A cardiotoxicidade pode ocorrer de forma aguda ou crónica, podendo surgir anos após a conclusão do tratamento.

A cardiotoxicidade aguda induzida pelas antraciclinas é rara, transitória e independente da dose utilizada. Caracteriza-se por alterações súbitas da repolarização ventricular, alterações eletrocardiográficas no intervalo Q-T, arritmias ventriculares e supraventriculares, síndromes coronárias agudas, pericardite e miocardite. Estas alterações são geralmente observadas desde o início do tratamento até 14 dias após o término do mesmo.

Por outro lado, a forma crónica é dependente da dose usada clinicamente e pode ser diferenciada em 2 tipos, de acordo com o início dos sintomas clínicos. O primeiro tipo ocorre no início, ao longo do primeiro ano após o término da quimioterapia, e o segundo tipo ocorre tardiamente, mais de um ano depois do tratamento. A manifestação mais característica de cardiotoxicidade crónica é a disfunção ventricular sistólica ou diastólica que pode levar a cardiomiopatia grave e, em última instância, mesmo à morte3,13.

A progressão e o grau de cardiotoxicidade inerente ao uso deste tipo de fármacos são variáveis entre indivíduos. Tal deve-se à influência de diversos fatores de risco (Tabela 3), bem como à própria predisposição genética3.

A dose cumulativa total é o principal fator de risco para a ocorrência de insuficiência cardíaca congestiva relacionada com a utilização de antraciclinas18. No entanto, não existe nenhuma dose absolutamente segura a nível cardiotóxico, sendo que esta deve ser sempre equilibrada com o seu grau de eficácia antineoplásica19. Além disso, a duração da administração também poderá influenciar o risco relativo de desenvolver cardiotoxicidade durante ou após a terapia oncológica. De facto, o uso de tratamentos de administração prolongada tem reduzido o grau de lesões cardíacas20. Por outro lado, indivíduos tratados numa idade mais jovem parecem ser mais vulneráveis aos efeitos cardiotóxicos induzidos por este tipo de fármacos21.

Todos os fatores de risco estão intimamente relacionados com a cardiotoxicidade precoce e tardia, e não com a que surge de forma aguda3.

Vários mecanismos têm sido sugeridos para explicar a fisiopatologia da cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas, embora ainda sejam desconhecidas as razões pelas quais estes afetam preferencialmente os cardiomiócitos. Os principais processos propostos envolvem a peroxidação lipídica e o stress oxidativo nos cardiomiócitos22. Como consequência do próprio mecanismo de ação das antraciclinas, está comprometida a síntese de DNA, RNA e proteínas23, bem como de importantes fatores de transcrição envolvidos na regulação de genes cardioespecíficos24,25. Esta diminuição na expressão proteica acoplada a um aumento da degradação de miofilamentos leva a um balanço negativo das proteínas sarcoméricas, como a titina, nas células cardíacas (sarcopenia cardíaca)26. Por outro lado, a redução miofilamentar pode ser potenciada com a utilização de terapias combinadas (antraciclinas e o anticorpo monoclonal trastuzumab)16. O uso desta terapêutica também poderá, a nível mitocondrial, afetar a bioenergética27 e induzir lesões no DNA28. Além disso, as antraciclinas causam um desequilíbrio na regulação dinâmica da função cardíaca, promovendo alterações na atividade adrenérgica, na adenilato ciclase29 e na homeostasia do cálcio27,30. Dados clínicos e experimentais sugerem como mecanismo alternativo de cardiotoxicidade a indução de morte nas células cardíacas, por apoptose ou necrose, após cada exposição às antraciclinas. Dada a capacidade limitada de regeneração do músculo cardíaco, a redução cumulativa do número de cardiomiócitos promove a remodelagem ventricular22. Mais recentemente, de Angelis et al. demonstraram que a cardiomiopatia promovida pela DOX também pode ser mediada pela redução de células estaminais cardíacas e revertida através da recuperação funcional das células progenitoras31.

Embora não exista nenhum método clinicamente aceite, têm sido adotadas diversas estratégias com o intuito de limitar ou prevenir a cardiotoxicidade das antraciclinas. Entre elas, destacam-se a síntese de análogos de compostos naturais, o desenvolvimento de formulações específicas para determinado tumor e o uso clínico de agentes cardioprotetores32.

Um dos principais fatores de risco cardiotóxicos associados ao uso antineoplásico de trastuzumab é a utilização de elevadas doses cumulativas de antraciclinas (> 300mg/m2)47. Outros importantes fatores de risco incluem a disfunção ventricular esquerda associada ou não ao uso concomitante de antraciclinas, a pré-existência de hipertensão arterial sistémica, um índice de massa corporal superior a 25 e a idade avançada dos doentes. Por outro lado, o uso terapêutico simultâneo de irradiação torácica com trastuzumab é clinicamente viável48.

Além disso, dados recentes demonstraram que doentes oncológicos idosos (≥ 70 anos) com historial de doença cardíaca e/ou diabetes apresentam um aumento da incidência de efeitos cardiotóxicos associados ao uso de trastuzumab no tratamento do cancro da mama. Segundo Serrano et al., deve-se manter uma monitorização cuidada e contínua desta população49.

Embora ainda não sejam conhecidos os mecanismos intracelulares exatos associados à ação fisiopatológica do trastuzumab, acredita-se que estes estejam intimamente relacionados com a sua ação inibitória sobre a sinalização cardíaca do HER2. Diversos estudos evidenciaram o importante papel do HER2 na sobrevivência e no desenvolvimento dos cardiomiócitos50,51. De facto, ratos manipulados geneticamente com níveis reduzidos de HER2 desenvolvem cardiomiopatia dilatada, menor capacidade adaptativa a condições de sobrecarga de pressão e maior sensibilidade à toxicidade associada ao uso de antraciclinas52,53. Por outro lado, a sobre-expressão de HER2 e/ou ativação da via de sinalização HER2/HER4 promovida pela neuregulina (NRG) confere, a nível celular, maior proteção face ao stress oxidativo e impede a ocorrência de apoptose54. Na verdade, foram determinados elevados níveis séricos de HER2 em indivíduos com insuficiência cardíaca crónica55 e, mais recentemente, foi demonstrado em ensaios clínicos que a administração de NRG-1 recombinante humana no tratamento de IC crónica estável melhora a função cardíaca, para além de ser bem tolerada pelos doentes56. De acordo com estes dados, se, por um lado, o stress cardíaco promove o aumento da expressão de HER2 e a ativação da via HER2/HER4 pela NRG, por outro, a inibição do HER2 pelo trastuzumab induz o desenvolvimento de disfunção ventricular57 (Figura 1).

Figura 1.

Em resposta ao stress oxidativo, a NRG ativa mecanismos compensatórios através dos recetores HER2 (A); Na presença de trastuzumab, tanto os dímeros HER2/HER2 como HER2/HER4 estão bloqueados e os mecanismos compensatórios não atuam, promovendo a apoptose e IC (B) [Adaptado de: Di Cosimo57].

(0,34MB).

Contudo, o mecanismo fisiopatológico associado ao uso de trastuzumab é provavelmente mais complexo, não envolvendo apenas a inibição do HER2. De facto, dados recentes revelaram o aparecimento de níveis de toxicidade mínimos após o uso clínico de lapatinib, um inibidor da tirosina-cínase com dupla ação sobre a HER2 e o fator de crescimento epidérmico (EGF)58. Vários fatores poderão contribuir para a ocorrência de diferentes perfis cardiotóxicos entre estes dois fármacos. Estudos específicos analisaram o efeito das reações imunitárias citotóxicas promovidas pelo domínio IgG1 do trastuzumab nas lesões dos cardiomiócitos. Os dados mostraram que a indução de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) em células tumorais estava intimamente relacionada com a cardiotoxicidade59. Outro mecanismo proposto envolve uma resposta intracelular única após ativação do HER2 nos cardiomiócitos. Após ligar-se ao HER2, o trastuzumab regula a integridade mitocondrial através da família de proteínas BCL-X, promovendo a depleção de ATP e a consequente disfunção contrátil nos cardiomiócitos. Curiosamente, alguns estudos indicam que o lapatinib promove o efeito oposto, reduzindo a citotoxicidade do trastuzumab quando os dois fármacos são administrados concomitantemente60,61. Isto deve-se às diferentes ações que as drogas têm sobre a funcionalidade da proteína cínase ativada pelo AMP (AMPK): enquanto o trastuzumab inibe a AMPK, diminuindo a quantidade de ATP intracelular, o lapatinib, por sua vez, promove a sua atividade, aumentando a produção de ATP por vias oxidativas61.

Atualmente, os mecanismos cardiotóxicos associados ao uso concomitante de trastuzumab e de antraciclinas são de particular interesse, dada a utilização frequente de terapias combinadas no tratamento do cancro da mama62. O uso deste tipo de terapia conduz a um aumento intracelular de ERO e a uma redução de compostos antioxidantes, promovendo a ocorrência de stress oxidativo que leva a disfunção cardíaca e consequente sobre-expressão de angiontensina ii (Ang II). Os níveis elevados de Ang II inibem a ação da NRG, impedindo a sua ligação aos recetores HER e a posterior ativação de vias de sinalização antiapoptóticas. Além disso, a inibição destes recetores pode contribuir para o aumento de produção de ERO. Outro efeito da Ang II prende-se com a ativação e/ou regulação positiva de NADPH oxidase63,64. A Ang II interage com o recetor AT1, associado a proteínas G, que ativam a NADPH oxidase através da proteína cínase C (PKC)63. A NADPH oxidase, por sua vez, produz radicais aniões superóxidos que são ERO potentes. Finalmente, a sinalização do recetor AT1 está relacionada com a ativação da cínase 1 reguladora do sinal apoptótico (ASK1), membro da família das MAPK, conduzindo a morte celular e disfunção cardíaca65.

Em suma, a ação do trastuzumab pode inibir diretamente as vias de sinalização antiapoptóticas, ou por outro lado, estimular a sobre-expressão de Ang II, que promove a produção de ERO e a inibição da ação da NRG66 (Figura 2).

Figura 2.

Interação dos mecanismos cardiotóxicos das antraciclinas com os do trastuzumab.

(0,21MB).

Várias estratégias clínicas têm sido postas em prática com o objetivo de atenuar a cardiotoxicidade do trastuzumab sem comprometer significativamente a sua eficácia terapêutica. Estas incluem a utilização de combinações otimizadas de quimioterapia, o encurtamento do tratamento e o acompanhamento rigoroso dos doentes tratados57.

Os indivíduos com cancro apresentam, atualmente, uma taxa de sobrevida mais favorável, o que resulta numa maior exposição a fatores de risco associados à ocorrência de doenças ateroscleróticas78. O aparecimento de doença coronária em doentes oncológicos tem sido associado ao uso terapêutico de alguns fármacos antineoplásicos, particularmente a capecitabina, 5-fluoracilo (5-FU) e bevacizumab. No entanto, outras drogas estão relacionadas com o aparecimento de eventos isquémicos como os agentes antimicrotúbulos (paclitaxel e docetaxel), os inibidores da tirosina-cínase (sorafenib, sunitinib) e os alcaloides da vinca (vincristina, vinorelbina)2,79.

O vasoespasmo coronário é o mecanismo fisiopatológico isquémico relacionado com a administração de 5-FU, ou da sua pró-droga fluoropirimidina, a capecitabina. Muitos dos indivíduos afetados possuem doença arterial coronária prévia, o que pode aumentar o potencial isquémico de 5-FU. Com o evento isquémico controlado, o tratamento deve ser realizado continuamente e com maior atenção na prevenção de recidivas80.

Além disso, o bevacizumab é um anticorpo monoclonal contra o fator de crescimento vascular endotelial (FCVE) e demonstra uma atividade antitumoral significativa quando combinado com quimioterapia. O uso deste agente terapêutico está associado, raramente, a eventos trombóticos arteriais, incluindo a ocorrência de enfarte agudo do miocárdio em 0,6-1,5% dos doentes7,81. Os mecanismos de ação responsáveis pela sua cardiotoxicidade ainda não foram completamente elucidados82.

A taxa de incidência de arritmias no doente oncológico ainda não está bem determinada e é variável de acordo com o tratamento antineoplásico utilizado83. Fatores de risco preponderantes incluem a idade avançada do doente, o uso de radiação cardíaca, a ocorrência de infiltrações amilóides e qualquer outra anomalia subjacente ao sistema de condução2. Por outro lado, o cancro gera por si só um ambiente pró-arritmogénico, independentemente de outros fatores de risco83. A fibrilação auricular é a arritmia mais prevalente em doentes com cancro. Segundo Onaitis et al., esta é responsável por significativa morbilidade após cirurgia oncológica, com uma taxa de incidência de até 12,6%84.

Atualmente, existe uma grande dificuldade em determinar a relação causal dos eventos arrítmicos com cada um dos fármacos utilizados clinicamente. Os quimioterápicos mais conhecidos por causar arritmias são as antraciclinas (DOX, EPI), os agentes antimicrotúbulos (paclitaxel e docetaxel), os antimetabólitos (capecitabina, 5-fluoracilo, e gemcitabina), os agentes alquilantes (cisplatina e ciclofosfamida), os inibidores da tirosina-cínase (trastuzumab e cetuximab), o trióxido de arsénio, a talidomida e a interleucina-283.

Alguns agentes quimioterápicos que inibem a angiogénese, como o bevacizumab, sutinib e sorafenib, vatalanib, pazopanib, mosetamib, axitinib e aflibercept agravam ou induzem o aumento da pressão arterial sistémica85,86. Antes da introdução deste tipo de fármacos, a prevalência de hipertensão arterial nos doentes oncológicos era semelhante à da população adulta em geral85. No entanto, com a maior sobrevida dos doentes e o aumento da utilização de quimioterápicos que interferem com pressão arterial sistémica, a hipertensão arterial tem sido diagnosticada mais frequentemente nestes indivíduos85,86.

Os agentes antineoplásicos inibidores da angiogénese diminuem a atividade da tirosina-cínase do recetor do fator de crescimento endotelial vascular, que é responsável pela produção de óxido nítrico, aumento da permeabilidade capilar e proliferação das células endoteliais85,86. A hipertensão arterial preexistente nos doentes com cancro é um importante fator de risco para a ocorrência, mais tarde, de graves sequelas hipertensivas. Uma forte intervenção anti-hipertensora, antes e durante o uso de fármacos antiangiogénicos, é um componente essencial no tratamento dos doentes2.

O tromboembolismo venoso é uma das principais causas de morte nos doentes oncológicos. A doença tromboembólica venosa tem sido associada ao uso de drogas antiangiogénicas, talidomida, lenalidomida, bevacizumab e terapias hormonais (tamoxifeno)87.

A talidomida é o agente antineoplásico mais comummente relacionado com os eventos tromboembólicos2. O uso monoterapêutico desta droga está associado a uma incidência de 5% de fenómenos trombóticos88. Por outro lado, a lenalidomida é um análogo da talidomida com um perfil de toxicidade geral favorável. Contudo, o risco de eventos tromboembólicos relacionados com a sua utilização também é alto89. O mecanismo trombogénico destas drogas envolve uma ação direta nas células endoteliais e o aumento da agregação plaquetária2.

O tamoxifeno, antagonista do recetor do estrogénio, está associado a um aumento da incidência de complicações tromboembólicas90. Por outro lado, os inibidores da aromatase, como o anastrozol e letrozol, que bloqueiam a conversão de androgénios para estrogénio em mulheres na pós-menopausa, foram associados a uma maior incidência de efeitos nefastos a nível cardíaco91 (Tabela 4).