A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) causada pela mutação da transterritina (TTR) com substituição da valina pela metionina na posição 30 (V30M) é uma doença hereditária multissistémica caracterizada por comprometimento progressivo das fibras nervosas sensitivo‐motoras e autonómicas1,2. As manifestações neurológicas dominam o quadro clínico, mas o envolvimento cardiovascular originado por neuropatia autonómica e pela deposição cardíaca de amiloide também é muito frequente3.

A cintigrafia miocárdica com metaiodobenzilguanidina (MIBG)‐I123 é um método não invasivo para quantificação da inervação simpática cardíaca. Estudos prévios demonstraram que a inervação simpática miocárdica detetada nas imagens com MIBG‐I123 está diminuída numa fase inicial da doença4,5 e que a redução do índice de captação coração/mediastino (C/M) tardio de MIBG‐I123 é um valioso preditor prognóstico, associando‐se fortemente ao risco de mortalidade a longo prazo6. No entanto, a progressão da desnervação cardíaca durante a evolução da PAF TTR‐V30M nunca foi caracterizada em cintigrafias seriadas com MIBG‐I123, e o eventual valor acrescido de avaliações repetidas do índice C/M tardio para fins de estratificação de prognóstico permanece desconhecido.

O transplante hepático tem sido amplamente usado para atenuar a progressão da PAF e até recentemente era a única opção terapêutica para estes doentes7. O transplante hepático interrompe a progressão do compromisso neurológico e melhora a sobrevivência, especialmente se for realizado nas fases iniciais da doença sintomática6. Em contrapartida, a amiloidose cardíaca pode continuar a progredir após o transplante hepático, levando a espessamento progressivo do miocárdio, arritmias e defeitos da condução cardíaca8–13. No entanto, pouco se sabe sobre a evolução da desnervação cardíaca após o transplante hepático.

Deste modo, o nosso objetivo foi avaliar o impacto do transplante hepático na progressão da desnervação cardíaca em doentes com PAF TTR‐V30M.

Realizou‐se um estudo observacional prospetivo de indivíduos consecutivos portadores da mutação TTR‐V30M. Todos os doentes foram submetidos a avaliação cardiológica anual e procedeu‐se periodicamente a determinação do índice de captação C/M de MIBG‐I123. A progressão da desnervação cardíaca foi avaliada pela comparação dos índices de captação C/M em exames sucessivos.

Cintigrafia com MIBG‐I123. A cintigrafia foi realizada após pré medicação com uma solução de iodeto de potássio (solução de Lugol) para bloquear a absorção de I123 livre pela glândula tiroide. Não se suspendeu qualquer terapêutica crónica previamente à realização do exame. Adquiriram‐se imagens planares torácicas anteriores, 15 minutos (imagem precoce) e três horas (imagem tardia) após a injeção intravenosa de uma dose fixa de 185MBq de MIBG‐I123. As imagens foram realizadas utilizando um sistema com uma câmara de duas cabeças (Millenium, General Electric Healthcare) equipado com um colimador de orifícios paralelos, baixa energia e alta resolução. Utilizou‐se uma janela de energia de 20% centrada sobre o fotopico de 159keV do I123.

A captação de MIBG‐I123 foi quantificada através do cálculo do índice C/M, o qual foi determinado dividindo o número de contagens médias/pixel de uma região de interesse desenhada à volta do coração pelo número de contagens médias/pixel do mediastino, sem correção para a atividade de fundo. O washout rate (WR) miocárdico foi calculado como a percentagem de redução das contagens miocárdicas entre as imagens precoces e as tardias: ([índice C/M precoce – C/M tardio]/índice C/M precoce)x100.

As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas pela média±desvio padrão e foram comparadas usando os testes t‐Student/ANOVA. As variáveis contínuas com distribuição não‐normal foram descritas pela mediana e distribuição interquartil (DIQ), e foram comparadas usando os testes de Mann‐Whitney/Kruskal‐Wallis. Os parâmetros do MIBG foram correlacionados com a idade, duração dos sintomas e tempo decorrido até e após o transplante hepático, utilizando‐se o coeficiente de Pearson e a correlação de Spearman.

O impacto prognóstico dos parâmetros do MIBG na predição de morte por qualquer causa durante o seguimento foi determinado usando‐se análises de regressão de Cox univariadas e multivariadas (com ajustamento para a idade). Para evitar enviesamento, as análises multivariadas foram realizadas aplicando‐se métodos sequenciais condicionais, em que foram removidos do modelo em cada etapa as variáveis não significativas (valor p para inclusão de variável de 0,05 e para a remoção de 0,10). A precisão dos modelos de predição de mortalidade foi avaliada pela área sob a curva receiver operator characteristic (ROC), considerando diferentes durações de seguimento. As taxas cumulativas de eventos em função da distribuição por quartis do índice C/M tardio foram avaliadas utilizando o método de Kaplan‐Meier e o teste log‐rank. A análise estatística foi realizada com o software SPSS versão 21.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois), considerando‐se estatisticamente significativo um valor de p<0,05.

Neste grande estudo prospetivo de portadores da mutação TTR‐V30M, seguidos durante uma mediana de 4,5 anos, caracterizámos a progressão da desnervação simpática cardíaca, avaliada pelo índice de captação C/M de MIBG, a importância do índice na sobrevivência a longo prazo e o impacto do transplante hepático na progressão da desnervação cardíaca. Os resultados mais relevantes são os seguintes: (1) a desnervação cardíaca progride lentamente na fase pré‐sintomática da doença, mas tende a diminuir de forma mais acentuada após o início dos sintomas; (2) o índice C/M tardio é um forte preditor de prognóstico, aumentando o risco de morte em 27,8% para cada redução decimal do índice C/M tardio; e (3) o transplante hepático, amplamente utilizado para atenuar a progressão neurológica da PAF, estabiliza a desnervação cardíaca no seguimento a longo prazo.

As manifestações cardiovasculares da PAF TTR‐V30M são causadas por disfunção autonómica (distúrbios do controlo da pressão arterial e da frequência cardíaca) e por deposição cardíaca de amiloide (miocardiopatia infiltrativa, arritmias e defeitos de condução). No entanto, existem diferenças fenotípicas entre os doentes com a mutação TTR‐V30M dependente da origem geográfica. Estudos de coortes de doentes suecos com TTR‐V30M descrevem uma elevada prevalência de miocardiopatia restritiva3,14, a qual é bastante rara em doentes portugueses, onde a neuropatia autonómica cardíaca e os defeitos de condução tendem a dominar o quadro clínico6.

Estudos prévios mostraram que a cintigrafia com MIBG permite visualizar indiretamente o compromisso da inervação simpática cardíaca devido a depósito amiloide. Nakata et al.15 foram os primeiros a relatar um caso de um doente com PAF TTR‐V30M que apresentava ausência da atividade miocárdica de MIBG, indicando comprometimento dos nervos simpáticos. Pequenos estudos subsequentes relataram não só uma forte correlação entre a desnervação miocárdica e a gravidade da polineuropatia16, mas também que a redução da captação de MIBG pode ocorrer antes do desenvolvimento de doença cardíaca, clinicamente aparente5. Num estudo anterior, envolvendo 143 indivíduos, documentámos que as anomalias cardiovasculares avaliadas por ECG, Holter, monitorização ambulatória da pressão arterial, ecocardiograma e cintigrafia com MIBG são muito comuns na PAF TTR‐V30M, particularmente em doentes com atingimento neurológico6. Em contraste com outras formas de amiloidose sistémica, as anomalias cardiovasculares no nosso estudo foram, geralmente, subclínicas e as manifestações cardíacas óbvias foram bastante raras. No entanto, verificámos que as manifestações cardiovasculares subclínicas antecedem muitas vezes o envolvimento neurológico, oferecendo uma oportunidade para o reconhecimento atempado do início da doença em portadores assintomáticos. Além disso, demonstrámos o valor prognóstico das cintigrafias com MIBG, as quais foram, na realidade, o preditor prognóstico mais forte entre os vários parâmetros cardíacos e neurológicos avaliados. Os doentes com desnervação cardíaca detetada pelo índice C/M inferior a 1,60 apresentaram um risco de morte sete vezes maior, durante o seguimento.

A presente análise confirma esses achados prévios numa população mais alargada e estende os resultados através da realização de avaliações seriadas do índice C/M. Como esperado, o índice C/M tardio diminuiu significativamente ao longo do tempo, mas a progressão da desnervação cardíaca foi tão lenta que a repetição anual das cintigrafias com MIBG não aumentou a precisão prognóstica para prever a morte por qualquer causa. Portanto, o nosso estudo sugere que a avaliação repetida do índice C/M, para fins de estratificação do prognóstico, não se justifica, pelo menos se for realizada a intervalos de tempo menores do que cinco anos (a duração mediana de seguimento do presente estudo).

O transplante hepático tem sido largamente utilizado nos últimos vinte anos para remover a principal fonte de produção da transtirretina mutante, travar a progressão das manifestações clínicas da doença, incluindo a neuropatia periférica, os sintomas gastrointestinais e outras complicações viscerais7,17–20. Além disso, o transplante tem um impacto favorável na sobrevivência a longo prazo, especialmente se for realizado nas fases iniciais da doença sintomática6,21. No entanto, o impacto do transplante hepático na progressão da miocardiopatia na TTR‐V30M permanece controverso. Alguns estudos sugeriram que os doentes transplantados não desenvolvem miocardiopatia evidente22,23, enquanto outros, em doentes suecos10,13, franceses12 e japoneses9, relataram progressão de arritmias e espessamento do miocárdio, devido à deposição de amiloide. Esta progressão adversa parece ser mais frequente em doentes suecos com início tardio da TTR‐V30M3,10,13. Tem sido sugerido que o principal componente dos depósitos cardíacos de amiloide que se estabelecem após a transplantação hepática é a transtirretina normal (wild type TT”)24. No entanto, nenhum dos estudos que avaliaram a progressão ecocardiográfica da infiltração de amiloide, após o transplante hepático, avaliou o seu impacto na inervação autonómica cardíaca. Num pequeno grupo de 31 doentes franceses, Delahaye et al.12 compararam o índice C/M antes e após o transplante hepático e complementaram com a avaliação ecocardiográfica. De forma semelhante aos nossos resultados, não foi encontrada nenhuma alteração na inervação simpática após o transplante hepático durante um curto período de duração de seguimento (24±15 meses), apesar de a infiltração cardíaca de amiloide, traduzida pela espessura miocárdica, ter progredido. No presente estudo, que envolveu um grupo maior de 70 doentes transplantados, comparou‐se a taxa de decréscimo do índice C/M antes do transplante hepático (116 cintigrafias) com aquela dos exames efetuados posteriormente (100 cintigrafias). De forma relevante, verificou‐se estabilização de todos os parâmetros do MIBG após a cirurgia. Portanto, parece existir uma dissociação clara entre a deposição de amiloide (avaliada ecocardiograficamente pela espessura miocárdica) que poderá progredir, e o envolvimento dos nervos cardíacos autonómicos, que tende a estabilizar.

A desnervação cardíaca é relevante na progressão da PAF TTR‐V30M e avaliação do índice C/M tardio é importante para a estratificação do prognóstico destes doentes. O transplante hepático permite estabilizar a desnervação cardíaca. Após o transplante, a captação cardíaca de MIBG‐I123 permanece estável ao longo do tempo, sem recuperação ou deterioração adicional. Assim, é crucial que o transplante seja realizado numa fase suficientemente precoce da história natural da doença.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.