O modelo de Markov utilizado neste estudo permite simular a ocorrência dos eventos clínicos mais relevantes no âmbito da FA: morte, AVC isquémico, acidente isquémico transitório (AIT), embolia sistémica, enfarte agudo do miocárdio (EAM), hemorragia intracraniana (incluindo AVC hemorrágico), hemorragia extracraniana e hemorragia minor. Tal simulação é realizada assumindo que em cada ciclo trimestral pode ocorrer apenas um evento (com exceção das hemorragias minor, que podem ocorrer no mesmo período que outro evento).

Assume‐se que os eventos cerebrais (hemorragia intracraniana e AVC isquémico) podem provocar perda de independência, conduzindo a dependência moderada ou completa. As hemorragias intracranianas conduzem ainda à interrupção definitiva do tratamento. Por outro lado, o tratamento pode ser descontinuado temporariamente devido à ocorrência de hemorragias extracranianas ou por outras razões não especificadas. Para qualquer das alternativas, assume‐se que a descontinuação conduz à implementação de terapêutica preventiva com ácido acetilsalicílico.

Dado que simula a evolução da coorte até à morte, o modelo permite estimar os custos, os anos de vida e os anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) associados às alternativas em comparação – dabigatrano e rivaroxabano. Assim, torna‐se possível calcular o custo incremental por cada AVAQ e por cada ano de vida ganho.

Refira‐se ainda que este modelo – apresentado na Figura 1 – foi inicialmente desenvolvido pela UBC para a comparação de dabigatrano, varfarina, ácido acetilsalicílico e não tratamento, sendo a publicação original referente ao contexto canadiano15 e existindo já adaptações para outros países, como por exemplo Reino Unido16 e Portugal12.

Figura 1.

Modelo de Markov.

(0,27MB).

Os dados clínicos utilizados nesta análise são baseados na combinação dos resultados dos ensaios RE‐LY e ROCKET AF, em que a utilização de varfarina com dose ajustada a um INR alvo entre 2,0‐3,0 foi comparada com o uso de dabigatrano (110mg bid ou 150mg bid) e rivaroxabano (20mg qd), respetivamente.

A existência de um comparador comum nos dois ensaios clínicos referidos permite recorrer a métodos de comparação indireta de tratamentos de forma a confrontar os resultados obtidos com dabigatrano e com rivaroxabano. A utilidade deste tipo de comparações aliada à necessidade de implementação de boas práticas metodológicas originou a implementação de uma Task Force da ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research) cujas conclusões se encontram publicadas17,18. Habitualmente, a realização de comparações indiretas requer que os resultados dos ensaios clínicos sejam ajustados de forma a expurgar diferenças nas características das coortes que possam influenciar o prognóstico dos doentes, designadamente a taxa de incidência de eventos. No caso em análise, é ainda necessário considerar o sucesso da manutenção do INR dentro do alvo terapêutico, dado este ser um fator fundamental para a eficácia e segurança da terapêutica com varfarina.

Assim, foi realizada uma comparação indireta19 em que as taxas de incidência dos diversos eventos refletem as características da população incluída no ROCKET AF, com maior risco tromboembólico que a incluída no RE‐LY (índice CHADS2: 3,5 no ROCKET AF e 2,1 no RE‐LY).

Relativamente ao controlo do INR, os resultados obtidos no RE‐LY foram superiores, tendo sido obtido um TTR médio de 64,4% em comparação com 55,2% no ROCKET AF. No entanto, como as diferenças demográficas entre as coortes também influenciam a capacidade de manutenção do INR dentro do intervalo terapêutico, foi utilizado na implementação da comparação indireta um estudo da Food and Drug Administration em que se conclui que o TTR que teria sido obtido no ROCKET AF se tivesse sido incluída uma população similar à do RE‐LY seria de 57,7%20.

As conclusões desta comparação indireta encontram‐se descritas na Tabela 1. Mostra‐se que, em comparação com dabigatrano, o rivaroxabano está associado a um aumento do risco de AVCI em 40%, de hemorragias intracranianas em 166% e de hemorragias extracranianas em 26%. No entanto, relativamente a EAM e a embolias sistémicas, o risco é diminuído em 35 e 50%, respetivamente.a

A diminuição de eventos proporcionada pelas intervenções terapêuticas em análise permite aumentar a sobrevida dos doentes mas também melhorar a sua qualidade de vida. De facto, por exemplo, a ocorrência de um AVCI tem impacto quer no prognóstico futuro de um indivíduo quer na sua qualidade de vida imediata.

Assim, é importante incluir num estudo de avaliação económica ponderadores de qualidade de vida que permitam estimar os AVAQ. Nesta avaliação, foram utilizados os resultados de uma meta‐análise21 de 20 estudos que mediram a qualidade de vida após a ocorrência de AVCI (permitindo estabelecer ponderadores para cada nível de dependência) e de um estudo que permitiu avaliar o impacto da ocorrência dos restantes eventos22. Os ponderadores utilizados encontram‐se apresentados na Tabela 2.

Os dados económicos utilizados correspondem aos anteriormente apresentados no estudo custo‐efetividade de comparação de dabigatrano com varfarina, ácido acetilsalicílico e não tratamento12. Nesse estudo, os autores estimaram o consumo de recursos no tratamento e seguimento de eventos em doentes com FA não valvular recorrendo a um painel presencial de peritos com seis especialistas com experiência clínica no seguimento desta população.

Os custos de seguimento dos doentes e de tratamento dos eventos agudos resultaram da combinação dos recursos identificados pelo painel com os respetivos custos unitários atuais, líquidos de imposto sobre o valor acrescentado (IVA) (ver Tabela 3). Já os custos diários das terapêuticas em comparação, também líquidos de IVAb, são os que se encontram em vigor: 2,36€ para dabigatrano 110mg bid; 2,46€ para dabigatrano 150mg bid; e 2,47€ para rivaroxabano 20mg qd.

Deve ser ainda referido que a valorização dos recursos consumidos reflete a perspetiva da sociedade, o que implica considerar a totalidade dos custos independentemente de serem suportados pelo Estado ou pelos doentes.

O resultado mais relevante do modelo é a demonstração de que a utilização de dabigatrano na prevenção de eventos tromboembólicos em doentes com FA permite obter melhores resultados clínicos do que a utilização de rivaroxabano na mesma indicação. De facto, o modelo prevê que os doentes medicados com dabigatrano sofrerão menos AVC isquémicos (0,27 versus 0,31), menos eventos cerebrais hemorrágicos (0,03 versus 0,06), menos hemorragias extracranianas (0,24 versus 0,28), embora mais EAM (0,17 versus 0,13) e embolias sistémicas (0,024 versus 0,021).

Como discutido anteriormente, a ocorrência de eventos tem impacto quer no prognóstico quer na qualidade de vida dos doentes, pelo que a sua diminuição permite que os doentes medicados com dabigatrano tenham uma sobrevida superior (8,41 versus 8,26 anos) e que usufruam de mais AVAQ (5,87 versus 5,74).

Em termos económicos, a utilização de dabigatrano também apresenta vantagens. Estas são decorrentes do facto de a menor ocorrência de eventos permitir um menor consumo de recursos no seguimento dos doentes e no tratamento de episódios agudos (ver Tabela 4). No entanto, e apesar de ter um custo diário de tratamento inferior, a maior esperança de vida conduz a um custo total de tratamento superior. De facto, ao longo da vida, o uso preventivo de dabigatrano permite poupar 367€ por doente, resultantes de um aumento do custo de tratamento em 150€ e de uma diminuição de 518€ no custo com eventos e respetivo acompanhamento. Assim, sendo mais efetiva e mais barata, a opção pela utilização de dabigatrano é dominante. Os resultados detalhados são apresentados na Tabela 4.

Como em todas as avaliações económicas, os resultados apresentados no cenário principal são condicionados pelas hipóteses assumidas. Assim, é essencial realizar uma análise de sensibilidade que permita avaliar a dependência do resultado relativamente a essas mesmas hipóteses.

Relativamente a alguns parâmetros, como as probabilidades de ocorrência de eventos, cuja incerteza pode ser caracterizada por uma distribuição estatística, é possível recorrer a uma análise de sensibilidade probabilística avaliando simultaneamente o impacto de diferentes ocorrências de cada parâmetro. Além de permitir analisar a incerteza de forma simultânea, este método possibilita calcular a percentagem de simulações em que o rácio custo‐efetividade é inferior à disponibilidade a pagar estabelecida.

Porém, existem outros parâmetros como a taxa de atualização e o horizonte temporal, sobre os quais é habitual realizar uma análise de sensibilidade univariada que permita avaliar o impacto de se assumirem valores alternativos. Tal deriva do facto de serem parâmetros cuja incerteza não é passível de ser representada por uma distribuição estatística. Refira‐se que, no cenário principal, se optou por seguir as orientações metodológicas portuguesas23 utilizando uma taxa de atualização de 5% e um horizonte temporal que permita simular a evolução dos doentes até à morte.

Quanto aos custos, não existindo razão teórica que impeça que a incerteza seja caracterizada através de uma distribuição, o facto de terem sido obtidos através de um painel de peritos inibe este procedimento. Assim, optou‐se por também analisar o seu impacto no resultado recorrendo a uma análise de sensibilidade univariada.

Os resultados obtidos na análise de sensibilidade univariada encontram‐se descritos na Tabela 5, podendo constatar‐se que o dabigatrano é dominante em qualquer dos cenários. Na análise de sensibilidade probabilística, ilustrada pela Figura 2, repete‐se a conclusão: 99,8% das 1000 simulações resultam numa situação de dominância do dabigatrano.

Figura 2.

Análise de sensibilidade probabilística.

(0,1MB).

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.