A hipercolesterolemia manifestada pelos níveis elevados de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL‐c) constitui um fator de risco major para o desenvolvimento e progressão da doença coronária1.

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas de transmissão autossómica dominante em que os indivíduos afetados apresentam níveis muito elevados de LDL‐c, xantomas tendinosos e doença coronária prematura2.

A HF é devida principalmente a mutações com perda de função no gene que codifica o recetor das lipoproteínas de baixa densidade (LDLR), contudo, mutações com perda de função no gene da apolipoproteína B e mutações com ganho de função no gene da pró‐proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) são também causas, ainda que mais raras, de HF3.

As mutações no gene LDLR levam à ausência ou diminuição da atividade da proteína consoante o tipo de mutação; as mutações no gene da apolipoproteína B codificam moléculas de ApoB 100 mutantes, que possuem menor afinidade pelo LDLr impedindo ou diminuindo a ligação da ApoB ao LDLr e as mutações no gene PCSK9 (mutações missense), aumentam a função do PCSK9 que codifica uma proteína que potencia o catabolismo do LDLR4–7.

A HF homozigótica é uma doença muito rara, com uma prevalência de 1 em 1 milhão de indivíduos. Na maioria dos casos, quando se refere doentes homozigotos pode tratar‐se de indivíduos com duas mutações funcionais iguais em alelos diferentes (homozigóticos verdadeiros) ou indivíduos com duas mutações funcionais distintas em alelos diferentes (heterozigotos compostos).

Outra condição rara mas que apresenta o mesmo fenótipo da HF homozigótica é a hipercolesterolemia autossómica recessiva (HAR). Nesta patologia mutações no gene que codifica para a proteína adaptadora 1 do LDL‐r (LDLRAP1) são a causa da doença e os progenitores não apresentam em regra dislipidemia8.

Há ainda casos raros de dupla heterozigotia que apresentam um fenótipo mais grave do que doentes com HF heterozigótica, mas menos grave do que doentes com HF homozigótica9–11.

Contrariamente à HF homozigótica, a HF heterozigótica tem uma prevalência aproximada de um para 300 a um para 500 indivíduos, tornando‐a numa das doenças genéticas graves mais frequentes, sendo por isso considerada um problema de saúde pública, reconhecido pela Organização Mundial de Saúde (OMS)12,13.

Prevê‐se que no mundo existam mais de 10 000 000 de indivíduos com HF, no entanto, menos de 10% estão diagnosticados e, destes, menos de 25% recebem tratamento hipolipemiante13.

O tratamento da dislipidemia, tanto em prevenção primária como secundária, tem‐se centrado na redução do LDL‐c. Numerosos ensaios clínicos demonstraram o benefício da diminuição do LDL‐c com estatinas na redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular, tornando o LDL‐c o alvo principal a atingir de modo a diminuir o risco de eventos cardiovasculares1,14.

Em doentes com hipercolesterolemia grave que são intolerantes ou resistentes à terapêutica instituída, entre outras opções de tratamento não farmacológico inclui‐se a LDL‐aférese. Há várias técnicas de LDL‐aférese disponíveis. Todas elas mostram uma redução significativa e aguda dos níveis plasmáticos de LDL‐c15. No Hospital Santo António – Centro Hospitalar do Porto (HSA – CHP) usamos a técnica de adsorção direta de lipoproteínas (DALI).

Apresentar a experiência da Consulta Multidisciplinar de Dislipidemias na avaliação de doentes com hipercolesterolemia grave resistente à terapêutica instituída, submetidos ao tratamento com LDL‐aférese pela técnica DALI.

O Serviço de Endocrinologia do HSA – CHP tem desde 1993 uma Consulta Multidisciplinar de Dislipidemias que engloba as especialidades de endocrinologia e nutrição e possui um protocolo de trabalho com as especialidades de cardiologia, neurologia, química clínica e nefrologia. Com uma periodicidade semanal, o principal objetivo desta consulta é o estudo e tratamento de dislipidemias graves, dispondo desde 2008 de LDL‐aférese pela técnica de DALI.

Cerca de 96,4% das sessões decorreram sem quaisquer intercorrências, um valor idêntico ao descrito na literatura21. A incidência global de efeitos adversos durante as sessões foi de 3,6%, um valor também idêntico ao descrito por outros autores e havendo necessidade de interromper o tratamento apenas num caso21. Em nenhum doente se registaram efeitos adversos prolongados ou irreversíveis.

Comparando os efeitos adversos dos nossos doentes com os observados no estudo Direct Adsorption of Low‐Density Lipoprotein By DALI‐Apheresis: Results of a Prospective Long‐term Multicenter Follow‐up Covering 12291 sessions, verificamos que nos nossos doentes os efeitos adversos mais frequentes foram a dor anginosa (1,95 versus 0,09%), seguida de hipotensão arterial (0,97 versus 0,97%), coagulação do circuito extracorporal (0,32 versus 0,03%) e uma reação anafilática (0,32 versus 0%)21.

Durante as 308 sessões de LDL‐aférese houve seis episódios de angina de peito, uma percentagem mais elevada que a descrita na literatura21. Todos estes episódios ocorreram na mesma doente, que apresentava estenose crítica da válvula aórtica e reverteram com a lentificação do fluxo sanguíneo, fluidoterapia, oxigenoterapia e administração de nitratos. A etiologia da dor anginosa será provavelmente multifatorial, mas pensamos que a doença subjacente, estenose aórtica, teve um papel preponderante uma vez que após tratamento cirúrgico não houve referência a novos episódios de angor.

A hipotensão é descrita como a complicação mais frequente na LDL‐aférese16,20,21. Esta pode ser devida a hipovolemia, vasodilatação ou reação vasovagal. Sabemos que na técnica DALI as superfícies das colunas carregadas negativamente aumentam a concentração de fator XII, kalikreína e bradicinina. A bradicinina pode provocar hipotensão, flushing e edema de Quincke. Apesar de ser gerada na coluna adsorvente e reinfundida no paciente, é rapidamente degradada sistemicamente pela ação da enzima conversora da angiotensina (ECA), pelo que os níveis de bradicinina na linha aferente pré‐adsorvente são praticamente negligenciáveis16,22.

A principal causa de hipovolemia verificada na técnica DALI parece ser a transferência inicial de sangue para o circuito extracorporal. Para minimizar este efeito e prevenir a hipotensão, tal como alguns autores, substituímos parte do volume inicial de sangue por uma infusão salina na veia contralateral, enquanto o circuito extracorporal é preenchido com sangue16.

Dos três episódios hipotensivos referidos, um foi mais grave e acompanhado de palidez, dispneia e sensação de morte iminente, ocorrendo num doente a quem foi prescrito pela primeira vez ramipril e o tomou inadvertidamente, no dia da sessão de LDL‐aférese. Este episódio foi por nós interpretado como uma reação anafilática. A técnica de DALI pode causar hipotensão grave em doentes que tomam inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), devido à diminuição do catabolismo da bradicinina causado por inibição da ECA e ao aumento da produção de bradicinina que surge durante o procedimento, pelo que os fármacos que bloqueiam a degradação de bradicinina em metabolitos inativos estão contraindicados em doentes sob LDL‐aférese pela técnica DALI21,23.

Para evitar o risco de hipotensão nos doentes submetidos à técnica DALI, os IECA devem ser suspensos 24 horas antes do tratamento e, sempre que possível, substituídos por outros fármacos anti‐hipertensores, incluindo os bloqueadores do recetor da angiotensina que não inibem a ECA e, portanto, podem ser prescritos.

Dos três casos de hipotensão descritos, dois resolveram com fluidoterapia EV e lentificação do fluxo sanguíneo; na situação mais grave a LDL‐aférese foi suspensa e foi necessário oxigenoterapia, fluidoterapia e corticoterapia por via endovenosa.

Para prevenir a formação do coágulo no circuito da aférese, tal como descrito na literatura, usamos o citrato como anticoagulante, 1ml de ácido cítrico em dextrose por 20‐40ml de sangue, que se revela suficiente para adequada anticoagulação do circuito extracorporal20,21. Em 308 sessões tivemos um episódio de coagulação do circuito extracorporal (0,32 versus 0,17%).

Para além das lipoproteínas, a coluna adsorvente do sistema DALI também adsorve os iões carregados positivamente como o cálcio e o magnésio. Na nossa experiência não tivemos hipocalcemia nem hipomagnesemia. Como outros autores, pensamos que tal possa ser justificado pelo uso de uma solução priming que contém estes eletrólitos e que vai saturar a coluna com estes catiões de modo a prevenir a hipocalcemia e a hipomagnesemia durante o tratamento; e também pelo uso profilático de uma ampola de gluconato de cálcio no final de cada sessão24.

Nos doentes tratados cronicamente com LDL‐aférese está também descrita deficiência de ferro e, consequentemente, anemia microcítica. A ferropenia verificada pode ser devida aos estudos analíticos frequentes e à perda residual de sangue no circuito extracorporal após a sessão. Nos nossos doentes não se verificou ferropenia, nem anemia.

Para avaliação da eficácia da técnica a nível dos parâmetros lipídicos usamos a metodologia já referida por alguns autores e previamente descrita por nós17,20.

Assim, obtivemos reduções agudas médias do LDL‐c da ordem dos 63,3% (mínimo de 57,3% e máximo de 69,6%), resultado idêntico ao verificado por outros autores e que atinge os objetivos das guidelines alemãs de boa prática clínica na LDL‐aférese18,21.

Relativamente às reduções a longo prazo do LDL‐c, obtivemos uma redução média de 36,0% (mínimo de 25,6% e máximo de 44,2%), um resultado ligeiramente inferior ao descrito na literatura, todavia acreditamos que esta diferença possa ser justificada pelo maior tempo de tratamento, maior número de doentes envolvidos e, também, pela maior adesão do doente à terapêutica farmacológica, no caso dos estudos referidos21.

Obtivemos reduções agudas médias do nHDL‐c da ordem dos 62,3% (mínimo de 55,1% e máximo de 68,4%) e reduções a longo prazo do nHDL‐c médias de 35,5% (mínimo de 23,9% e máximo de 45,4%). Estas reduções no nHDL‐c foram sobreponíveis às do LDL‐c. Pensamos que este dado se deve às características da dislipidemia dos doentes estudados: hipercolesterolemia, sem DM, sem obesidade e sem critérios de síndrome metabólica, portanto, sem fatores que promovam a produção de partículas VLDL e IDL. Por outro lado, tal facto pode justificar‐se pela presença de valores de TG inferiores a 400, o que se reflete num baixo erro no cálculo do LDL‐c pela fórmula de Friedewald25.

A redução aguda do HDL‐c foi idêntica à obtida por outros autores e relaciona‐se com a redução de TG, que por sua vez são muito dependentes da refeição prévia ao tratamento. A longo prazo verificamos que não há alterações significativas no valor de HDL‐c, facto que demonstra a seletividade da LDL‐aférese pela técnica DALI.

Estes resultados refletem a elevada eficácia e seletividade da técnica DALI e são comparáveis com resultados obtidos nos estudos prévios que usaram a mesma técnica20,21.

Em 308 sessões durante 49 meses de seguimento da técnica DALI esta demonstrou ser segura, efetiva e seletiva para o LDL‐c com reduções agudas superiores a 60%, sem alteração significativa das outras lipoproteínas. O principal objetivo na redução do LDL‐c é a prevenção do desenvolvimento e da progressão da doença aterosclerótica. A melhoria no perfil lipídico observada repercutiu‐se na ausência de progressão da doença aterosclerótica. A eliminação seletiva do LDL‐c pela LDL‐aférese representa uma evolução decisiva no tratamento de doentes hipercolesterolémicos com elevado risco cardiovascular26.

A LDL‐aférese aliada à terapêutica farmacológica hipolipemiante permitiu impedir a evolução da doença aterosclerótica em doentes com dislipidemia grave e risco cardiovascular muito elevado.

A baixa incidência de efeitos colaterais torna a LDL‐aférese uma técnica bem tolerada pelos doentes, o que é traduzido na elevada taxa de adesão ao tratamento.

A LDL‐aférese pela técnica DALI demonstrou ser um procedimento simples, seguro e eficaz em doentes com HF resistentes ao tratamento nutricional e farmacológico instituído.

A LDL‐aférese deve ser ponderada como tratamento complementar da hipercolesterolemia em doentes intolerantes ou resistentes às estatinas ou doentes que apresentam contraindicações para a terapêutica farmacológica

Os autores declaram não haver conflito de interesses.