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Comment on “Association between familial hypercholesterolemia and prevalence of type 2 diabetes mellitus”
Comentário a «Associação entre a hipercolesterolemia familiar e a prevalência de diabetes mellitus»
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In contrast, statins increase the cellular cholesterol uptake and are associated with increased risk for type 2 diabetes mellitus. We hypothesize that transmembrane cholesterol transport is linked to the development of type 2 diabetes.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Objective:</span> To assess the association between type 2 diabetes prevalence and familial hypercholesterolemia.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Design, setting, and participants:</span> Cross‐sectional study in all individuals (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63,320) who underwent DNA testing for familial hypercholesterolemia in the national Dutch screening program between 1994 and 2014.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Exposures:</span> Deleteriousness and nondeleteriousness of familial hypercholesterolemia mutations were based on literature or laboratory function testing. Low‐density lipoprotein (LDL) receptor mutations were considered more severe than apolipoprotein B gene (APOB) mutations, and receptor‐negative LDL receptor mutations were considered more severe than receptor‐deficient mutations.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Main outcomes and measures:</span> Prevalence of type 2 diabetes.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Results:</span> The prevalence of type 2 diabetes was 1.75% in familial hypercholesterolemia patients (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>440/25,137) vs 2.93% in unaffected relatives (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1119/38,183) (P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001; odds ratio [OR], 0.62 [95% CI, 0.55‐0.69]). The adjusted prevalence of type 2 diabetes in familial hypercholesterolemia, determined using multivariable regression models, was 1.44% (difference, 1.49% [95% CI, 1.24%‐1.71%]) (OR, 0.49 [95% CI, 0.41‐0.58]; P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001). The adjusted prevalence of type 2 diabetes by APOB vs LDL receptor gene was 1.91% vs 1.33% (OR, 0.65 [95% CI, 0.48‐0.87] vs OR, 0.45 [95% CI, 0.38‐0.54]), and the prevalence for receptor‐deficient vs receptor‐negative mutation carriers was 1.44% vs 1.12% (OR, 0.49 [95% CI, 0.40‐0.60] vs OR, 0.38 [95% CI, 0.29‐0.49]), respectively (P for trend <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001 in both comparisons).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Conclusions and relevance:</span> In a cross‐sectional analysis in the Netherlands, the prevalence of type 2 diabetes among patients with familial hypercholesterolemia was significantly lower than among unaffected relatives, with variability by mutation type. If this finding is confirmed in longitudinal analysis, it would raise the possibility of a causal relationship between LDL receptor‐mediated transmembrane cholesterol transport and type 2 diabetes.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Comment</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleDisplayedQuote" id="dsq0005"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Temos uma sustentação biológica para a diabetes associada às estatinas?</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pedro Marques da Silva</span></p></span></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A redução do colesterol das LDL (LDL‐C) com as estatinas é uma das bases estruturantes da prevenção secundária e primária de eventos cardiovasculares (CV) em doentes em risco e está arrolado a reduções significativas da morbimortalidade num leque alargado de doentes (a redução de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l [38,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl] do LDL‐C está associada à diminuição significativa de 21% de eventos <span class="elsevierStyleItalic">major</span> vasculares em indivíduos com ou sem diabetes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>. A prescrição de estatinas está também relacionada com um perfil de segurança e tolerabilidade excelente (a este propósito alvitro a leitura atenta do relatório de 2014 da <span class="elsevierStyleItalic">NLA Task Force on Statin Safety</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto, recentemente foi apontado um possível efeito diabetogénico às estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>, bastante consistente e com um aparente efeito de dependente de dose, que terminou com uma nota de ponderação por parte da <span class="elsevierStyleItalic">US Food and Drug Administration</span> (FDA) sobre o provável incremento dos níveis de glicemia e da HbA1c e da <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA) acerca do aumento ligeiro do risco de diabetes tipo 2 (DMT2) com as estatinas. Este apontamento foi, recentemente, confirmado (com um risco tendencialmente mais alto do que o previamente relatado). Num coorte populacional de 8749 homens (idade: 45‐73 anos), sem DMT2, ao fim de seis anos de acompanhamento, os doentes tratados com estatinas (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2142) tiveram um aumento do risco de DMT2 de novo de 46%, após o ajustamento para numerosos fatores potenciais de confusão (HR ajustado 1,46 [IC 95% 1,22, 1,74]). O risco foi dependente da dose e esteve arrolado a uma redução em 24% da sensibilidade à insulina e da secreção da insulina em 12%, em comparação com os indivíduos não tratados com estatinas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto, apesar dos inúmeros mecanismos biológicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>) que têm sido aventados para explicitar o efeito diabetogénico das estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">6–8,10</span></a>, permanece ainda desconhecido o seu elo essencial. É possível que as estatinas possam simplesmente antecipar a progressão para a DMT2 em indivíduos com fatores de risco pré‐existentes reconhecidos (e. g. síndrome metabólica, anomalia da glicemia em jejum, IMC ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> ou HbA1c ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Também não se podem rejeitar fatores residuais de confusão (e. g. a ingestão de calorias e de gorduras é, pretensamente, maior nos doentes medicados com estatinas, favorecendo o aumento do peso e conferindo um pretenso sentido de segurança a quem está medicado, facilitador do não cumprimento das medidas de estilo de vida)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mas, será que o risco de DMT2 incidente é intrínseco ao efeito farmacológico das estatinas (entendido, dessa forma, como um efeito inerente de classe)?</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É, neste entrecho, que o artigo publicado agora é basilar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Neste trabalho os autores sugerem que a redução ou não expressão do recetor LDL (LDLR) – base fisiopatológica das formas mais prevalentes de hipercolesterolemia familiar (HF) – está ligada a um baixo risco de DMT2. Após o ajustamento para muitos dos fatores relatados com a diabetes, os mais de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 doentes com confirmação genética de HF aparentaram um risco significativamente menor de DMT2 (OR, 0,62 [IC 95%, 0,55‐0,69]; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Além disso, nas mutações expostas a uma maior atenuação da produção do LDLR a redução do risco de DMT2 foi mais acentuada. Depreende‐se que o número elevado de doentes analisados e o caráter aleatório genético das mutações envolvidas limitam, de forma importante, a turvação dos resultados por fatores de confusão não identificados (reforçando, assim, a importância dos dados).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dizemos, então, que o tratamento com estatinas está intimamente relacionado com a maior produção de LDLR (no hepatócito, mas também em todas as células nucleadas). A maior captação/depuração de colesterol (causado pelas estatinas) nas células β pancreáticas (com consequência da maior expressão de recetores) poderiam diminuir a secreção de insulina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). Os doentes com HF, com menor produção do LDLR, teriam, por isso, uma redução do risco de incidência de DMT2.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interessante a hipótese, curiosamente apoiada num outro estudo recente de aleatorização mendeliana, robustecedor de uma aparente causalidade biológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Neste estudo foram identificados dois polimorfismos de nucleótido único (SNP) próximos ou íntimos do gene codificador da redutase do HMG CoA (HMGCR) – enzima central da síntese endógena do colesterol, inibida pelas estatinas – relacionados com valores baixos de LDL‐C, por isso, tidos como <span class="elsevierStyleItalic">proxy</span> (representante) da inibição da HMGCR. Em 43 estudos observacionais genéticos (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 indivíduos) ambos os SNP – a par da redução do LDL‐C – estiveram expostos a uma maior incidência e prevalência de DMT2 (mas, também, a aumentos do peso e do índice de massa corporal e de maiores níveis plasmáticos de glicose e insulina).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novos estudos serão necessários para clarificarmos – de forma sustentada – um processo que pode, naturalmente, ser diversificado e multifatorial. Será necessário, por exemplo, saber se a DMT2 associada a estatinas é reversível. Se não for, em que medida este efeito condiciona a estratégia terapêutica em doentes com maior risco de diabetes ou com indicação marginal para o uso de estatinas?</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto, o balanço de benefício‐risco continua indubitavelmente favorável ao início de estatinas em doente com indicação para tal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Antes da introdução da estatina, devemos avaliar – de forma sustentada – o risco individual de desenvolvimento de DMT2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> (acessível em <a href="http://www.spd.pt/images/avaliacao.pdf">http://www.spd.pt/images/avaliacao.pdf</a>) e informar (e instruir) o doente acerca desses riscos (CV e DMT2), estimulando‐o a iniciar e a manter medidas de estilo de vida adequadas (nomeadamente nos doentes com anomalias da regulação da glicose). Os doentes tratados com estatinas e maior risco de DMT2 devem ser avaliados regularmente (com monitorização periódica da glicemia e da HbA1c) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>). Se, entretanto, sobrevier uma DMT2, o médico deve continuar a estatina e iniciar o tratamento adequado da diabetes de acordo com a melhor prática médica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">7,15,16</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Abstract" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Comment" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "References" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1583 "Ancho" => 2819 "Tamanyo" => 515073 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos potenciais relacionados com a diabetes associada às estatinas.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1208 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 315997 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendações para o doente sem a diabetes medicado com estatinas.</p>" ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Besseling J, Kastelein JJ, Defesche JC, Hutten BA, Hovingh GK. <span class="elsevierStyleItalic">Association between familial hypercholesterolemia and prevalence of type 2 diabetes</span> mellitus. 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| 2024 October | 56 | 27 | 83 |
| 2024 September | 56 | 26 | 82 |
| 2024 August | 49 | 26 | 75 |
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| 2024 June | 38 | 23 | 61 |
| 2024 May | 56 | 20 | 76 |
| 2024 April | 44 | 23 | 67 |
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| 2024 February | 39 | 17 | 56 |
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| 2023 December | 59 | 17 | 76 |
| 2023 November | 53 | 34 | 87 |
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| 2019 July | 48 | 12 | 60 |
| 2019 June | 24 | 8 | 32 |
| 2019 May | 39 | 15 | 54 |
| 2019 April | 25 | 13 | 38 |
| 2019 March | 44 | 11 | 55 |
| 2019 February | 50 | 10 | 60 |
| 2019 January | 45 | 8 | 53 |
| 2018 December | 63 | 11 | 74 |
| 2018 November | 142 | 13 | 155 |
| 2018 October | 245 | 15 | 260 |
| 2018 September | 64 | 11 | 75 |
| 2018 August | 48 | 10 | 58 |
| 2018 July | 23 | 4 | 27 |
| 2018 June | 37 | 5 | 42 |
| 2018 May | 43 | 2 | 45 |
| 2018 April | 62 | 11 | 73 |
| 2018 March | 46 | 5 | 51 |
| 2018 February | 38 | 6 | 44 |
| 2018 January | 32 | 3 | 35 |
| 2017 December | 41 | 8 | 49 |
| 2017 November | 35 | 7 | 42 |
| 2017 October | 27 | 6 | 33 |
| 2017 September | 36 | 8 | 44 |
| 2017 August | 45 | 7 | 52 |
| 2017 July | 35 | 6 | 41 |
| 2017 June | 38 | 9 | 47 |
| 2017 May | 43 | 13 | 56 |
| 2017 April | 31 | 8 | 39 |
| 2017 March | 38 | 4 | 42 |
| 2017 February | 24 | 5 | 29 |
| 2017 January | 31 | 9 | 40 |
| 2016 December | 43 | 12 | 55 |
| 2016 November | 24 | 4 | 28 |
| 2016 October | 40 | 6 | 46 |
| 2016 September | 20 | 9 | 29 |
| 2016 August | 10 | 4 | 14 |
| 2016 July | 13 | 5 | 18 |
| 2016 June | 14 | 4 | 18 |
| 2016 May | 16 | 9 | 25 |
| 2016 April | 33 | 1 | 34 |
| 2016 March | 43 | 19 | 62 |
| 2016 February | 56 | 31 | 87 |
| 2016 January | 43 | 28 | 71 |
| 2015 December | 30 | 13 | 43 |
| 2015 November | 52 | 13 | 65 |
| 2015 October | 47 | 16 | 63 |
| 2015 September | 51 | 26 | 77 |
| 2015 August | 107 | 41 | 148 |
| 2015 July | 142 | 51 | 193 |
| 2015 June | 80 | 31 | 111 |
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