Desde o fim do século XX que se tem observado uma explosão de investigação clínica sobre biomarcadores na insuficiência cardíaca (IC), fundamentalmente do peptídeo natriurético (PN) tipo B. É hoje clara e substancial a importância que o uso desse PN tem no diagnóstico de IC, especialmente da IC aguda.1 De facto, com o uso da determinação do peptídeo natriurético tipo B, quer a sua porção carboxiterminal (BNP) quer a sua porção aminoterminal (NT‐proBNP), os clínicos conseguem determinar o mecanismo associado à dispneia – IC, quando o valor elevado, ou causa não cardíaca, (mais frequentemente doença pulmonar) quando está baixo.2,3 Esse valor diagnóstico do PN tipo B é ainda mais relevante – e está atualmente bem reconhecido – quando existe clinicamente elevado grau de incerteza sobre o mecanismo subjacente à dispneia no doente agudo.4 Na maioria dos serviços de urgência portugueses esse instrumento está disponível e será um desafio avaliar a sua custo/efetividade no nosso sistema de saúde. Em outros sistemas de saúde a sua mais‐valia clínica, inclusive custo/efetividade, já foi claramente demonstrada.5,6

Também o valor prognóstico do PN tipo B é hoje reconhecido em todo o espectro de gravidade da IC, quer em doentes agudos, quer crónicos.7–9 Adicionalmente sabemos que o seu perfil de variação se associa de forma importante ao prognóstico.10,11 Doentes com valores de peptídeo natriurético tipo B que aumentam apesar do aprimoramento da terapêutica têm um prognóstico significativamente mais reservado do que doentes nos quais se observam reduções significativas (> 30%) dos seus valores.10–14 Essas observações estiveram na génese de diversos estudos que tentaram avaliar se os níveis de PN tipo B poderiam constituir um objetivo válido na avaliação da eficácia do tratamento de doentes com IC. Esses estudos também se basearam na evidência verificada entre o uso de terapêuticas ligadas à melhoria prognóstica e à diminuição dos níveis de PN tipo B. Para além das observações da associação dos níveis de PN tipo B ao prognóstico, também a constatação de que as terapêuticas que se associam à melhoria do prognóstico se associavam a reduções dos níveis de PN tipo B (com exceção dos bloqueadores adrenérgicos, que apenas se associam a reduções no médio prazo) foram a razão para a feitura desses estudos. Os resultados (atualmente 10 ensaios) mostraram conclusões divergentes.15,16 De facto, diferentes desenhos dos vários estudos, objetivos de redução dos níveis de PN tipo B diversos e com metodologias usadas também diferentes dificultam a valorização dos resultados. Alguns aspetos foram contudo comuns a todos os estudos, a terapêutica com o objetivo de reduzir os níveis de PN tipo B não se associou a maior incidência de efeitos adversos e parece haver maior benefício da terapêutica guiada pelo PN nos doentes com menos de 75 anos. Outros aspetos relevantes na interpretação desses biomarcadores são a identificação dos doentes em que a modulação do sistema dos PN será bem mais difícil por «exaustão»/incapacidade fisiopatológica de plasticidade.17 Embora esses resultados não demonstrem cabalmente ser esse o caminho a seguir no tratamento individualizado dos doentes com IC, a estratégia mantém grande potencial e por isso continua em investigação.

Recentemente, a comunidade científica foi surpreendida pelos resultados do estudo que comparou o sacubitril‐valsartan, um inibidor da neprilisina e dos recetores da angiotensina (ARNI), com a terapêutica padrão da IC crónica, o enalapril (PARADIGM‐HF). O sacubiril/valsartan modula simultaneamente o sistema dos PN e o sistema da renina‐angiotensina‐aldosterona, um novo paradigma no tratamento da IC crónica.18 O sacubitril inibe diretamente a neprilisina, uma endopeptidase neutra responsável pela degradação de várias substâncias vasoactivas endógenas, entre elas os PN tipo A, B e C, a angiotensina (justifica o uso simultâneo do valsartan), a bradicinina, a adrenomedulina – ainda que com afinidades diferentes – pelo que o seu uso resulta previsivelmente num aumento dos níveis séricos do BNP.19In vitro, a neprilisina é responsável pela clivagem do BNP a vários níveis, os vários ensaios usados para a determinação dos níveis séricos de BNP detetam etitopos diferentes, levam a uma variação de 25% nos níveis séricos do BNP consoante a identificação de etitopos identificados pelos anticorpos de cada teste laboratorial. É certo que o sacubitril valsartan afeta todos os ensaios, poderá fazê‐lo em proporções diferentes e desafiar mais ainda a interpretação dos níveis séricos de BNP.19,20 Ao contrário do BNP, a porção N‐terminal do pro‐BNP (NT‐proBNP) não é substrato para a neprilisina, pelo que o seu doseamento não é afetado diretamente pelo mecanismo de ação do fármaco.

No PARADIGM‐HF, com o uso do sacubitril‐valsartan, foi observada uma elevação de cerca de 10% nos níveis de BNP e de 90% nos níveis urinários de cGMP (segundo mensageiro do BNP) e uma redução dos níveis de NT‐proBNP em 20 a 30% em curto e médio prazo. Resultados recentes do ensaio PARADIGM – HF mostraram que os doentes que atingiram reduções de NT‐proBNP para valores inferiores a 1.000 pg/l tiveram menor mortalidade cardiovascular ou internamento por IC independentemente do braço de tratamento a que estavam alocados – verificou‐se uma diminuição do risco relativo de 59% quando comparados com os que não diminuíram os níveis de NT‐proBNP abaixo dos 1.000 pg/dl).14 O tratamento com sacubitril‐valsartan diminuiu o NT‐proBNP para níveis inferiores a 1.000 pg/ml cerca de duas vezes mais frequentemente do que o enalapril (31 versus 17% dos doentes, respetivamente).14 Essas observações tornam o uso de NT‐proBNP na prática clínica futura como o instrumento preferencial na monitoração de doentes com IC. É um facto que desconhecemos ainda qual o comportamento do BNP em longo prazo em doentes sob terapêutica com inibidores da neprilisina/antagonistas da angiotensina, pode até haver uma redução ulterior dos níveis de BNP, mas o seu potencial de monitoração estará sempre comprometido. Na opinião dos autores, os clínicos deverão conhecer bem e ter experiência no uso de uma das formas do PN tipo B, à luz do conhecimento atual o NT‐proBNP é o instrumento que melhores possibilidades oferece ao clínico no espectro da sua utilidade clínica.

Recentemente, e decorrente de investigação dessa nova classe farmacológica, a neprilisina solúvel tem vindo a ser estudada como um potencial novo biomarcador na IC aguda e crónica, há observações preliminares que sugerem um valor superior ao NT‐proBNP como biomarcador associado ao prognóstico.20–23 Mais investigação será necessária para aperfeiçoar reagentes e testar essa hipótese antes que esse biomarcador possa eventualmente ser introduzido na prática clínica.