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Comment on “Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease”
Comentário a «Evolocumab e eventos clínicos em doentes com doenças cardiovasculares (estudo FOURIER)»
Marco Costa
Membro do Corpo Redatorial da Revista Portuguesa de Cardiologia, Portugal
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Whether it prevents cardiovascular events is uncertain.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Methods:</span> We conducted a randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial involving 27,564 patients with atherosclerotic cardiovascular disease and LDL cholesterol levels of 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg per deciliter (1.8 mmol per liter) or higher who were receiving statin therapy. Patients were randomly assigned to receive evolocumab (either 140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg every 2 weeks or 420<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg monthly) or matching placebo as subcutaneous injections. The primary efficacy end point was the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina, or coronary revascularization. The key secondary efficacy end point was the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke. The median duration of follow‐up was 2.2 years.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Results:</span> At 48 weeks, the least‐squares mean percentage reduction in LDL cholesterol levels with evolocumab, as compared with placebo, was 59%, from a median baseline value of 92<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg per deciliter (2.4 mmol per liter) to 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg per deciliter (0.78 mmol per liter) (P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.001). Relative to placebo, evolocumab treatment significantly reduced the risk of the primary end point (1344 patients [9.8%] vs. 1563 patients [11.3%]; hazard ratio, 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 0.92; P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.001) and the key secondary end point (816 [5.9%] vs. 1013 [7.4%]; hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0.73 to 0.88; P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.001). The results were consistent across key subgroups, including the subgroup of patients in the lowest quartile for baseline LDL cholesterol levels (median, 74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg per deciliter [1.9 mmol per liter]). There was no significant difference between the study groups with regard to adverse events (including new‐onset diabetes and neurocognitive events), with the exception of injection‐site reactions, which were more common with evolocumab (2.1% vs. 1.6%).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Conclusions:</span> In our trial, inhibition of PCSK9 with evolocumab on a background of statin therapy lowered LDL cholesterol levels to a median of 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg per deciliter (0.78 mmol per liter) and reduced the risk of cardiovascular events. These findings show that patients with atherosclerotic cardiovascular disease benefit from lowering of LDL cholesterol levels below current targets. (Funded by Amgen; FOURIER ClinicalTrials.gov number, NCT01764633.)</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Comment</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">«Esmagar» o colesterol‐LDL com os inibidores PCSK9: <span class="elsevierStyleItalic">the lower the better</span>…</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que os inibidores da pró‐proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) surgiram, há várias dúvidas que pairam na comunidade médica: será que a redução marcada no valor de colesterol‐lipoproteína de baixa densidade (C‐LDL) com os novos inibidores de PCSK9 tem repercussões clínicas para além da redução do valor de C‐LDL? Será que reduzem o número de eventos em doentes com manifestações prévias de doença aterosclerótica? Será que, depois do estudo IMPROVE‐IT, temos aqui mais um argumento para manter o conceito que começou com os estudos com estatinas «<span class="elsevierStyleItalic">the lower the better</span>»? Será que estes fármacos comprovam a sua segurança num estudo de grandes dimensões? Será que reduzem a mortalidade?</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram estas algumas das dúvidas que levaram a um estudo conduzido por Marc Sabatine e outros investigadores: estudo FOURIER.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde a descoberta, em 2003, de que uma mutação no gene que codifica a PCSK9 provocava uma doença autossómica dominante que se caracterizava por uma hipercolesterolemia grave, que se seguiram várias iniciativas de investigação desta via de inibição das PCSK9. Os resultados de estudos clínicos com os primeiros inibidores mostraram reduções no valor de C‐LDL, na ordem dos 60%, mas com a vantagem de serem aditivos aos das estatinas, e sem efeitos secundários relevantes, tal como a miopatia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo FOURIER é um estudo que envolveu mais de 27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 doentes com manifestações prévias de doença aterosclerótica e valores de C‐LDL de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl ou superiores, em terapêutica com estatinas. Os doentes foram aleatorizados para receberem evolocumab (140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada duas semanas, ou 420<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por mês) ou placebo (em injeções subcutâneas), de forma duplamente cega. O <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> primário era composto por mortalidade cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável e revascularização coronária. Após uma duração média de 2,2 anos de seguimento, os doentes tratados com evolocumab tiveram menos eventos cardiovasculares, com uma redução relativa de 15% no <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> primário e de 20% no <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> secundário. Do ponto de vista da segurança, não se registaram diferenças significativas entre o grupo evolocumab e o grupo placebo, nomeadamente nos novos casos de diabetes, na deterioração neurocognitiva, ou na miopatia.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Isto chama‐nos, mais uma vez, a atenção para os valores‐alvo de C‐LDL e para o desajuste relativo das recomendações europeias revistas em 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, que mantiveram o valor de C‐LDL de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg para os doentes de muito alto risco, apesar dos sinais de estudos prévios como IMPROVE‐IT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, cujos resultados estariam de acordo com uma estratégia mais agressiva na redução do C‐LDL, para além dos 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. Outro aspeto interessante neste estudo tem a ver com as caraterísticas basais, com doentes muito jovens (média de 62 anos) e um terço dos doentes medicados com estatinas de moderada/baixa intensidade, apesar de serem doentes de muito elevado risco. Será que faz sentido continuarmos a usar estatinas com um efeito modesto na redução do C‐LDL? A redução (esperada) de 60% do C‐LDL <span class="elsevierStyleItalic">on top</span> do alcançado com estatinas, para valores médios de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, também se revelou segura, muito embora tenhamos que ter aqui uma palavra de prudência dado o curto <span class="elsevierStyleItalic">follow‐up</span> deste estudo. De qualquer modo, temos já alguma evidência que valores C‐LDL muito baixos, por exemplo por polimorfismos genéticos da PCSK9, são perfeitamente seguros a longo prazo e levam a uma redução marcada do risco de eventos aterotrombóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado, podemos também ver alguns pontos menos positivos na análise dos resultados deste estudo: não se verifica nenhum impacto na mortalidade com evolocumab, neste grupo de doentes de elevado risco em que 80% já tinham tido um enfarte prévio, e também a modesta redução de risco (em valor absoluto) que se observa no <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> primário, ou seja, de apenas 1,5%.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um aspeto que também merece a nossa reflexão é seguramente o preço destes novos fármacos, pois, neste momento, são incompatíveis com um uso mais generalizado e, por isso, são importantes dados de fármaco‐economia e de custo‐efetividade desta classe terapêutica.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De qualquer modo, após este estudo com evolocumab associado a estatinas, podemos afirmar que temos uma nova arma terapêutica, provando que para além de «esmagar» o C‐LDL, também reduz eventos cardiovasculares, afirmando mais uma vez a máxima relativamente ao C‐LDL: <span class="elsevierStyleItalic">the lower the better…</span></p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conflito de interesses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor declara não haver conflito de interesses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Abstract" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Comment" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "«Esmagar» o colesterol‐LDL com os inibidores PCSK9: the lower the better…" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kuder J.F., Wang H., Liu T., Wasserman S.M., Sever P.S., Pedersen TR. FOURIER Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713–22. doi:10.1056/NEJMoa1615664. Epub 2017 Mar 17.</p></span>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors--The Clinical Benefit of Lipid Drugs" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "B.M. Everett" 1 => "R.J. Smith" 2 => "W.R. Hiatt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMp1508120" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." 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| 2023 November | 24 | 27 | 51 |
| 2023 October | 17 | 15 | 32 |
| 2023 September | 16 | 20 | 36 |
| 2023 August | 19 | 23 | 42 |
| 2023 July | 17 | 5 | 22 |
| 2023 June | 30 | 15 | 45 |
| 2023 May | 27 | 24 | 51 |
| 2023 April | 15 | 5 | 20 |
| 2023 March | 24 | 15 | 39 |
| 2023 February | 19 | 26 | 45 |
| 2023 January | 19 | 8 | 27 |
| 2022 December | 22 | 16 | 38 |
| 2022 November | 33 | 29 | 62 |
| 2022 October | 32 | 16 | 48 |
| 2022 September | 23 | 38 | 61 |
| 2022 August | 19 | 22 | 41 |
| 2022 July | 31 | 33 | 64 |
| 2022 June | 19 | 28 | 47 |
| 2022 May | 18 | 23 | 41 |
| 2022 April | 24 | 30 | 54 |
| 2022 March | 28 | 21 | 49 |
| 2022 February | 25 | 19 | 44 |
| 2022 January | 25 | 13 | 38 |
| 2021 December | 14 | 32 | 46 |
| 2021 November | 33 | 41 | 74 |
| 2021 October | 26 | 34 | 60 |
| 2021 September | 21 | 19 | 40 |
| 2021 August | 20 | 29 | 49 |
| 2021 July | 14 | 17 | 31 |
| 2021 June | 23 | 20 | 43 |
| 2021 May | 24 | 41 | 65 |
| 2021 April | 31 | 47 | 78 |
| 2021 March | 37 | 14 | 51 |
| 2021 February | 52 | 23 | 75 |
| 2021 January | 35 | 11 | 46 |
| 2020 December | 44 | 4 | 48 |
| 2020 November | 33 | 9 | 42 |
| 2020 October | 19 | 6 | 25 |
| 2020 September | 65 | 14 | 79 |
| 2020 August | 21 | 6 | 27 |
| 2020 July | 39 | 7 | 46 |
| 2020 June | 25 | 7 | 32 |
| 2020 May | 34 | 10 | 44 |
| 2020 April | 31 | 8 | 39 |
| 2020 March | 46 | 10 | 56 |
| 2020 February | 69 | 36 | 105 |
| 2020 January | 35 | 9 | 44 |
| 2019 December | 37 | 7 | 44 |
| 2019 November | 41 | 7 | 48 |
| 2019 October | 21 | 10 | 31 |
| 2019 September | 51 | 20 | 71 |
| 2019 August | 31 | 2 | 33 |
| 2019 July | 41 | 11 | 52 |
| 2019 June | 31 | 15 | 46 |
| 2019 May | 37 | 9 | 46 |
| 2019 April | 25 | 10 | 35 |
| 2019 March | 55 | 7 | 62 |
| 2019 February | 28 | 6 | 34 |
| 2019 January | 13 | 5 | 18 |
| 2018 December | 62 | 9 | 71 |
| 2018 November | 52 | 11 | 63 |
| 2018 October | 88 | 5 | 93 |
| 2018 September | 31 | 16 | 47 |
| 2018 August | 21 | 6 | 27 |
| 2018 July | 29 | 4 | 33 |
| 2018 June | 31 | 5 | 36 |
| 2018 May | 46 | 13 | 59 |
| 2018 April | 44 | 4 | 48 |
| 2018 March | 66 | 14 | 80 |
| 2018 February | 36 | 5 | 41 |
| 2018 January | 24 | 13 | 37 |
| 2017 December | 54 | 15 | 69 |
| 2017 November | 53 | 15 | 68 |
| 2017 October | 38 | 23 | 61 |
| 2017 September | 43 | 12 | 55 |
| 2017 August | 45 | 12 | 57 |
| 2017 July | 76 | 17 | 93 |
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