O modelo de Markov (Figura 1) utilizado nesta avaliação é uma adaptação para a realidade portuguesa do já publicado em estudos económicos sobre a introdução do dabigatrano no contexto do Canadá16 e do Reino Unido17. O modelo permite simular a evolução dos doentes em ciclos trimestrais até ao fim da sua vida. Consequentemente, em cada trimestre é aplicada uma determinada probabilidade de ocorrência mutuamente exclusiva dos eventos mais relevantes para esta população: morte, AVC isquémico e hemorrágico, acidente isquémico transitório (AIT), embolia sistémica, enfarte agudo do miocárdio (EAM), e hemorragias intra e extracranianas. Também é simulada a ocorrência de hemorragias minor, sendo que tal pode suceder em concomitância com os restantes eventos.

Figura 1.

Modelo de Markov.

(0,41MB).

Assume-se que um indivíduo que tenha sofrido um evento cerebral (AVC – quer isquémico quer hemorrágico – ou hemorragia intracraniana) pode perder a capacidade de ser independente. Assim, de acordo com a escala modificada de Rankin (para os AVC) ou com a escala de Glasgow Outcomes (para a hemorragia intracraniana), estes doentes poderão continuar independentes, passar a ser moderadamente dependentes, ou completamente dependentes.

Por outro lado, no modelo, admite-se que o tratamento seja descontinuado permanentemente caso ocorra um AVC hemorrágico ou uma hemorragia intracraniana, ou descontinuado temporariamente devido a hemorragias extracranianas ou outras razões não especificadas.

Este tipo de simulação da evolução de uma coorte permite estimar os custos e as consequências clínicas associadas a cada opção terapêutica. Neste caso, o modelo permite prever os custos, os anos de vida, e os anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) associados às alternativas em análise, tornando possível calcular quer o custo por ano de vida quer o custo por AVAQ decorrente da opção pela estratégia terapêutica com melhores resultados clínicos.

Um dos aspetos fundamentais na elaboração de um estudo de avaliação económica é a escolha do comparador, isto é, da opção terapêutica que será substituída pelo medicamento sob avaliação. O dabigatrano é uma alternativa não só para a varfarina como para as outras opções terapêuticas utilizadas nesta população, nomeadamente a utilização de AAS e a não prescrição de medicamentos antitrombóticos.

No estudo FAMA3, conforme referido anteriormente, verificou-se que apenas 38% dos doentes elegíveis eram medicados com varfarina e que 40% não eram tratados, tendo sido assumido para efeitos de modelização que os restantes seriam medicados com AAS. Consequentemente, o comparador utilizado neste estudo é uma combinação ponderada de varfarina, AAS e não tratamento.

O modelo utiliza os resultados do ensaio clínico RE-LY14,15, em que foi realizada uma comparação direta entre a utilização de varfarina e de dabigatrano em mais de 18000doentes com FA não valvular. Os doentes do estudo RE-LY que apresentavam risco moderado a elevado de AVCI receberam de forma aleatória dabigatrano (110mg ou 150mg bid) ou varfarina com dose ajustada a um INR alvo entre 2,0 e 3,0, durante um período médio de dois anos. O estudo decorreu entre dezembro de 2005 e março de 2009 em 44 países de todo o mundo, tendo Portugal participado com nove centros que incluíram 117 doentes.

Neste estudo foi possível estimar a taxa de ocorrência dos diversos eventos considerados nos indivíduos a tomar varfarina bem como os riscos relativos aplicáveis às pessoas medicadas com dabigatrano.

No final do estudo verificou-se que a dose de 110mg permitiu uma redução de 10% no indicador primário – incidência de AVC ou embolias sistémicas – embora sem diferença estatisticamente significativa na análise de superioridade. O perfil de segurança obtido foi superior, verificando-se uma redução de 20% nas hemorragias major comparativamente à varfarina (p=0,003). A dose de 150mg apresentou uma eficácia superior à da varfarina, com uma redução de 35% na incidência do indicador primário (p<0,001) e de 7% nas hemorragias major (sem significância estatística). O tratamento com dabigatrano diminuiu de forma marcada a incidência de hemorragias intracranianas tendo estas sido reduzidas em 70% com a dose de 110mg (p< 0,001) e em 59% com a dose de 150mg (p<0,001)15.

A dispepsia (incluindo dor abdominal) foi o único efeito adverso significativamente mais comum com dabigatrano do que com a varfarina, ocorrendo em 5,8% dos doentes do grupo da varfarina e em 11,8 e 11,3% dos doentes dos grupos de 110mg e 150mg de dabigatrano, respetivamente (p<0,001 para ambas as comparações). Globalmente, as taxas de outros eventos adversos foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Adicionalmente foi realizada uma meta-análise que permitiu estimar o risco relativo de ocorrência dos diversos eventos nos doentes sob terapêutica com AAS e naqueles sem tratamento18. Na Tabela 1 encontram-se os valores obtidos, sendo o risco inicial de AVCI estratificado de acordo com o índice CHADS2. Realce-se que os valores obtidos são diferentes dos apresentados na publicação dos resultados clínicos do RE-LY dado terem sido adaptados à aprovação da European Medicines Agency que, em termos gerais, indica que a dose de 150mg bid deve ser usada em doentes com menos de 80 anos e a dose de 110mg bid naqueles com 80 ou mais anos19.

Como se constata pela leitura da tabela, quando comparado com varfarina, o dabigatrano permite uma redução significativa dos eventos considerados, nomeadamente AVC isquémicos e hemorrágicos, embolias sistémicas, AITs, hemorragias intra e extracranianas (nestas apenas nos doentes com idade inferior a 80 anos), e hemorragias minor. Naturalmente, estas vantagens clínicas são ainda mais vincadas quando se consideram as alternativas AAS e não tratamento. Verificou-se ainda uma diferença numérica na taxa de EAM, favorável à varfarina, embora esta diferença não tenha atingido significado estatístico15.

Em termos epidemiológicos, foram considerados os dados portugueses obtidos no estudo FAMA para definir a proporção de homens e de mulheres na população com FA em Portugal, bem como para estimar a idade média3. Os dados disponíveis indicam que 55% dos doentes com menos de 80 anos são homens, descendo esta percentagem para 26% quando se considera a faixa etária mais elevada.

A estimação dos AVAQ associados a cada uma das opções implica incorporar o facto da qualidade de vida das pessoas diminuir com a existência de doença e com a ocorrência de eventos. Assim, é importante analisar a qualidade de vida inicial dos doentes que constituem a população em análise e estimar o impacto da ocorrência de eventos nessa mesma qualidade de vida.

Para tal, foram utilizados os resultados de uma meta-análise20 que incorporou resultados de 20 estudos de avaliação de qualidade de vida e de um estudo em que os autores estimaram valores de utilidade para várias doenças crónicas utilizando uma amostra representativa da população norte-americana através de dados recolhidos pelo Medical Expenditure Panel Survey21. A primeira, relativa a indivíduos com história de AVCI, permitiu estabelecer ponderadores por nível de dependência após ocorrência de AVCI; o segundo foi utilizado para valorizar o impacto da ocorrência de eventos na qualidade de vida (Tabela 2).

Os recursos consumidos no tratamento e seguimento de eventos foram estimados a partir das respostas de um painel de peritos composto por seis especialistas com comprovada experiência clínica (dois cardiologistas, dois clínicos gerais e dois neurologistas).

A conjugação dos recursos identificados pelo painel com os respetivos custos unitários (líquidos de IVAa)22–24 permitiu a estimação dos custos incorridos durante o tratamento dos episódios agudos e durante o seguimento dos doentes. Os custos com o dabigatrano são baseados no preço proposto pela empresa detentora da patente para ambas as dosagens (110mg e 150mg). Os custos são apresentados na Tabela 3.

Nos resultados apresentados adiante, a valorização dos custos foi realizada de acordo com a perspetiva da sociedade, ou seja, os custos foram considerados na sua totalidade, independentemente de serem financiados pelo Estado ou pelos doentes. Os resultados na perspetiva do Estado também foram calculados, sendo os custos incrementais e consequentemente os rácios custo-efetividade aproximadamente 70% dos apresentados. Tal reflete o facto da taxa de comparticipação atribuível ao dabigatrano ser de 69%.

Naturalmente, os resultados obtidos refletem a evidência clínica disponível: o dabigatrano permite uma diminuição de quase todos os eventos considerados, nomeadamente AVCI, embolia sistémica, AIT, AVCH e hemorragias intracranianas, registando-se uma maior incidência de EAM e de hemorragias extracranianas (devido ao maior risco após os 80 anos em doentes a tomar 110mg de dabigatrano).

A menor ocorrência de eventos reflete-se quer nos anos de vida quer nos AVAQ de que beneficiam os doentes medicados com dabigatrano. O dabigatrano permite obter mais 0,415 anos de vida e 0,439 AVAQ por doente quando o começo da terapêutica se faz antes dos 80 anos, sendo estes ganhos de 0,143 anos de vida e 0,166 AVAQ quando a terapêutica se inicia após os 80. Em termos médios, assumindo que 69% da população com FA tem idade inferior a 80 anos4, o dabigatrano proporciona 0,331 anos de vida e 0,354 AVAQ.

Os custos diários da terapêutica com dabigatrano são superiores aos da varfarina ou AAS. Contudo, considerando os custos dos eventos e do acompanhamento dos doentes, o tratamento com dabigatrano permite atenuar entre 20-30% esse incremento de custos. Verifica-se então um aumento do custo da terapêutica preventiva de 5572 € para doentes com idade inferior a 80 anos, de 2300 € para doentes com idade superior a 80 anos, e de 4558 € em termos médios; o aumento dos custos totais é de 3763 €, 1231 € e 2978 €, respetivamente.

A conjugação dos resultados clínicos e económicos permite calcular os rácios custo efetividade incrementais (RCEI) por AVAQ e por ano de vida (Tabela 4). Mesmo não existindo em Portugal nenhum limite pré-fixado à disponibilidade a pagar por ano de vida ou por AVAQ ganho, é possível afirmar que os valores obtidos – aproximadamente 10000 € quer por ano de vida quer por AVAQ – são aceitáveis para a realidade portuguesa.

Na prossecução de todas as avaliações económicas é necessário assumir hipóteses que permitam constituir um cenário principal. Porém, como essas hipóteses podem condicionar os resultados obtidos, é importante analisar o impacto de se assumirem valores alternativos para os parâmetros relevantes. Para tal, é usual realizar-se uma análise da sensibilidade do resultado final às hipóteses assumidas.

Neste contexto, é importante salientar que existem dois tipos de parâmetros: uns para os quais é possível associar uma distribuição estatística que reflita a incerteza, como as probabilidades de ocorrência dos vários eventos considerados; outros cuja incerteza não é passível de ser assim caracterizada, como a taxa de atualização ou o horizonte temporal.

Relativamente aos primeiros, é possível realizar uma análise de sensibilidade probabilística simulando simultaneamente diferentes ocorrências dos diversos parâmetros. Na Figura 2 apresentam-se, a título exemplificativo, os resultados relativos a custos e anos de vida incrementais das 1000 simulações realizadas para a população que inicia terapêutica antes dos 80 anos. Uma vantagem deste tipo de análise de sensibilidade é que permite definir a proporção de simulações em que o rácio custo-efetividade é inferior a determinada disposição a pagar (ver Tabela 5). Constata-se que considerando valores tradicionalmente assumidos como aproximados da disponibilidade a pagar pelos ganhos em saúde, a adoção de dabigatrano será muito provavelmente custo-efetiva. De facto, na quase totalidade das 1000 simulações realizadas, o dabigatrano está associado a um rácio custo-efetividade inferior a 15000 €, quando o limite geralmente utilizado em Portugal será cerca do dobro deste valor.

Figura 2.

Análise de sensibilidade probabilística.

(0,13MB).

Quanto aos restantes parâmetros é mais relevante realizar uma análise de sensibilidade univariada que permita avaliar o impacto de se assumirem valores diferentes dos utilizados no cenário principal. Na Tabela 6, apresentam-se os resultados para diferentes taxas de atualização, horizonte temporal, e custos. Realce-se que quer a taxa de atualização (5%) quer o horizonte temporal (lifetime) utilizados no cenário principal decorrem do estipulado nas orientações metodológicas em vigor em Portugal25. Todavia, se a análise relativa à taxa de atualização reflete uma incerteza real quanto ao seu valor ótimo, já a relativa ao horizonte temporal servirá apenas para averiguar a amplitude temporal do impacto do medicamento em avaliação, dado que em termos metodológicos é consensual que as diferenças entre as opções terapêuticas devem ser avaliadas até ao momento em que essas mesmas diferenças cessem, o que no caso de terapêuticas crónicas acontece no momento da morte.

Relativamente aos custos é importante salientar que, em teoria, poderiam ser incluídos na análise de sensibilidade probabilística. No entanto, dado que foram estimados a partir do consenso de um painel de peritos sobre os recursos consumidos pela população em análise, a avaliação do seu impacto no resultado final parece ser mais esclarecedora através de uma análise de sensibilidade univariada.

A análise de sensibilidade univariada permite concluir que os parâmetros considerados, com exceção do horizonte temporal, não têm grande impacto nos rácios custo-efetividade, já que as alterações introduzidas implicam variações de apenas cerca de 10%. O facto de o horizonte temporal ter um impacto mais relevante é normal, dado que a utilização de períodos mais curtos impede a incorporação de parte considerável dos ganhos do dabigatrano. Aliás, tal é comum acontecer nas avaliações económicas de terapêuticas preventivas. Naturalmente, dada a menor esperança de vida da coorte acima dos 80 anos, o impacto da diminuição do horizonte temporal nos resultados relevantes para esta população é bastante menos significativo.

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.