#231;&#245;es surgidas em 2011&#44; de Dub&#233;&#44; ou de Tall e Ai<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Nos seus coment&#225;rios&#44; estes autores chamam a aten&#231;&#227;o para as diferen&#231;as experimentais entre os trabalhos de Linsel-Nitschke et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; Kjolby et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e Musunuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; e para como tais diferen&#231;as podem ter condicionado algum desacordo nos resultados obtidos&#46; Tendo em vista esclarecer o mecanismo atrav&#233;s do qual o <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13 afetava os n&#237;veis de LDL e risco de DAC&#44; as tr&#234;s equipas optaram por modelos diferentes e&#44; embora cada uma delas tivesse recorrido a abordagens experimentais bem desenhadas e delas extra&#237;do ila&#231;&#245;es apropriadas&#44; as diferentes conclus&#245;es podem n&#227;o ser estritamente compar&#225;veis entre si&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primeiro&#44; devido &#224; diferen&#231;a de <span class="elsevierStyleItalic">background</span> metab&#243;lico dos modelos animais usados nas experi&#234;ncias efetuadas&#46; Linsel-Nitschke et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> conduziram as suas investiga&#231;&#245;es apenas em humanos&#44; ao contr&#225;rio das equipas de Musunuru<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> e Kjolby<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; que apostaram na an&#225;lise de modelos animais n&#227;o-humanos&#44; especificamente em modelos de ratinho mas&#44; mesmo assim&#44; os ratinhos que escolheram tinham diferentes perfis metab&#243;licos&#58; Musunuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> trabalharam com c&#233;lulas hep&#225;ticas de um ratinho &#171;humanizado&#187;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Apobec1</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#8722;&#47;&#8722;</span></span>&#59; Kjolby et al&#46; estudaram um <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> duplo para a sortilina e para o recetor das LDL &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Sort1</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#8722;&#47;&#8722;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#44;Ldlr</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#8722;&#47;&#8722;</span></span>&#41;&#46; Enquanto o modelo de Musunuru<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> sobre-produzia e secretava quantidades anormalmente elevadas de lipoprote&#237;nas de modo a mimetizar o perfil lip&#237;dico humano&#44; o que pode ter alterado artificialmente as vias secret&#243;rias e a disponibilidade de sortilina&#44; o de Kjolby<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> tinha um catabolismo deficiente em lipoprote&#237;nas&#44; criado pela repress&#227;o da express&#227;o no interior dos hepat&#243;citos e acentuado pela dieta <span class="elsevierStyleItalic">high fat western</span>&#46; Outro ponto a ter em linha de conta s&#227;o as diferen&#231;as na regula&#231;&#227;o g&#233;nica entre as duas esp&#233;cies&#44; homem e ratinho&#44; como ficou demonstrado&#44; por exemplo&#44; pela inexist&#234;ncia do local C&#47;EBP &#945; no ratinho<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;37</span></a>&#46; No que se refere &#224; sortilina&#44; isto significa que as conclus&#245;es retiradas de observa&#231;&#245;es no ratinho n&#227;o podem ser linearmente extrapoladas para o homem&#44; nem vice-versa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em conjunto&#44; as observa&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> dos estudos em ratinhos parecem demonstrar que a sortilina pode assumir fun&#231;&#245;es hep&#225;ticas complementares dependentes do meio metab&#243;lico que&#44; em &#250;ltima an&#225;lise&#44; regulam a secre&#231;&#227;o das VLDL&#46; &#201; de admitir que a sortilina possa regular a secre&#231;&#227;o e o tr&#225;fego das VLDL para o lisossoma quando os n&#237;veis intracelulares de apo B-100 s&#227;o extremamente elevados&#46; Pelo contr&#225;rio&#44; em condi&#231;&#245;es de menor express&#227;o da apo B-100&#44; a sortilina poder&#225; regular a forma&#231;&#227;o e secre&#231;&#227;o das VLDL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por&#233;m&#44; esta poss&#237;vel fun&#231;&#227;o da sortilina na forma&#231;&#227;o e secre&#231;&#227;o das VLDL n&#227;o se harmoniza facilmente com os resultados obtidos com os GWAS que demonstravam uma associa&#231;&#227;o espec&#237;fica com o c-LDL e n&#227;o com os triglicer&#237;deos&#44; que s&#227;o o componente principal das part&#237;culas das VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Fica assim em aberto a possibilidade de a sortilina ter um papel noutras vias de regula&#231;&#227;o dos n&#237;veis lip&#237;dicos no plasma que n&#227;o impliquem as VLDL&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se os tr&#234;s estudos em apre&#231;o forneceram pistas que em parte s&#227;o contradit&#243;rias&#44; apresentaram tamb&#233;m provas da exist&#234;ncia de uma nova via regulat&#243;ria para o metabolismo das lipoprote&#237;nas e da possibilidade da modula&#231;&#227;o desta via alterar o risco de DCV em humanos&#44; n&#227;o obstante haver ainda muito a percorrer para obter uma vis&#227;o clara de como se processa e dos fatores que a modulam&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclus&#227;o</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como os GWAS envolvem a genotipagem de variantes comuns em termos populacionais&#44; t&#234;m a limita&#231;&#227;o de s&#243; terem capacidade para identificar alelos cujo efeito num fen&#243;tipo associado a um quadro patog&#233;nico &#233; m&#237;nimo&#44; sen&#227;o negligenci&#225;vel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Ou seja&#44; permitem identificar alelos relativamente comuns mas que explicam apenas uma pequena por&#231;&#227;o da varia&#231;&#227;o gen&#233;tica associada a um fen&#243;tipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Assim&#44; mesmo depois de todos os esfor&#231;os de investimento em GWAS&#44; uma parte significativa da hereditariedade das doen&#231;as complexas&#44; como &#233; o caso das doen&#231;as cardiovasculares e das DAC em particular&#44; permanece desconhecida&#46; Esta por&#231;&#227;o da hereditariedade foi denominada &#171;a hereditariedade perdida&#187; ou &#171;a mat&#233;ria negra da hereditariedade&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Os grandes defensores dos GWAS argumentam que aumentando o tamanho das amostras e refor&#231;ando substancialmente a densidade dos SNPs a estudar&#44; ser&#225; poss&#237;vel ir desvendando a por&#231;&#227;o da hereditariedade que se mant&#233;m desconhecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por&#233;m&#44; h&#225; quem defenda uma estrat&#233;gia diferente que consiste na sequencia&#231;&#227;o direta de todo o genoma tendo em vista a identifica&#231;&#227;o de alelos raros que exer&#231;am grandes efeitos no fen&#243;tipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; As portas para o recurso generalizado a esta estrat&#233;gia come&#231;am agora a abrir-se com o aparecimento e aperfei&#231;oamento de novas plataformas de sequencia&#231;&#227;o de terceira gera&#231;&#227;o que permitem a sequencia&#231;&#227;o do genoma completo a um custo cada vez mais acess&#237;vel&#46; Estima-se que o genoma de cada indiv&#237;duo contenha aproximadamente 10 000 variantes n&#227;o sin&#243;nimas entre cerca de 3&#44;5 milh&#245;es de SNP&#46; Tendo em mente a ordem de grandeza destes valores&#44; &#233; compreens&#237;vel que este tipo de sequencia&#231;&#227;o venha a dominar os estudos gen&#233;ticos nos pr&#243;ximos anos&#44; tend&#234;ncia que j&#225; hoje se verifica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;45</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mas a descoberta de novas variantes gen&#233;ticas associadas a doen&#231;as complexas pode n&#227;o ser suficiente para descodificar a &#171;mat&#233;ria negra da hereditariedade&#187;&#44; dado que esta pode ser o produto de intera&#231;&#245;es complexas entre fatores gen&#233;ticos&#44; gen&#243;micos e epigen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;46</span></a>&#46; E a um outro n&#237;vel&#44; tamb&#233;m o fen&#243;tipo pode ser consequ&#234;ncia de intera&#231;&#245;es n&#227;o lineares entre diversos fatores de natureza gen&#233;tica e ambiental&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar disso&#44; &#233; muito importante ir enriquecendo o cat&#225;logo das variantes gen&#233;ticas associadas a um determinado fen&#243;tipo complexo&#44; at&#233; porque a descoberta de novas variantes pode abrir caminho para chegar a via moleculares at&#233; ent&#227;o insuspeitas de influenciar a doen&#231;a&#44; como aconteceu com o exemplo que temos vindo a referir&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os tr&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">reports</span> aqui revistos representam abordagens exemplares e paradigm&#225;ticas de como se pode partir de uma associa&#231;&#227;o estat&#237;stica &#171;cega&#187; fornecida pelos GWAS&#44; at&#233; encontrar uma explica&#231;&#227;o mecan&#237;stica&#44; mais ou menos esclarecida&#44; do modo como uma varia&#231;&#227;o gen&#233;tica pode modular um certo fen&#243;tipo&#46; Neste caso&#44; os GWAS orientaram para um ponto de partida particular&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;21&#8211;23</span></a>&#44; que acabaria por despertar a aten&#231;&#227;o de tr&#234;s equipas independentes&#44; levando-as a enveredar por diferentes abordagens experimentais para compreender em que se fundamentava a associa&#231;&#227;o estat&#237;stica&#44; mas todas apostando no gene <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> como o modulador chave dos n&#237;veis de c-LDL e risco de EAM&#46; Se os resultados foram concordantes na indica&#231;&#227;o de que <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> tinha um papel importante na regula&#231;&#227;o do metabolismo lipoprote&#237;co&#44; j&#225; foram menos consonantes as interpreta&#231;&#245;es sobre a dire&#231;&#227;o do efeito da express&#227;o do gene nos n&#237;veis plasm&#225;ticos do c-LDL&#44; bem como sobre o mecanismo subjacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Face &#224;s suas observa&#231;&#245;es&#44; Linsel-Nitschke et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> propuseram que a sobre-express&#227;o da sortilina aumentava a internaliza&#231;&#227;o de LDL&#44; com consequente diminui&#231;&#227;o dos respectivos n&#237;veis plasm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Pouco depois&#44; Musunuru et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> reportaram uma rela&#231;&#227;o inversa entre a express&#227;o da sortilina e a concentra&#231;&#227;o de LDL circulante&#44; avan&#231;ando com um mecanismo explicativo que passava pela regula&#231;&#227;o transcricional&#44; espec&#237;fica ao n&#237;vel do f&#237;gado&#44; do gene <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> por fatores de transcri&#231;&#227;o C&#47;EBP &#945;&#44; em que a sobre-express&#227;o da <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> reduziria a produ&#231;&#227;o&#47;secre&#231;&#227;o de VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Pelo contr&#225;rio&#44; Kjolby et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> observaram uma rela&#231;&#227;o direta entre a express&#227;o da <span class="elsevierStyleItalic">Sort1</span> e a concentra&#231;&#227;o de LDL circulante&#44; sugerindo que tal poderia resultar de secre&#231;&#227;o aumentada das VLDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre as v&#225;rias explica&#231;&#245;es que foram j&#225; apresentadas para justificar a discrep&#226;ncia entre resultados&#44; a resposta parece em parte residir na pr&#243;pria sortilina&#44; que emerge cada vez mais como uma prote&#237;na multifacetada podendo assumir diferentes fun&#231;&#245;es consoante as circunst&#226;ncias&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em s&#237;ntese&#44; os estudos aqui revistos proporcionaram uma s&#233;rie de provas consistentes de que <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> &#233; um elemento regulador dos n&#237;veis de c-LDL no plasma&#44; o que veio acrescentar ao gene que codifica a sortilina uma importante fun&#231;&#227;o de que n&#227;o se desconfiava at&#233; h&#225; bem pouco tempo&#46; De momento&#44; &#233; ainda controversa a via celular que relaciona a sortilina com o metabolismo lip&#237;dico&#44; mas certamente que nos pr&#243;ximos anos a quest&#227;o vai continuar a ser explorada&#44; sendo fundamental para avaliar se a sortilina pode representar um alvo potencial para abordagens terap&#234;uticas direcionadas para hipercolesterolemia ou DCV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investiga&#231;&#227;o n&#227;o se realizaram experi&#234;ncias em seres humanos e&#47;ou animais&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflito de interesses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:14 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "xres290283"
          "titulo" => "Resumo"
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec273979"
          "titulo" => "Palavras-chave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec273977"
          "titulo" => "Abreviaturas"
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xres290282"
          "titulo" => "Abstract"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec273978"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introdu&#231;&#227;o"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Em busca de uma agulha num palheiro&#58; os Genome Wide Association Studies"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Os suspeitos do costume e um suspeito inesperado&#58; lipoprote&#237;nas de baixa densidade e sortilina"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "Uma abordagem exemplar&#58; an&#225;lise mecan&#237;stica"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0025"
          "titulo" => "Descubra as diferen&#231;as&#58; an&#225;lise dos resultados"
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "sec0030"
          "titulo" => "Conclus&#227;o"
        ]
        11 => array:3 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Responsabilidades &#233;ticas"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Confidencialidade dos dados"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Direito &#224; privacidade e consentimento escrito"
            ]
          ]
        ]
        12 => array:2 [
          "identificador" => "sec0055"
          "titulo" => "Conflito de interesses"
        ]
        13 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliografia"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2013-01-11"
    "fechaAceptado" => "2013-02-21"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "pt" => array:2 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palavras-chave"
          "identificador" => "xpalclavsec273979"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "<span class="elsevierStyleItalic">Genome wide association studies</span>"
            1 => "Doen&#231;a das art&#233;rias coron&#225;rias"
            2 => "Colesterol lipoprote&#237;na de baixa densidade"
            3 => "Sortilina"
            4 => "Gen&#243;mica funcional"
            5 => "Metabolismo das lipoprote&#237;nas"
          ]
        ]
        1 => array:4 [
          "clase" => "abr"
          "titulo" => "Abreviaturas"
          "identificador" => "xpalclavsec273977"
          "palabras" => array:17 [
            0 => "apo"
            1 => "C&#47;EBP"
            2 => "CT"
            3 => "DAC"
            4 => "DALYs"
            5 => "DCI"
            6 => "DCV"
            7 => "EAM"
            8 => "GLUT4"
            9 => "GM2AP"
            10 => "GWAS"
            11 => "LDL"
            12 => "HDL"
            13 => "LPL"
            14 => "RAP"
            15 => "SAP"
            16 => "SNP"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec273978"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Genome-wide association studies"
            1 => "Coronary artery disease"
            2 => "Low-density lipoprotein cholesterol"
            3 => "Sortilin"
            4 => "Functional genetics"
            5 => "Lipoprotein metabolism"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "pt" => array:2 [
        "titulo" => "Resumo"
        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">O n&#237;vel plasm&#225;tico de c-LDL constitui um determinante chave para o risco de doen&#231;a cardiovascular&#44; raz&#227;o pela qual muitos estudos t&#234;m procurado elucidar as vias que regulam o seu metabolismo&#46; As novas t&#233;cnicas de sequencia&#231;&#227;o de &#250;ltima gera&#231;&#227;o permitiram identificar um forte sinal de associa&#231;&#227;o entre o <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13 e o risco de doen&#231;a cardiovascular causada por altera&#231;&#227;o dos n&#237;veis de LDL no plasma&#46; Como seria de esperar para um fen&#243;tipo complexo&#44; os efeitos da varia&#231;&#227;o nesse <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> s&#227;o apenas moderados&#44; ainda assim&#44; o conhecimento da associa&#231;&#227;o foi de grande import&#226;ncia uma vez que conduziu &#224; descoberta de uma nova via metab&#243;lica reguladora dos n&#237;veis de colesterol no plasma&#46; Para tal&#44; foram fundamentais os trabalhos efetuados por tr&#234;s equipas independentes&#44; que ao procurarem esclarecer as bases biol&#243;gicas da associa&#231;&#227;o em causa conseguiram provar que o gene <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span>&#44; codificador da sortilina&#44; era o gene do <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 1p13 implicado no metabolismo das LDL&#46; <span class="elsevierStyleItalic">SORT1</span> foi o primeiro dos genes identificados como determinantes dos n&#237;veis plasm&#225;ticos de LDL a ser alvo de avalia&#231;&#227;o mecan&#237;stica e embora cada uma das equipas recorresse a metodologias experimentais diferentes&#44; mas igualmente apropriadas face &#224; quest&#227;o em investiga&#231;&#227;o&#44; os resultados que obtiveram foram contradit&#243;rios em alguns aspetos&#46; Neste trabalho&#44; revemos o caminho percorrido at&#233; &#224; descoberta da nova via que relaciona a sortilina com os n&#237;veis plasm&#225;ticos de LDL e com o risco de enfarte do mioc&#225;rdio&#46; Ainda por esclarecer permanece o mecanismo regulador dessa liga&#231;&#227;o&#44; mas a sua descoberta sugere novos alvos terap&#234;uticos at&#233; h&#225; bem pouco tempo desconhecidos&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Plasma low-density lipoprotein cholesterol &#40;LDL-C&#41; levels are a key determinant of the risk of cardiovascular disease&#44; which is why many studies have attempted to elucidate the pathways that regulate its metabolism&#46; Novel latest-generation sequencing techniques have identified a strong association between the 1p13 locus and the risk of cardiovascular disease caused by changes in plasma LDL-C levels&#46; As expected for a complex phenotype&#44; the effects of variation in this locus are only moderate&#46; Even so&#44; knowledge of the association is of major importance&#44; since it has unveiled a new metabolic pathway regulating plasma cholesterol levels&#46; Crucial to this discovery was the work of three independent teams seeking to clarify the biological basis of this association&#44; who succeeded in proving that SORT1&#44; encoding sortilin&#44; was the gene in the 1p13 locus involved in LDL metabolism&#46; SORT1 was the first gene identified as determining plasma LDL levels to be mechanistically evaluated and&#44; although the three teams used different&#44; though appropriate&#44; experimental methods&#44; their results were in some ways contradictory&#46; Here we review all the experiments that led to the identification of the new pathway connecting sortilin with plasma LDL levels and risk of myocardial infarction&#46; The regulatory mechanism underlying this association remains unclear&#44; but its discovery has paved the way for considering previously unsuspected therapeutic targets and approaches&#46;</p>"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliografia"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:46 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The global burden of cardiovascular disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46; Deaton"
                            1 => "E&#46; Froelicher"
                            2 => "L&#46; Wuc"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1474-5151(11)00111-3"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cardiovasc Nurs&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "S5"
                        "paginaFinal" => "S13"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762852"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Anu&#225;rio Estat&#237;stico de Portugal &#40;2010&#41;&#46; Instituto Nacional de Estat&#237;stica&#46; &#91;consutado 18 Ago 2012&#93;&#46; Dispon&#237;vel em <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ine.pt/xportal/xmain%3Fxpid=INE%26xpgid=ine_publicacoes%26PUBLICACOESpub_boui=133813349%26PUBLICACOESmodo=2">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ine&#46;pt&#47;xportal&#47;xmain&#63;xpid&#61;INE&#38;xpgid&#61;ine&#95;publicacoes&#38;PUBLICACOESpub&#95;boui&#61;133813349&#38;PUBLICACOESmodo&#61;2</a>"
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Heart disease and stroke statistics &#8211; 2007 update&#58; A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "W&#46; Rosamond"
                            1 => "K&#46; Flegal"
                            2 => "G&#46; Friday"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.106.179918"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "115"
                        "paginaInicial" => "e69"
                        "paginaFinal" => "e171"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17194875"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Blood cholesterol and vascular mortality by age&#44; sex and blood pressure&#58; Meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55&#44;000 vascular deaths"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "colaboracion" => "Prospective Studies Collaboration"
                          "etal" => false
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(07)61778-4"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "370"
                        "paginaInicial" => "1829"
                        "paginaFinal" => "1839"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18061058"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Incidence and prevalence of hypercholesterolemia in Portugal&#58; A systematic review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Costa"
                            1 => "M&#46; Borges"
                            2 => "E&#46; Oliveira"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Part I Rev Port Cardiol&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "569"
                        "paginaFinal" => "577"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic factors and cardiovascular disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "M&#46; Bourbon"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Rev Port Cardiol&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "1559"
                        "paginaFinal" => "1563"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19280996"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Update of the Portuguese Familial Hypercholesterolaemia Study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "Investigators of the Portuguese FH Study"
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Medeiros"
                            1 => "A&#46;C&#46; Alves"
                            2 => "V&#46; Francisco"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.atherosclerosis.2010.07.012"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Atherosclerosis&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "212"
                        "paginaInicial" => "553"
                        "paginaFinal" => "558"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20828696"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic susceptibility to coronary artery disease&#58; From promise to progress"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "H&#46; Watkins"
                            1 => "M&#46; Farrall"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrg1805"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Genet&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "163"
                        "paginaFinal" => "173"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16462853"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Key concepts in genetic epidemiology"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "P&#46;R&#46; Burton"
                            1 => "M&#46;D&#46; Tobin"
                            2 => "J&#46;L&#46; Hopper"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(05)67322-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "366"
                        "paginaInicial" => "941"
                        "paginaFinal" => "951"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16154023"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "From noncoding variant to phenotype via SORT1 at the 1p13 cholesterol locus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "K&#46; Musunuru"
                            1 => "A&#46; Strong"
                            2 => "M&#46; Frank-Kamenetsky"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature09266"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "466"
                        "paginaInicial" => "714"
                        "paginaFinal" => "719"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20686566"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sorting out cholesterol and coronary artery disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "P&#46; Linsel-Nitschke"
                            1 => "N&#46;J&#46; Samani"
                            2 => "H&#46; Schunkert"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMcibr1010765"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "2462"
                        "paginaFinal" => "2463"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21158662"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sort1&#44; encoded by the cardiovascular risk locus 1p13&#46;3&#44; is a regulator of hepatic lipoprotein export"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46; Kjolby"
                            1 => "O&#46;M&#46; Andersen"
                            2 => "T&#46; Breiderhoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cmet.2010.08.006"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Metab&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "213"
                        "paginaFinal" => "223"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20816088"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol&#44; high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Kathiresan"
                            1 => "O&#46; Melander"
                            2 => "C&#46; Guiducci"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng.75"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Genet&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "189"
                        "paginaFinal" => "197"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18193044"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genomewide association analysis of coronary artery disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "N&#46;J&#46; Samani"
                            1 => "J&#46; Erdmann"
                            2 => "A&#46;S&#46; Hall"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa072366"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "357"
                        "paginaInicial" => "443"
                        "paginaFinal" => "453"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17634449"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The novel genetic variant predisposing to coronary artery disease in the region of the PSRC1 and CELSR2 genes on chromosome 1 associates with serum cholesterol"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "N&#46;J&#46; Samani"
                            1 => "P&#46;S&#46; Braund"
                            2 => "J&#46; Erdmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00109-008-0387-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Med &#40;Berl&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "86"
                        "paginaInicial" => "1233"
                        "paginaFinal" => "1241"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18649068"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46;J&#46; Willer"
                            1 => "S&#46; Sanna"
                            2 => "A&#46;U&#46; Jackson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng.76"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Genet&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "161"
                        "paginaFinal" => "169"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18193043"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "LDL-cholesterol concentrations&#58; A genome-wide association study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46;S&#46; Sandhu"
                            1 => "D&#46;M&#46; Waterworth"
                            2 => "S&#46;L&#46; Debenham"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(08)60208-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "371"
                        "paginaInicial" => "483"
                        "paginaFinal" => "491"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18262040"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genomewide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease&#58; Serum urate and dyslipidemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46; Wallace"
                            1 => "S&#46;J&#46; Newhouse"
                            2 => "P&#46; Braund"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ajhg.2007.11.001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "82"
                        "paginaInicial" => "139"
                        "paginaFinal" => "149"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18179892"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "N&#46;J&#46; Samani"
                            1 => "P&#46; Deloukas"
                            2 => "J&#46; Erdmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/ATVBAHA.108.181388"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arterioscler Thromb Vasc Biol&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "774"
                        "paginaFinal" => "780"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19164808"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cupples Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Kathiresan"
                            1 => "C&#46;J&#46; Willer"
                            2 => "G&#46;M&#46; Peloso"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng.291"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Genet&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "56"
                        "paginaFinal" => "65"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19060906"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "R&#46; McPherson"
                            1 => "A&#46; Pertsemlidis"
                            2 => "N&#46; Kavaslar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.1142447"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "316"
                        "paginaInicial" => "1488"
                        "paginaFinal" => "1491"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17478681"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "A&#46; Helgadottir"
                            1 => "G&#46; Thorleifsson"
                            2 => "A&#46; Manolescu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.1142842"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "316"
                        "paginaInicial" => "1491"
                        "paginaFinal" => "1493"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17478679"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genomewide association study of 14&#44;000 cases of seven common diseases and 3&#44;000 shared controls"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "colaboracion" => "The Wellcome Trust Case Control Consortium"
                          "etal" => false
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature05911"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "447"
                        "paginaInicial" => "661"
                        "paginaFinal" => "678"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17554300"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sortilin&#47;neurotensin receptor-3 binds and mediates degradation of lipoprotein lipase"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46;S&#46; Nielsen"
                            1 => "C&#46; Jacobsen"
                            2 => "G&#46; Olivecrona"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "274"
                        "paginaInicial" => "8832"
                        "paginaFinal" => "8836"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10085125"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Endocytosis of apolipoprotein A-V by members of the low density lipoprotein receptor and the VPS10p domain receptor families"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;K&#46; Nilsson"
                            1 => "S&#46; Christensen"
                            2 => "M&#46;K&#46; Raarup"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1074/jbc.M802721200"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "283"
                        "paginaInicial" => "25920"
                        "paginaFinal" => "25927"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18603531"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The 100-kDa neurotensin receptor is gp95&#47;sortilin&#44; a non-G-protein-coupled receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Mazella"
                            1 => "N&#46; Zs&#252;rger"
                            2 => "V&#46; Navarro"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "273"
                        "paginaInicial" => "26273"
                        "paginaFinal" => "26276"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9756851"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular identification of a novel candidate sorting receptor purified from human brain by receptor-associated protein affinity chromatography"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46;M&#46; Petersen"
                            1 => "M&#46;S&#46; Nielsen"
                            2 => "A&#46; Nykjaer"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "272"
                        "paginaInicial" => "3599"
                        "paginaFinal" => "3605"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9013611"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The lysosomal trafficking of sphingolipid activator proteins &#40;SAPs&#41; is mediated by sortilin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Lefrancois"
                            1 => "J&#46; Zeng"
                            2 => "A&#46;J&#46; Hassan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/emboj/cdg629"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "EMBO J&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "6430"
                        "paginaFinal" => "6437"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14657016"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The sorting and trafficking of lysosomal proteins"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "X&#46; Ni"
                            1 => "M&#46; Canuel"
                            2 => "C&#46;R&#46; Morales"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Histol Histopathol&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "899"
                        "paginaFinal" => "913"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16691542"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sortilin mediates the lysosomal targeting of cathepsins D and H"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46; Canuel"
                            1 => "A&#46; Korkidakis"
                            2 => "K&#46; Konnyu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bbrc.2008.06.021"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Biophys Res Commun&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "373"
                        "paginaInicial" => "292"
                        "paginaFinal" => "297"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18559255"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sortilin is essential and sufficient for the formation of Glut4 storage vesicles in 3T3-L1 adipocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46; Shi"
                            1 => "K&#46;V&#46; Kandror"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.devcel.2005.04.004"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Dev Cell&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "99"
                        "paginaFinal" => "108"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15992544"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sortilin associates with Trk receptors to enhance anterograde transport and neurotrophin signaling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "C&#46;B&#46; Vaegter"
                            1 => "P&#46; Jansen"
                            2 => "A&#46;W&#46; Fjorback"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/255"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Neurosci&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "54"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10195109"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sorting out sortilin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46;R&#46; Tall"
                            1 => "D&#46; Ai"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/RES.0b013e31820d7daa"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "108"
                        "paginaInicial" => "158"
                        "paginaFinal" => "160"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252148"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sortilin&#58; An unusual suspect in cholesterol metabolism&#58; from GWAS identification to in vivo biochemical analyses&#44; sortilin has been identified as a novel mediator of human lipoprotein metabolism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46;B&#46; Dub&#233;"
                            1 => "C&#46;T&#46; Johansen"
                            2 => "R&#46;A&#46; Hegele"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/bies.201100003"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Bioessays&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "430"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21462369"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genome-wide association studies complemented with mechanistic biological studies identify sortilin 1 as a novel regulator of cholesterol trafficking"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46;J&#46; Marian"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s11883-011-0168-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Atheroscler Rep&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "190"
                        "paginaFinal" => "192"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21287300"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mapping the genetic architecture of gene expression in human liver"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "E&#46;E&#46; Schadt"
                            1 => "C&#46; Molony"
                            2 => "E&#46; Chudin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pbio.0060107"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS Biol&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "e107"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18462017"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Small animal models of cardiovascular disease&#58; Tools for the study of the roles of metabolic syndrome&#44; dyslipidemia&#44; and atherosclerosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46;C&#46; Russell"
                            1 => "S&#46;D&#46; Proctor"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.carpath.2006.09.001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cardiovasc Pathol&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "318"
                        "paginaFinal" => "330"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17113010"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Nature&#39;s genetic gradients and the clinical phenotype"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46;J&#46; Marian"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCGENETICS.109.921940"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Cardiovasc Genet&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "537"
                        "paginaFinal" => "539"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20031631"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "E&#46;E&#46; Eichler"
                            1 => "J&#46; Flint"
                            2 => "G&#46; Gibson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrg2809"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Genet&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "446"
                        "paginaFinal" => "450"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479774"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Uncovering the roles of rare variants in common disease through whole-genome sequencing"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "E&#46;T&#46; Cirulli"
                            1 => "D&#46;B&#46; Goldstein"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrg2779"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Genet&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "415"
                        "paginaFinal" => "425"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479773"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The diploid genome sequence of an Asian individual"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Wang"
                            1 => "W&#46; Wang"
                            2 => "R&#46; Li"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature07484"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "456"
                        "paginaInicial" => "60"
                        "paginaFinal" => "65"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18987735"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The diploid genome sequence of an individual human"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Levy"
                            1 => "G&#46; Sutton"
                            2 => "P&#46;C&#46; Ng"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pbio.0050254"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS Biol&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "e254"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803354"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "D&#46;A&#46; Wheeler"
                            1 => "M&#46; Srinivasan"
                            2 => "M&#46; Egholm"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature06884"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "452"
                        "paginaInicial" => "872"
                        "paginaFinal" => "876"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18421352"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic variation in an individual human exome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "P&#46;C&#46; Ng"
                            1 => "S&#46; Levy"
                            2 => "J&#46; Huang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "PLoS Genet&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "e1000160"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;B&#46; Ng"
                            1 => "E&#46;H&#46; Turner"
                            2 => "P&#46;D&#46; Robertson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature08250"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "461"
                        "paginaInicial" => "272"
                        "paginaFinal" => "276"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19684571"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genomic &#171;dark matter&#187;&#58; Implications for understanding human disease mechanisms&#44; diagnostics&#44; and cures"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "P&#46; Kapranov"
                            1 => "G&#46;S&#46; Laurent"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3389/fgene.2012.00095"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Front Genet&#46;"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "95"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22661986"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "pt"
  "url" => "/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S0870255113001510/v1_201311090028/pt/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14881"
    "tipo" => "SECCION"
    "pt" => array:2 [
      "titulo" => "Artigo de Revis&#227;o"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "pt"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/08702551/0000003200000010/v1_201311090028/S0870255113001510/v1_201311090028/pt/main.pdf?idApp=UINPBA00004E&text.app=https://revportcardiol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0870255113001510?idApp=UINPBA00004E"
]

Informação do artigo

ISSN: 08702551
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.repc.2013.02.006

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	7	4	11
2024 Outubro	49	35	84
2024 Setembro	51	31	82
2024 Agosto	49	32	81
2024 Julho	47	32	79
2024 Junho	44	22	66
2024 Maio	69	27	96
2024 Abril	33	19	52
2024 Mar�o	28	25	53
2024 Fevereiro	24	17	41
2024 Janeiro	31	26	57
2023 Dezembro	17	22	39
2023 Novembro	32	22	54
2023 Outubro	27	18	45
2023 Setembro	26	15	41
2023 Agosto	21	20	41
2023 Julho	56	29	85
2023 Junho	22	17	39
2023 Maio	34	26	60
2023 Abril	30	7	37
2023 Mar�o	42	29	71
2023 Fevereiro	34	19	53
2023 Janeiro	27	17	44
2022 Dezembro	25	26	51
2022 Novembro	49	28	77
2022 Outubro	36	27	63
2022 Setembro	22	30	52
2022 Agosto	33	22	55
2022 Julho	30	40	70
2022 Junho	23	20	43
2022 Maio	19	29	48
2022 Abril	27	36	63
2022 Mar�o	22	33	55
2022 Fevereiro	22	30	52
2022 Janeiro	65	32	97
2021 Dezembro	23	25	48
2021 Novembro	24	55	79
2021 Outubro	40	45	85
2021 Setembro	15	26	41
2021 Agosto	34	30	64
2021 Julho	15	23	38
2021 Junho	27	19	46
2021 Maio	21	24	45
2021 Abril	55	21	76
2021 Mar�o	64	17	81
2021 Fevereiro	39	9	48
2021 Janeiro	32	14	46
2020 Dezembro	27	4	31
2020 Novembro	25	13	38
2020 Outubro	29	6	35
2020 Setembro	55	3	58
2020 Agosto	37	7	44
2020 Julho	30	2	32
2020 Junho	44	7	51
2020 Maio	23	6	29
2020 Abril	35	9	44
2020 Mar�o	49	9	58
2020 Fevereiro	54	18	72
2020 Janeiro	25	10	35
2019 Dezembro	14	5	19
2019 Novembro	30	3	33
2019 Outubro	19	4	23
2019 Setembro	51	10	61
2019 Agosto	35	9	44
2019 Julho	33	11	44
2019 Junho	42	10	52
2019 Maio	30	23	53
2019 Abril	27	15	42
2019 Mar�o	42	10	52
2019 Fevereiro	29	8	37
2019 Janeiro	31	4	35
2018 Dezembro	66	10	76
2018 Novembro	112	13	125
2018 Outubro	232	18	250
2018 Setembro	58	11	69
2018 Agosto	193	28	221
2018 Julho	85	7	92
2018 Junho	113	12	125
2018 Maio	124	17	141
2018 Abril	100	28	128
2018 Mar�o	165	15	180
2018 Fevereiro	67	8	75
2018 Janeiro	80	15	95
2017 Dezembro	79	11	90
2017 Novembro	50	18	68
2017 Outubro	59	12	71
2017 Setembro	38	22	60
2017 Agosto	58	5	63
2017 Julho	33	8	41
2017 Junho	48	11	59
2017 Maio	50	24	74
2017 Abril	26	5	31
2017 Mar�o	38	13	51
2017 Fevereiro	55	9	64
2017 Janeiro	55	12	67
2016 Dezembro	37	9	46
2016 Novembro	32	11	43
2016 Outubro	21	4	25
2016 Setembro	44	23	67
2016 Agosto	13	6	19
2016 Julho	10	5	15
2016 Junho	19	0	19
2016 Maio	2	6	8
2016 Abril	12	2	14
2016 Mar�o	33	24	57
2016 Fevereiro	68	21	89
2016 Janeiro	44	18	62
2015 Dezembro	30	25	55
2015 Novembro	30	16	46
2015 Outubro	31	17	48
2015 Setembro	33	20	53
2015 Agosto	36	17	53
2015 Julho	38	8	46
2015 Junho	27	2	29
2015 Maio	29	7	36
2015 Abril	31	20	51
2015 Mar�o	34	15	49
2015 Fevereiro	19	17	36
2015 Janeiro	31	16	47
2014 Dezembro	28	13	41
2014 Novembro	27	13	40
2014 Outubro	28	14	42
2014 Setembro	22	16	38
2014 Agosto	20	9	29
2014 Julho	39	9	48
2014 Junho	30	13	43
2014 Maio	38	13	51
2014 Abril	37	21	58
2014 Mar�o	46	23	69
2014 Fevereiro	51	28	79
2014 Janeiro	52	23	75
2013 Dezembro	67	33	100
2013 Novembro	67	31	98

Mostrar tudo

Indexada em:

Siga-nos:

Estatísticas

Indexada em:

Siga-nos:

Estatísticas

Receba a nossa Newsletter