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Vol. 32. Núm. 5.Maio 2013
Páginas 361-460
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Vol. 32. Núm. 5.Maio 2013
Páginas 361-460
Artigo de revisão
DOI: 10.1016/j.repc.2012.11.002
Open Access
Cardiotoxicidade associada à terapêutica oncológica: mecanismos fisiopatológicos e estratégias de prevenção
Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies
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Rui Adãoa, Gilles de Keulenaerb, Adelino Leite-Moreiraa, Carmen Brás-Silvaa,??
Autor para correspondência
carmensb@med.up.pt

Autor para correspondência.
a Departamento de Fisiologia e Cirurgia Cardiotorácica, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Porto, Portugal
b Laboratory of Physiology, University of Antwerp, Antuérpia, Bélgica
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Tabela 1. Critérios para confirmar ou classificar um diagnóstico preliminar de disfunção cardíaca
Tabela 2. Classificação proposta para a cardiomiopatia associada ao uso de quimioterápicos
Tabela 3. Fatores de risco associados à cardiotoxidade das antraciclinas
Tabela 4. Toxicidade cardiovascular das principais classes de fármacos antineoplásicos aplicados na prática clínica
Tabela 5. Principais técnicas usadas na monitorização da cardiotoxicidade na prática clínica: vantagens e desvantagens
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Resumo

A cardiotoxicidade é um dos efeitos adversos mais significativos do tratamento oncológico, responsável por uma considerável morbimortalidade. Entre os eventos lesivos dos agentes/fármacos quimioterápicos no sistema cardiovascular, destaca-se, pela sua maior frequência e gravidade, a ocorrência de insuficiência cardíaca com disfunção ventricular sistólica. Outros efeitos tóxicos cardiovasculares incluem hipertensão arterial, doença tromboembólica, doenças pericárdicas, arritmias e isquemia miocárdica. Durante várias décadas, a cardiomiopatia induzida por terapêutica oncológica era quase exclusivamente associada ao uso de doses cumulativas de antraciclinas, que promovem lesões permanentes a nível celular. No entanto, o uso de novos agentes terapêuticos, como o anticorpo monoclonal trastuzumab, induz uma disfunção transitória reversível dos miócitos sem que haja relação com a dose utilizada. Atualmente, é essencial para os doentes com cancro a identificação precoce da lesão cardiovascular, o diagnóstico preciso de eventos cardiotóxicos e a implementação de planos de monitorização adequados. Neste contexto, é fulcral na prática clínica uma cooperação estreita entre cardiologistas e oncologistas, de forma a equilibrar os riscos cardiotóxicos com os benefícios da terapia antineoplásica em doentes oncológicos. Neste artigo revimos as diversas respostas cardiotóxicas ao uso de tratamentos oncológicos e a sua relação com os principais fármacos antineoplásicos usados na prática clínica. Além disso, serão abordadas as principais linhas de orientação no que respeita às estratégias de deteção/monitorização da cardiotoxicidade em indivíduos com cancro.

Palavras-chave:
Efeitos cardiotóxicos
Cardiomiopatia
Quimioterapia
Antraciclinas
Radioterapia
Trastuzumab
erbB
Abstract

Cardiotoxicity is one of the most significant adverse effects of cancer treatment, and is responsible for considerable morbidity and mortality. Among the effects of chemotherapeutic agents on the cardiovascular system, the most frequent and serious is heart failure with ventricular systolic dysfunction. Other toxic effects include hypertension, thromboembolic disease, pericardial disease, arrhythmias and myocardial ischemia. For several decades, cancer therapy-induced cardiomyopathy was almost exclusively associated with the use of cumulative doses of anthracyclines, which cause permanent damage at the cellular level. However, new therapeutic agents, such as the monoclonal antibody trastuzumab, induce transient reversible myocyte dysfunction which is unrelated to the dose used. Early identification of potential cardiovascular injury, accurate diagnosis of cardiotoxic events and implementation of appropriate monitoring plans are essential in patients with cancer. Close cooperation between cardiologists and oncologists is thus crucial, in order to balance the risks and benefits of cardiotoxic anticancer therapy. In this article we review the various responses to cardiotoxic cancer treatments and their relationship with the main antineoplastic drugs used in clinical practice. In addition, we discuss the main guidelines on detection and monitoring of cardiotoxicity in patients with cancer.

Keywords:
Cardiotoxicity
Cardiomyopathy
Chemotherapy
Anthracyclines
Radiotherapy
Trastuzumab
erbB
Texto Completo
Introdução

Ao longo dos últimos anos, a terapêutica oncológica tem evoluído drasticamente. O desenvolvimento e a implementação de intensivos tratamentos antineoplásicos melhoraram substancialmente o prognóstico dos doentes oncológicos1. No entanto, apesar do benefício clínico inquestionável deste tipo de terapia, não se deve subestimar o perfil de segurança no seu uso. De facto, devido aos seus mecanismos de ação, muitos destes fármacos podem causar efeitos nefastos no sistema cardiovascular2,3.

Atualmente, o cancro é a segunda maior causa de morte em Portugal, logo a seguir às doenças cardiovasculares4, e o cancro colorretal a principal causa de morte oncológica5. Durante várias décadas, estas reações cardiotóxicas a tratamentos antineoplásicos eram quase exclusivamente associadas ao uso de antraciclinas. Mais recentemente, uma nova dimensão do problema surgiu quando foram reconhecidos clinicamente alguns efeitos indesejáveis, no sistema cardiovascular, de drogas que interferem na atividade de certos recetores associados a cínases da tirosina ou recetores tumor (recetores de estrogénios)3,6.

Grande parte da literatura científica sobre a cardiotoxicidade da terapêutica oncológica incide unicamente sobre a ocorrência de cardiomiopatia; no entanto, esta é apenas uma das várias condições que podem comprometer a função cardiovascular7. Outros efeitos sobre a vasculatura resultam em isquemia ou alterações na pressão arterial8 e, no pericárdio, as terapias antineoplásicas podem causar o seu espessamento ou uma instabilidade no equilíbrio do fluido pericárdico, levando a derrame9. Além disso, este tipo de tratamento aumenta o risco de arritmias em pacientes predispostos a ectopia cardíaca10.

A proteção da função cardíaca representa atualmente um desafio constante para a indústria farmacêutica, as autoridades reguladoras e para os médicos que enfrentam, na prática clínica, reações adversas a diversos agentes terapêuticos3. A avaliação de doentes expostos a fármacos antineoplásicos, a análise do risco envolvido na utilização destes para qualquer indivíduo ou grupo de doentes com cancro, a prevenção ou redução de lesão cardíaca, a monitorização da função cardíaca durante e após a terapêutica, e o tratamento da cardiotoxicidade relacionada com a quimioterapia tem gerado uma vasta área de conhecimento científico que tem sido denominada de «cárdio-oncologia»7,11.

Ao longo da presente revisão, iremos abordar as diversas respostas cardiotóxicas ao uso de tratamentos oncológicos e a sua relação com os principais fármacos antineoplásicos usados na prática clínica. Além disso, serão analisadas as últimas linhas de orientação no que respeita às estratégias de deteção/monitorização da cardiotoxicidade em indivíduos com cancro.

Definição de cardiotoxicidade

A existência de uma descrição padronizada de cardiotoxicidade é essencial para fins assistenciais e de investigação na população doente3. Uma das definições clínicas mais precisas foi formulada pelo Comité de Avaliação e Revisão Cardíaca (CREC) durante a supervisão de ensaios terapêuticos com trastuzumab (Tabela 1)12. Estes critérios não incluem as lesões cardiovasculares subclínicas que podem ocorrer no início de resposta a alguns agentes quimioterápicos13.

Tabela 1.

Critérios para confirmar ou classificar um diagnóstico preliminar de disfunção cardíaca

i) Cardiomiopatia caracterizada por uma diminuição da FEVE, global ou mais grave no septo 
ii) Sintomas associados a IC 
iii) Sinais associados a IC, como o galope S3, taquicardia, ou ambos 
iv) Redução da FEVE de pelo menos 5 para menos de 55% com sinais ou sintomas de IC, ou uma queda na FEVE de pelo menos 10 para menos de 55%, sem sinais ou sintomas 

Adaptado de: Seidman et al.12

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca.

Fármacos antineoplásicos e cardiomiopatia

O padrão de cardiotoxicidade das terapêuticas oncológicas é a cardiomiopatia relacionada com as antraciclinas7. As primeiras evidências indicaram que a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE) estava intimamente relacionada com o uso de doses cumulativas de antraciclinas. Segundo Lefrak et al., administrações repetidas podem resultar em lesões permanentes a nível celular e intersticial, frequentemente associadas ao risco de ocorrência de insuficiência cardíaca refratária14. Mais recentemente, o uso de novos agentes terapêuticos, como o anticorpo monoclonal trastuzumab, embora também possam causar cardiomiopatia, induzem uma disfunção transitória reversível dos miócitos sem que haja relação com a dose utilizada, resultando num prognóstico clínico mais favorável12,15.

Os fármacos antineoplásicos, como as antraciclinas, que causam predominantemente lesões irreversíveis têm sido classificados como agentes tipo i, sendo os agentes tipo ii aqueles que não acarretam uma destruição celular irreversível15 (Tabela 2). As características dos agentes terapêuticos tipo ii têm permitido o seu uso durante anos até ao aparecimento de sinais de lesão cardíaca e a sua reintrodução, com risco aceitável, após a recuperação cardíaca16. No entanto, alguns ensaios clínicos têm posto em causa a reversibilidade dos efeitos cardiotóxicos deste tipo de fármacos. De facto, o uso de terapias combinadas (agentes tipo i e ii) induz uma elevada incidência de disfunção cardíaca, acima do expectável, em doentes com cancro17.

Tabela 2.

Classificação proposta para a cardiomiopatia associada ao uso de quimioterápicos

Cardiotoxicidade  Protótipo  Relação dose-cumulativa  Reversibilidade 
Tipo i  Doxorrubicina  Sim  Não 
  Ciclofosfamida     
Tipo ii  Trastuzumab  Não  Sim (na maioria de casos) 
  Sunitinib     
  Sorafenib     
Tipo i – Antraciclinas

As antraciclinas, como a doxorrubicina (DOX), epirrubicina (EPI) e daunorrubicina (DNR), permanecem entre os agentes antineoplásicos mais usados no tratamento de uma ampla variedade de tumores sólidos e neoplasias hematológicas3. Infelizmente, a preocupação gerada na comunidade médica em torno da sua cardiotoxicidade ainda limita a sua utilização. Apesar de mais de 40 anos de investigação, os mecanismos de ação responsáveis pela toxicidade cardíaca inerente ao uso de doses cumulativas de antraciclinas ainda não foram completamente elucidados3,7.

Efeitos cardiotóxicos a curto e longo prazo

A cardiotoxicidade pode ocorrer de forma aguda ou crónica, podendo surgir anos após a conclusão do tratamento.

A cardiotoxicidade aguda induzida pelas antraciclinas é rara, transitória e independente da dose utilizada. Caracteriza-se por alterações súbitas da repolarização ventricular, alterações eletrocardiográficas no intervalo Q-T, arritmias ventriculares e supraventriculares, síndromes coronárias agudas, pericardite e miocardite. Estas alterações são geralmente observadas desde o início do tratamento até 14 dias após o término do mesmo.

Por outro lado, a forma crónica é dependente da dose usada clinicamente e pode ser diferenciada em 2 tipos, de acordo com o início dos sintomas clínicos. O primeiro tipo ocorre no início, ao longo do primeiro ano após o término da quimioterapia, e o segundo tipo ocorre tardiamente, mais de um ano depois do tratamento. A manifestação mais característica de cardiotoxicidade crónica é a disfunção ventricular sistólica ou diastólica que pode levar a cardiomiopatia grave e, em última instância, mesmo à morte3,13.

Fatores de risco

A progressão e o grau de cardiotoxicidade inerente ao uso deste tipo de fármacos são variáveis entre indivíduos. Tal deve-se à influência de diversos fatores de risco (Tabela 3), bem como à própria predisposição genética3.

Tabela 3.

Fatores de risco associados à cardiotoxidade das antraciclinas

Fatores de risco  Risco aumentado 
Idade  Menor idade 
Género  Feminino 
Modo de administração  Injeção intravenosa rápida 
Dose cumulativa  Excedendo a dose cumulativa de: 
  Daunorrubicina 550-800 mg/m2 
  Doxorrubicina 400-550 mg/m2 
  Epirrubicina 900-1000 mg/m2 
  Idarrubicina 150-225 mg/m2 
  Amsacrina 580 mg/m2 
  Mitoxantrona > 100-140 mg/m2 
Irradiação mediastínica  Irradiação mediastínica precoce ou concomitante excedendo a dose cumulativa de: 
  Doxorrubicina 450 mg/m2 
Doenças cardiovasculares prévias  Hipertensão arterial, doença coronária 
Distúrbios eletrolíticos  Hipocalcemia, hipomagnesemia 

A dose cumulativa total é o principal fator de risco para a ocorrência de insuficiência cardíaca congestiva relacionada com a utilização de antraciclinas18. No entanto, não existe nenhuma dose absolutamente segura a nível cardiotóxico, sendo que esta deve ser sempre equilibrada com o seu grau de eficácia antineoplásica19. Além disso, a duração da administração também poderá influenciar o risco relativo de desenvolver cardiotoxicidade durante ou após a terapia oncológica. De facto, o uso de tratamentos de administração prolongada tem reduzido o grau de lesões cardíacas20. Por outro lado, indivíduos tratados numa idade mais jovem parecem ser mais vulneráveis aos efeitos cardiotóxicos induzidos por este tipo de fármacos21.

Todos os fatores de risco estão intimamente relacionados com a cardiotoxicidade precoce e tardia, e não com a que surge de forma aguda3.

Mecanismos fisiopatológicos

Vários mecanismos têm sido sugeridos para explicar a fisiopatologia da cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas, embora ainda sejam desconhecidas as razões pelas quais estes afetam preferencialmente os cardiomiócitos. Os principais processos propostos envolvem a peroxidação lipídica e o stress oxidativo nos cardiomiócitos22. Como consequência do próprio mecanismo de ação das antraciclinas, está comprometida a síntese de DNA, RNA e proteínas23, bem como de importantes fatores de transcrição envolvidos na regulação de genes cardioespecíficos24,25. Esta diminuição na expressão proteica acoplada a um aumento da degradação de miofilamentos leva a um balanço negativo das proteínas sarcoméricas, como a titina, nas células cardíacas (sarcopenia cardíaca)26. Por outro lado, a redução miofilamentar pode ser potenciada com a utilização de terapias combinadas (antraciclinas e o anticorpo monoclonal trastuzumab)16. O uso desta terapêutica também poderá, a nível mitocondrial, afetar a bioenergética27 e induzir lesões no DNA28. Além disso, as antraciclinas causam um desequilíbrio na regulação dinâmica da função cardíaca, promovendo alterações na atividade adrenérgica, na adenilato ciclase29 e na homeostasia do cálcio27,30. Dados clínicos e experimentais sugerem como mecanismo alternativo de cardiotoxicidade a indução de morte nas células cardíacas, por apoptose ou necrose, após cada exposição às antraciclinas. Dada a capacidade limitada de regeneração do músculo cardíaco, a redução cumulativa do número de cardiomiócitos promove a remodelagem ventricular22. Mais recentemente, de Angelis et al. demonstraram que a cardiomiopatia promovida pela DOX também pode ser mediada pela redução de células estaminais cardíacas e revertida através da recuperação funcional das células progenitoras31.

Estratégias para limitar a cardiotoxicidade

Embora não exista nenhum método clinicamente aceite, têm sido adotadas diversas estratégias com o intuito de limitar ou prevenir a cardiotoxicidade das antraciclinas. Entre elas, destacam-se a síntese de análogos de compostos naturais, o desenvolvimento de formulações específicas para determinado tumor e o uso clínico de agentes cardioprotetores32.

Síntese de análogos dos compostos naturais

A alteração estrutural de antraciclinas tem resultado em compostos com baixos níveis de cardiotoxicidade, permitindo a administração de doses terapêuticas mais elevadas22. A EPI33 e a idarrubicina (IDA)34 surgem atualmente, na terapêutica oncológica, como alternativas úteis ao uso de DOX e DNR, respetivamente. Outras antraciclinas, como a pirarrubicina e aclarrubicina, embora já tenham sido registadas em alguns países, ainda não desempenham um papel significativo em termos globais35.

Epirrubicina. A EPI é um epímero semissintético da DOX com um espectro oncológico idêntico36. Embora possua um mecanismo de ação idêntico à DOX, algumas propriedades físico-químicas e farmacocinéticas estão alteradas32. Comparada com a DOX, a cardiotoxicidade da EPI é significativamente menor quando administrada em doses que resultam em níveis idênticos de mielossupressão36.

Idarrubicina. A IDA é um análogo estrutural da DNR, que se intercala ao DNA, interage com a topoisomerase ii e tem um efeito inibidor sobre a síntese do ácido nucleico32. Este composto possui uma elevada lipofilicidade, permitindo uma elevada absorção celular32. A IDA pode ser administrada por via intravenosa ou oralmente. Contudo, atualmente têm sido postas em causa as vantagens deste agente antineoplásico na diminuição dos efeitos cardiotóxicos32,37.

Formulações específicas para determinado tumor

De forma a limitar a absorção das antraciclinas no tecido cardíaco têm sido desenvolvidas novas técnicas no transporte dos agentes antineoplásicos38.

Atualmente, a incorporação lipossómica de DOX e DNR representa o principal método de condução passiva das antraciclinas ao tumor alvo39. Este procedimento oferece uma cardioproteção substancial, aumentando o tamanho molecular do fármaco através de encapsulação e prolongando o seu tempo de eliminação, de modo a permanecer no organismo com menos efeitos adversos. Além disso, a incorporação lipossómica permite a fixação da droga longe de órgãos que possuem junções capilares normais, penetrando facilmente em locais com um sistema vascular imaturo, como nas neoplasias38.

Por outro lado, as pró-drogas de antraciclinas, ao contrário dos compostos lipossómicos, conseguem atingir o tecido tumoral por uma via ativa. Várias pró-drogas têm sido obtidas por um processo de conjugação com péptidos, hidratos de carbono, anticorpos, proteínas séricas ou polímeros sintéticos35. Estes conjugados são incapazes de penetrar em células normais, sendo ativadas especificamente por células neoplásicas35,40.

Agentes cardioprotetores

Na comunidade médica é cada vez mais premente o estabelecimento de estratégias farmacológicas que protejam o sistema cardiovascular, sem interferir com os mecanismos antineopásicos associados ao uso de antraciclinas32,41.

Atualmente, tendo em conta o papel patogénico das espécies reativas de oxigénio (ERO) e do stress oxidativo na cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas, têm-se estudado drogas e compostos naturais capazes de melhorar as defesas antioxidantes dos cardiomiócitos41. Várias classes de fármacos, incluindo antioxidantes, agentes quelantes de ferro e drogas hipolipemiantes, foram testadas, tanto em modelos animais como em doentes humanos41–43. No entanto, a eficácia cardioprotetora de alguns compostos é bastante questionável42,43. O dexrazoxane (Cardioxane®) é a única droga certificada para uso clínico para a prevenção dos efeitos cardiotóxicos induzidos pelas antraciclinas44. Porém, a sua utilização é atualmente controversa, tendo sido associada a um eventual comprometimento da eficácia oncológica e a um possível aumento de neoplasias secundárias, pelo que o seu uso foi restrito pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) a doentes adultos45.

Tipo ii - Trastuzumab

Os anticorpos monoclonais são um dos paradigmas da terapia-alvo oncológica e são amplamente utilizados no tratamento antineoplásico. No cancro da mama, aproximadamente 15 a 25% dos pacientes apresentam amplificação do gene HER2, resultando na sobre-expressão do recetor HER2 (recetor-2 do fator de crescimento epidérmico humano). O trastuzumab liga-se especificamente ao domínio extracelular do HER2, resultando na inibição da respetiva transdução do sinal7. Regimes de quimioterapia sem antraciclinas apresentam taxas menores de disfunção cardíaca quando comparados com regimes de uso combinado de trastuzumab e antraciclinas. Por outro lado, a associação de trastuzumab com vinorelbina, gemcitabina ou DOX lipossomal não demonstra um risco significativo de cardiotoxicidade46.

Fatores de risco

Um dos principais fatores de risco cardiotóxicos associados ao uso antineoplásico de trastuzumab é a utilização de elevadas doses cumulativas de antraciclinas (> 300mg/m2)47. Outros importantes fatores de risco incluem a disfunção ventricular esquerda associada ou não ao uso concomitante de antraciclinas, a pré-existência de hipertensão arterial sistémica, um índice de massa corporal superior a 25 e a idade avançada dos doentes. Por outro lado, o uso terapêutico simultâneo de irradiação torácica com trastuzumab é clinicamente viável48.

Além disso, dados recentes demonstraram que doentes oncológicos idosos (≥ 70 anos) com historial de doença cardíaca e/ou diabetes apresentam um aumento da incidência de efeitos cardiotóxicos associados ao uso de trastuzumab no tratamento do cancro da mama. Segundo Serrano et al., deve-se manter uma monitorização cuidada e contínua desta população49.

Mecanismos fisiopatológicos

Embora ainda não sejam conhecidos os mecanismos intracelulares exatos associados à ação fisiopatológica do trastuzumab, acredita-se que estes estejam intimamente relacionados com a sua ação inibitória sobre a sinalização cardíaca do HER2. Diversos estudos evidenciaram o importante papel do HER2 na sobrevivência e no desenvolvimento dos cardiomiócitos50,51. De facto, ratos manipulados geneticamente com níveis reduzidos de HER2 desenvolvem cardiomiopatia dilatada, menor capacidade adaptativa a condições de sobrecarga de pressão e maior sensibilidade à toxicidade associada ao uso de antraciclinas52,53. Por outro lado, a sobre-expressão de HER2 e/ou ativação da via de sinalização HER2/HER4 promovida pela neuregulina (NRG) confere, a nível celular, maior proteção face ao stress oxidativo e impede a ocorrência de apoptose54. Na verdade, foram determinados elevados níveis séricos de HER2 em indivíduos com insuficiência cardíaca crónica55 e, mais recentemente, foi demonstrado em ensaios clínicos que a administração de NRG-1 recombinante humana no tratamento de IC crónica estável melhora a função cardíaca, para além de ser bem tolerada pelos doentes56. De acordo com estes dados, se, por um lado, o stress cardíaco promove o aumento da expressão de HER2 e a ativação da via HER2/HER4 pela NRG, por outro, a inibição do HER2 pelo trastuzumab induz o desenvolvimento de disfunção ventricular57 (Figura 1).

Figura 1.
(0,34MB).

Em resposta ao stress oxidativo, a NRG ativa mecanismos compensatórios através dos recetores HER2 (A); Na presença de trastuzumab, tanto os dímeros HER2/HER2 como HER2/HER4 estão bloqueados e os mecanismos compensatórios não atuam, promovendo a apoptose e IC (B) [Adaptado de: Di Cosimo57].

Contudo, o mecanismo fisiopatológico associado ao uso de trastuzumab é provavelmente mais complexo, não envolvendo apenas a inibição do HER2. De facto, dados recentes revelaram o aparecimento de níveis de toxicidade mínimos após o uso clínico de lapatinib, um inibidor da tirosina-cínase com dupla ação sobre a HER2 e o fator de crescimento epidérmico (EGF)58. Vários fatores poderão contribuir para a ocorrência de diferentes perfis cardiotóxicos entre estes dois fármacos. Estudos específicos analisaram o efeito das reações imunitárias citotóxicas promovidas pelo domínio IgG1 do trastuzumab nas lesões dos cardiomiócitos. Os dados mostraram que a indução de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) em células tumorais estava intimamente relacionada com a cardiotoxicidade59. Outro mecanismo proposto envolve uma resposta intracelular única após ativação do HER2 nos cardiomiócitos. Após ligar-se ao HER2, o trastuzumab regula a integridade mitocondrial através da família de proteínas BCL-X, promovendo a depleção de ATP e a consequente disfunção contrátil nos cardiomiócitos. Curiosamente, alguns estudos indicam que o lapatinib promove o efeito oposto, reduzindo a citotoxicidade do trastuzumab quando os dois fármacos são administrados concomitantemente60,61. Isto deve-se às diferentes ações que as drogas têm sobre a funcionalidade da proteína cínase ativada pelo AMP (AMPK): enquanto o trastuzumab inibe a AMPK, diminuindo a quantidade de ATP intracelular, o lapatinib, por sua vez, promove a sua atividade, aumentando a produção de ATP por vias oxidativas61.

Cardiotoxicidade trastuzumab-antraciclinas

Atualmente, os mecanismos cardiotóxicos associados ao uso concomitante de trastuzumab e de antraciclinas são de particular interesse, dada a utilização frequente de terapias combinadas no tratamento do cancro da mama62. O uso deste tipo de terapia conduz a um aumento intracelular de ERO e a uma redução de compostos antioxidantes, promovendo a ocorrência de stress oxidativo que leva a disfunção cardíaca e consequente sobre-expressão de angiontensina ii (Ang II). Os níveis elevados de Ang II inibem a ação da NRG, impedindo a sua ligação aos recetores HER e a posterior ativação de vias de sinalização antiapoptóticas. Além disso, a inibição destes recetores pode contribuir para o aumento de produção de ERO. Outro efeito da Ang II prende-se com a ativação e/ou regulação positiva de NADPH oxidase63,64. A Ang II interage com o recetor AT1, associado a proteínas G, que ativam a NADPH oxidase através da proteína cínase C (PKC)63. A NADPH oxidase, por sua vez, produz radicais aniões superóxidos que são ERO potentes. Finalmente, a sinalização do recetor AT1 está relacionada com a ativação da cínase 1 reguladora do sinal apoptótico (ASK1), membro da família das MAPK, conduzindo a morte celular e disfunção cardíaca65.

Em suma, a ação do trastuzumab pode inibir diretamente as vias de sinalização antiapoptóticas, ou por outro lado, estimular a sobre-expressão de Ang II, que promove a produção de ERO e a inibição da ação da NRG66 (Figura 2).

Figura 2.
(0,21MB).

Interação dos mecanismos cardiotóxicos das antraciclinas com os do trastuzumab.

Estratégias para limitar a cardiotoxicidade

Várias estratégias clínicas têm sido postas em prática com o objetivo de atenuar a cardiotoxicidade do trastuzumab sem comprometer significativamente a sua eficácia terapêutica. Estas incluem a utilização de combinações otimizadas de quimioterapia, o encurtamento do tratamento e o acompanhamento rigoroso dos doentes tratados57.

Trastuzumab sem antraciclinas

O estudo Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 foi o primeiro a testar um procedimento terapêutico adjuvante sem o uso de antraciclinas. Este ensaio comprovou que um regime quimioterapêutico com trastuzumab e sem antraciclinas, no tratamento do cancro da mama, tem uma eficácia antineoplásica equivalente e com menor incidência de eventos cardiotóxicos, quando comparado com regimes terapêuticos adjuvantes com trastuzumab e antraciclinas67. Embora outros ensaios confirmem a eficácia desta estratégia terapêutica68, atualmente, ainda existem opiniões controversas sobre o papel das antraciclinas no tratamento combinado antineoplásico69.

Conjugados trastuzumab-toxinas

Os anticorpos podem ser utilizados de forma a dirigir os agentes citotóxicos para antigénios específicos de tumores alvo. Esta ligação química confere um maior controlo apoptótico a anticorpos monoclonais que são específicos do tumor, mas não suficientemente citotóxicos, para além de promover maior seletividade na sua ação70. De facto, Phillips et al. demonstraram que o uso de trastuzumab associado à toxina fúngica maitansina DM1 desenvolve baixos índices de toxicidade71. Mais recentemente, ensaios clínicos têm comprovado a eficácia e tolerância do uso terapêutico do conjugado trastuzumab-DM1 em pacientes com cancro da mama72.

Regimes de tratamento de curto prazo

Este tipo de abordagem suscita grande interesse na comunidade médica, dado o perfil de segurança do seu uso e a relação custo-benefício3. O estudo FinHER (Finland Herceptin) comparou o uso de docetaxel com vinorelbina, administrados com ou sem trastuzumab, como tratamento adjuvante do cancro da mama precoce. Neste estudo, o trastuzumab foi administrado antes de outras terapias cardiotóxicas e concomitantemente com docetaxel-vinorelbina durante apenas nove semanas para testar a hipótese de que este regime iria limitar a cardiotoxicidade e manter a eficácia antineoplásica. A ocorrência de baixas taxas de cardiotoxicidade estava intimamente relacionada com o uso de regimes de tratamento curtos com trastuzumab73.

Uso individualizado de antraciclinas

A topoisomerase-iiα (TOP2A) é um dos alvos moleculares da ação das antraciclinas e tem sido considerada como um possível marcador preditivo de resposta a estes agentes. A amplificação do gene TOP2A, localizado próximo do gene HER2, é mais frequente em tumores com amplificação do HER2 (34-90%) do que em tumores sem amplificação do HER2 (5-10%). Diversos relatórios e investigações clínicas retrospetivas encontraram uma taxa de eficácia adicional após o uso de regimes terapêuticos que contém antraciclinas no tratamento do cancro da mama HER2 positivo, propondo a redução do uso de antraciclinas em doentes com tumores HER2 negativo74–76. Por outro lado, resultados opostos foram obtidos em diferentes ensaios clínicos77. Assim sendo, o uso de regimes adjuvantes com antraciclinas no tratamento de doentes com coamplificação dos genes HER2 e TOP2A permanece controverso3.

Outros efeitos cardiotóxicosIsquemia miocárdica

Os indivíduos com cancro apresentam, atualmente, uma taxa de sobrevida mais favorável, o que resulta numa maior exposição a fatores de risco associados à ocorrência de doenças ateroscleróticas78. O aparecimento de doença coronária em doentes oncológicos tem sido associado ao uso terapêutico de alguns fármacos antineoplásicos, particularmente a capecitabina, 5-fluoracilo (5-FU) e bevacizumab. No entanto, outras drogas estão relacionadas com o aparecimento de eventos isquémicos como os agentes antimicrotúbulos (paclitaxel e docetaxel), os inibidores da tirosina-cínase (sorafenib, sunitinib) e os alcaloides da vinca (vincristina, vinorelbina)2,79.

O vasoespasmo coronário é o mecanismo fisiopatológico isquémico relacionado com a administração de 5-FU, ou da sua pró-droga fluoropirimidina, a capecitabina. Muitos dos indivíduos afetados possuem doença arterial coronária prévia, o que pode aumentar o potencial isquémico de 5-FU. Com o evento isquémico controlado, o tratamento deve ser realizado continuamente e com maior atenção na prevenção de recidivas80.

Além disso, o bevacizumab é um anticorpo monoclonal contra o fator de crescimento vascular endotelial (FCVE) e demonstra uma atividade antitumoral significativa quando combinado com quimioterapia. O uso deste agente terapêutico está associado, raramente, a eventos trombóticos arteriais, incluindo a ocorrência de enfarte agudo do miocárdio em 0,6-1,5% dos doentes7,81. Os mecanismos de ação responsáveis pela sua cardiotoxicidade ainda não foram completamente elucidados82.

Arritmias

A taxa de incidência de arritmias no doente oncológico ainda não está bem determinada e é variável de acordo com o tratamento antineoplásico utilizado83. Fatores de risco preponderantes incluem a idade avançada do doente, o uso de radiação cardíaca, a ocorrência de infiltrações amilóides e qualquer outra anomalia subjacente ao sistema de condução2. Por outro lado, o cancro gera por si só um ambiente pró-arritmogénico, independentemente de outros fatores de risco83. A fibrilação auricular é a arritmia mais prevalente em doentes com cancro. Segundo Onaitis et al., esta é responsável por significativa morbilidade após cirurgia oncológica, com uma taxa de incidência de até 12,6%84.

Atualmente, existe uma grande dificuldade em determinar a relação causal dos eventos arrítmicos com cada um dos fármacos utilizados clinicamente. Os quimioterápicos mais conhecidos por causar arritmias são as antraciclinas (DOX, EPI), os agentes antimicrotúbulos (paclitaxel e docetaxel), os antimetabólitos (capecitabina, 5-fluoracilo, e gemcitabina), os agentes alquilantes (cisplatina e ciclofosfamida), os inibidores da tirosina-cínase (trastuzumab e cetuximab), o trióxido de arsénio, a talidomida e a interleucina-283.

Hipertensão arterial sistémica

Alguns agentes quimioterápicos que inibem a angiogénese, como o bevacizumab, sutinib e sorafenib, vatalanib, pazopanib, mosetamib, axitinib e aflibercept agravam ou induzem o aumento da pressão arterial sistémica85,86. Antes da introdução deste tipo de fármacos, a prevalência de hipertensão arterial nos doentes oncológicos era semelhante à da população adulta em geral85. No entanto, com a maior sobrevida dos doentes e o aumento da utilização de quimioterápicos que interferem com pressão arterial sistémica, a hipertensão arterial tem sido diagnosticada mais frequentemente nestes indivíduos85,86.

Os agentes antineoplásicos inibidores da angiogénese diminuem a atividade da tirosina-cínase do recetor do fator de crescimento endotelial vascular, que é responsável pela produção de óxido nítrico, aumento da permeabilidade capilar e proliferação das células endoteliais85,86. A hipertensão arterial preexistente nos doentes com cancro é um importante fator de risco para a ocorrência, mais tarde, de graves sequelas hipertensivas. Uma forte intervenção anti-hipertensora, antes e durante o uso de fármacos antiangiogénicos, é um componente essencial no tratamento dos doentes2.

Tromboembolismo

O tromboembolismo venoso é uma das principais causas de morte nos doentes oncológicos. A doença tromboembólica venosa tem sido associada ao uso de drogas antiangiogénicas, talidomida, lenalidomida, bevacizumab e terapias hormonais (tamoxifeno)87.

A talidomida é o agente antineoplásico mais comummente relacionado com os eventos tromboembólicos2. O uso monoterapêutico desta droga está associado a uma incidência de 5% de fenómenos trombóticos88. Por outro lado, a lenalidomida é um análogo da talidomida com um perfil de toxicidade geral favorável. Contudo, o risco de eventos tromboembólicos relacionados com a sua utilização também é alto89. O mecanismo trombogénico destas drogas envolve uma ação direta nas células endoteliais e o aumento da agregação plaquetária2.

O tamoxifeno, antagonista do recetor do estrogénio, está associado a um aumento da incidência de complicações tromboembólicas90. Por outro lado, os inibidores da aromatase, como o anastrozol e letrozol, que bloqueiam a conversão de androgénios para estrogénio em mulheres na pós-menopausa, foram associados a uma maior incidência de efeitos nefastos a nível cardíaco91 (Tabela 4).

Tabela 4.

Toxicidade cardiovascular das principais classes de fármacos antineoplásicos aplicados na prática clínica

Classe  Exemplos  Tratamento oncológico  Toxicidade cardiovascular  Mecanismo de ação 
AntraciclinasDoxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantroneLeucemias agudas, linfomas Hodgkin e não Hodgkin e cancro da mamaAguda: IC, arritmias, alterações no intervalo Q-T, alteração na repolarização ventricularLesões nos cardiomiócitos: 
- Stress oxidativo (Produção de ERO) 
- Apoptose 
      Crónica (dose-dependente): Disfunção ventricular esquerda (não reversível)   
Agentes alquilantes  Ciclofosfamida  Cancro da bexiga, endométrio, mama, ovário, pulmão e neoplasias hematológicas  IC aguda (geralmente reversível), derrame pericárdico, arritmias  Produção de ERO 
  Cisplatina    Isquemia miocárdica 
Antimetabolitos  5-fluoracilo  Tumores sólidos, como pulmão, cólon e mama  Isquemia miocárdica, Enfarte agudo do miocárdio, arritmias  Espasmo coronário, toxicidade miocárdica celular 
  Capecitabina       
Agentes antimicrotúbulos  Paclitaxel  Cancro do ovário, mama, sarcoma de Kaposi e cancro do pulmão de não-pequenas células  Bradicardia, síncope, disfunção ventricular esquerda, arritmias ventriculares, isquemia miocárdica  Lesões nos cardiomiócitos 
  Docetaxel  Cancro da mama, cancro do pulmão de não-pequenas células, da próstata, da cabeça, pescoço, bexiga, ovário e adenocarcinoma gástrico     
Alcalóides de vinca  Vincristina, vinblastina e  Leucemias e linfomas  Isquemia miocárdica 
  Vinorelbina       
Anticorpos inibidores da tirosina-cínase  Trastuzumab  Cancro da mama  Disfunção ventricular esquerda (reversível)  Inibição dos recetores HER2 
  Bevacizumab  Cancro colorretal metastático e cancro do pulmão  Hipertensão arterial sistémica, tromboembolismo venoso, disfunção ventricular esquerda  Inibição do VEGF 
  Rituximab  Linfomas, leucemias, rejeições a transplantes e algumas desordens autoimunes  Hipotensão ortostática  Associado a alergia, angioedema 
  Alemtuzumab  Leucemia linfocítica crónica, linfomas cutâneos de células T e linfomas de células T  Hipotensão, isquemia miocárdica, disfunção ventricular esquerda 
Pequenas moléculas inibidoras da tirosina-cínase  Imatinib  Leucemia mieloide crónica, Leucemia linfoblástica, tumores do estroma gastrointestinal  Disfunção ventricular esquerda  Inibição das vias protetoras mitocondriais 
  Sunitinib  Carcinoma de células renais, tumores do estroma gastrointestinal resistente ao imatinib  Disfunção ventricular esquerda, IC, isquemia miocárdica, hipertensão, alterações eletrocardiográficas  Lesão mitocondrial 
  Sorafenib  Carcinoma hepatocelular e carcinoma de células renais  Disfunção ventricular esquerda 
  Erlotinib  Cancro do pulmão e do pâncreas  Isquemia miocárdica, Enfarte agudo do miocárdio 
  Lapatinib  Cancro da mama  Disfunção ventricular esquerda, IC 
  Dasatinib  Leucemia mielóide crónica após tratamento com imatinib e leucemia linfoblástica aguda  Disfunção ventricular esquerda, IC 
Sem classificação  Gemcitabina  Cancro do pulmão de não-pequenas células, cancro do pâncreas, cancro da mama e cancro da bexiga  Derrame pericárdico 
  Ácido retinoico  Leucemia promielocítica aguda  Derrame pericárdico, disfunção ventricular esquerda  Síndrome retinóico 
  Trióxido de arsénio  Recaídas ou recidivas de Leucemia promielocítica aguda  Prolongamento do intervalo Q-T, torsades de pointes  Interação com os canais iónicos 
  Tamoxifeno  Cancro da mama  Trombose venosa 
      profunda, embolia pulmonar e acidente vascular cerebral   
  Talidomida e lenalidomida  Mieloma múltiplo  Edema e bradicardia sinusal, trombose venosa profunda 
  Interleucina-2  Melanoma e carcinoma metastático de células renais  Hipotensão, arritmias cardíacas, isquemia miocárdica, cardiomiopatia e miocardite  «Choque sético» 

ERO: espécies reativas de oxigénio; FCVE: fator de crescimento vascular endotelial; HER2: recetor-2 do fator de crescimento epidérmico humano; IC: insuficiência cardíaca.

Cardiotoxicidade associada à radioterapia

Atualmente, estima-se que mais de 50% dos doentes oncológicos sejam tratados com radioterapia. Juntamente com o desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos, a radioterapia tem revolucionado o prognóstico de indivíduos com vários tipos de cancro. No entanto, são detetados frequentemente efeitos tardios a nível cardiovascular após o uso deste método terapêutico92. A maioria das informações clínicas obtidas sobre a cardiotoxicidade da irradiação torácica é baseada em estudos de indivíduos com cancro da mama ou doença de Hodgkin, que desenvolveram doença sintomática durante o tratamento ou monitorização93. As doenças pericárdicas são manifestações patológicas frequentemente associadas ao uso de radioterapia. Contudo, outras poderão surgir, meses ou anos após a irradiação, como a fibrose miocárdica e a cardiomiopatia, a doença arterial coronária acelerada, as irregularidades no sistema de condução e a disfunção valvular (Figura 3). A ocorrência e manifestação dos fenómenos cardiotóxicos dependem essencialmente da dose de radiação utilizada, da área do coração exposta e da técnica específica de aplicação. Outros fatores de risco, tais como a idade do doente no momento da exposição, também têm um papel fulcral neste contexto, sendo os doentes jovens (< 20 anos) mais suscetíveis a lesões cardíacas94.

Figura 3.
(0,12MB).

Toxicidade cardiovascular associada à radioterapia.

Monitorização e deteção precoceDurante o desenvolvimento de fármacos

Antes da autorização comercial de todos os compostos, é geralmente aceite pela comunidade médica que os dados pré-clínicos obtidos deverão orientar a monitorização cardíaca durante os estudos subsequentes em humanos3. No entanto, ainda não se conhecem os mecanismos moleculares exatos associados à cardiotoxicidade de certos fármacos, o que dificulta a sua previsão e deteção precoce durante a fase de pré-comercialização. As culturas primárias de células cardíacas são frequentemente usadas como modelos em testes toxicológicos. Por outro lado, os cardiomiócitos derivados de células estaminais embrionárias representam modelos promissores neste contexto, que poderão ampliar recursos e melhorar a preditividade dos testes não-clínicos95. Embora tenham sido desenvolvidas várias abordagens alternativas, os modelos animais apenas esclarecem a base molecular inerente ao aparecimento de disfunção cardíaca, não prevendo resultados clínicos96.

Durante a aplicação clínica

Em doentes tratados com um regime de antraciclinas, a necessidade de monitorização, mesmo após o término da terapia, depende de aspetos específicos que os médicos possam enfrentar na prática clínica, como a idade do doente oncológico, a dose de radiação utilizada e a dose cumulativa de antraciclinas97. Além disso, deve avaliar-se a suscetibilidade individual (p. ex. background genético) de forma a identificar os doentes oncológicos mais vulneráveis e usar um tratamento personalizado. A identificação de subgrupos de risco e a sua incorporação nos sistemas de monitorização é fortemente recomendada3,98.

Relativamente a fármacos como o trastuzumab, pouco se sabe sobre os seus efeitos cardíacos a longo prazo e a reversibilidade do fenómeno cardiotóxico. A principal limitação está associada ao seguimento a médio prazo (2 a 3anos para o trastuzumab), em que não existem dados que indiquem se o tratamento da insuficiência cardíaca crónica promove uma recuperação permanente do doente ou diminui o risco de disfunção cardíaca tardia. Além disso, não tem sido realizada uma análise e identificação sistemática dos fatores de risco associados à cardiotoxicidade deste tipo de compostos. Contudo, é recomendada uma cuidadosa avaliação da função cardíaca em todos os doentes elegíveis, especialmente em casos clínicos de reserva miocárdica reduzida3.

A FEVE, avaliada por angiografia de radionuclídeos ou ecocardiografia, é o índice mais comummente utilizado para a monitorização da função cardíaca durante o tratamento oncológico99. No entanto, esta pode subestimar a lesão cardiotóxica, dada a capacidade adaptativa do miocárdio, que permite manter este parâmetro dentro dos limites da normalidade, mesmo na presença de disfunção miocárdica100. Assim sendo, outros métodos de monitorização alternativos têm sido estudados para avaliar a função cardíaca durante a terapêutica oncológica. A análise prévia da suscetibilidade individual, a deteção de eventos cardiotóxicos temporários (p. ex. libertação de peptídeos natriuréticos) ou a identificação de alterações subclínicas, tais como variações nos parâmetros diastólicos, poderão ser úteis na deteção precoce de cardiotoxicidade99 (Tabela 5).

Tabela 5.

Principais técnicas usadas na monitorização da cardiotoxicidade na prática clínica: vantagens e desvantagens

Técnica  Vantagens  Desvantagens 
Não usado atualmente
Biópsia endomiocárdica  Tradicionalmente aceite como método padrão (embora erradamente)  Invasivo 
  Evidências histológicas de lesão cardíaca  Requer especialista para realizar e interpretar resultados 
    Pequena quantidade de amostra miocárdica 
    Não fornece informação funcional 
Padrão atual
Ecocardiografia  Inofensivo e de baixo custo  Dependente do operador (variabilidade intra-observador e inter-observador) 
  Avaliação morfológica e funcional: parâmetros sistólicos (FEVE, fração de encurtamento do VE, espessamento da parede em sístole) e diastólicos (razão E/A, tempo de relaxamento isovolumétrico, padrão do fluxo venoso pulmonar)  A avaliação da FEVE é dependente da qualidade da imagem e sujeito a variabilidade 
  Dados sobre a estrutura valvular e do pericárdio  Valor preditivo pouco claro na deteção precoce de lesões subclínicas 
Angiografia de radionuclídeosBem validada na determinação da fração de ejeçãoSubestima volumes ventriculares 
Sobrestima a fração de ejeção em ventrículos mais pequenos (crianças e mulheres) 
  Alta reprodutibilidade  Exposição a radiação 
  Variabilidade inter- e intra-observador baixa  Baixa resolução temporal e espacial 
    Não fornece informação sobre a função valvular 
    Poucas informações sobre a função diastólica 
    Valor preditivo limitado na deteção precoce de lesões subclínicas 
Eletrocardiografia  Inofensivo e de baixo custo no rastreio de arritmias  Nenhuma informação sobre a FEVE 
  Prolongamento do intervalo QT é reconhecido como marcador de cardiotoxicidade  Variabilidade intra- e inter-sujeito em valores QT 
    Problemas na medição, análise e interpretação do intervalo QT 
Técnicas promissoras
Doppler tecidular  Permite detetar disfunção diastólica isolada  Experiência limitada 
  Deteção precoce de lesões subclínicas (combinado com marcadores inflamatórios/stress oxidativo)  Análise mais demorada 
  Excelente resolução temporal   
  Avaliação funcional: pressões de enchimento (razão E/A) velocidades, deformação (strain) e taxas de deformação (strain rate) sistólica e diastólica das paredes ventriculares   
Ecocardiograma de stress  Avaliação da reserva contrátil do miocárdio  Dados limitados e controversos na deteção precoce de cardiotoxicidade em doentes oncológicos 
    Natureza semi-invasiva 
Ressonância magnética  Altamente reprodutível  Baixa resolução temporal 
  Avaliação funcional e da perfusão miocárdica: identificação de cicatrizes pós-enfarte e de miocárdio viável  Custo elevado, principalmente pela necessidade de exames repetidos 
  Caracterização tecidular  Disponibilidade limitada 
  Útil em pacientes com janela ecocardiográfica limitada  Evidências ainda preliminares sobre o valor preditivo 
Tomografia computadorizada  Boa qualidade de imagem (semelhante à RM)  Alta dose de radiação 
    Disponibilidade limitada 
    Baixa resolução temporal 
Cintigrafia  Natureza não invasiva  Dados limitados 
  Avaliação estrutural e funcional  Não usado rotineiramente na prática clínica 
    Radiação 
Biomarcadores  Não invasivo  Valor preditivo indefinido 
  Baixa variabilidade interobservador  Não usado rotineiramente na prática clínica 
  Avaliação da função cardiovascular e de potenciais sinais de lesão cardíaca   
  cTnT, PNC e glicogénio fosforilase-BB são promissores marcadores na deteção precoce de lesão miocárdica (alta sensibilidade e especificidade)   
Lesão endotelial  As citocinas, moléculas de adesão e a relação íntima/média da artéria carótida são potenciais parâmetros alternativos na avaliação da toxicidade cardiovascular  Valor preditivo desconhecido 
Análise genética  Minimamente invasivo  Valor preditivo desconhecido 
  Avaliação da suscetibilidade individual   

Adaptado de: Raschi et al.3

cTnT: troponina T cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; PNC: peptídeo natriurético cerebral; RM: ressonância magnética.

Embora existam diretrizes disponíveis para a monitorização dos efeitos cardiotóxicos, o tempo necessário para acompanhamento médico, após o término da terapia, permanece desconhecido99.

Assim sendo, há uma necessidade cada vez mais premente na monitorização cardiovascular dos indivíduos com cancro, a fim de detetar precocemente efeitos cardiotóxicos da terapêutica antineoplásica.

Conclusão

O uso extensivo de agentes quimioterápicos e radioterapia, na prática clínica, tem vindo a gerar uma enorme controvérsia, devido aos seus potenciais efeitos adversos a nível cardiovascular nos doentes oncológicos tratados que sobrevivem. Estes efeitos incluem cardiomiopatia, isquemia, arritmias, hipertensão arterial, doenças pericárdicas e doença tromboembólica. No entanto, não existe um consenso na comunidade médica que permita padronizar a monitorização da função miocárdica nesses doentes, assim como ainda não foram desenvolvidos modelos preditivos precisos que possibilitem estimar esse mesmo risco de toxicidade com maior eficácia.

De uma perspetiva farmacológica e conforme recomendado por muitos especialistas da área, há uma necessidade urgente em compreender os mecanismos responsáveis pela cardiotoxicidade. Uma boa gestão e avaliação do perfil de segurança cardíaco destes doentes são essenciais, sendo necessário um estudo mais rigoroso dos efeitos a longo prazo das várias estratégias terapêuticas. Neste contexto, é cada vez mais importante o estabelecimento de uma parceria dinâmica entre a área da Oncologia e da Cardiologia, de forma a reduzir o risco de mortalidade e melhorar a qualidade de vida destes indivíduos, sem interferir, se possível, no tratamento específico antineoplásico.

Em suma, a cardiotoxicidade induzida por tratamentos antineoplásicos deve ser encarada como um problema multidisciplinar, com uma abordagem que engloba a ciência básica, oncológica e cardiovascular.

Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animais

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Direito à privacidade e consentimento escrito

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Financiamento

Este trabalho foi financiado por Fundos FEDER através do Programa Operacional Fatores de Competitividade – COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia no âmbito do projeto «n.° FCOMP-01-0124-FEDER-011051 (Ref. FCT PTDC/SAU-FCF/100442/2008)», pela Bolsa de Estudo João Porto 2008 e pelos Projetos Pluridisciplinares para Estímulo à Iniciação à Investigação na Universidade do Porto/Santander Totta, edições 2009 e 2010. Carmen Brás-Silva é investigadora ao abrigo Programa Ciência 2008.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado por Fundos FEDER através do Programa Operacional Fatores de Competitividade – COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia no âmbito do projeto «n.° FCOMP-01-0124-FEDER-011051 (Ref. FCT PTDC/SAU-FCF/100442/2008)», pela Bolsa de Estudo João Porto 2008 e pelos Projetos Pluridisciplinares para Estímulo à Iniciação à Investigação na Universidade do Porto/Santander Totta, edições 2009 e 2010. Carmen Brás-Silva é investigadora ao abrigo Programa Ciência 2008.

Bibliografia
[1]
M. Minami,S. Matsumoto,H. Horiuchi
Cardiovascular side-effects of modern cancer therapy
Circ J, 74 (2010), pp. 1779-1786
[2]
E.T. Yeh,C.L. Bickford
Cardiovascular complications of cancer therapy: Incidence, pathogenesis, diagnosis, and management
J Am Coll Cardiol, 53 (2009), pp. 2231-2247 http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2009.02.050
[3]
E. Raschi,V. Vasina,M.G. Ursino
Anticancer drugs and cardiotoxicity: Insights and perspectives in the era of targeted therapy
Pharmacol Ther, 125 (2010), pp. 196-218 http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2009.10.002
[4]
A. Araújo,F. Barata,S. Barroso
Cost of cancer care in Portugal
Acta Med Port, 22 (2009), pp. 525-536
[5]
J. Ferlay,D.M. Parkin,E. Steliarova-Foucher
Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008
Eur J Cancer, 46 (2010), pp. 765-781 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2009.12.014
[6]
P.H. Viale,D.S. Yamamoto
Cardiovascular toxicity associated with cancer treatment
Clin J Oncol Nurs, 12 (2008), pp. 627-638 http://dx.doi.org/10.1188/08.CJON.627-638
[7]
M.S. Ewer,S.M. Ewer
Cardiotoxicity of anticancer treatments: What the cardiologist needs to know
Nat Rev Cardiol, 7 (2010), pp. 564-575 http://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2010.121
[8]
F. López Medrano,A. Sánchez Muñoz,V. Sánchez Sánchez
Cardiotoxicity of 5-fluorouracil: Ischemia or myocardial toxicity?
Rev Clin Esp, 201 (2001), pp. 106-107
[9]
C. Lestuzzi
Neoplastic pericardial disease: Old and current strategies for diagnosis and management
World J Cardiol, 2 (2010), pp. 270-279 http://dx.doi.org/10.4330/wjc.v2.i9.270
[10]
J.T. Barbey,S. Soignet
Prolongation of the QT interval and ventricular tachycardia in patients treated with arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia
Ann Intern Med, 135 (2001), pp. 842-843
[11]
T. Eschenhagen,T. Force,M.S. Ewer
Cardiovascular side effects of cancer therapies: A position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology
Eur J Heart Fail, 13 (2011), pp. 1-10 http://dx.doi.org/10.1093/eurjhf/hfq213
[12]
A. Seidman,C. Hudis,M.K. Pierri
Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience
J Clin Oncol, 20 (2002), pp. 1215-1221 http://dx.doi.org/10.1200/jco.2002.20.5.1215
[13]
A. Albini,G. Pennesi,F. Donatelli
Cardiotoxicity of anticancer drugs: The need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention
J Natl Cancer Inst, 102 (2010), pp. 14-25 http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djp440
[14]
E.A. Lefrak,J. Pitha,S. Rosenheim
A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity
Cancer, 32 (1973), pp. 302-314
[15]
M.S. Ewer,S.M. Lippman
Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: Time to recognize a new entity
J Clin Oncol, 23 (2005), pp. 2900-2902 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.05.827
[16]
M.S. Ewer,M.T. Vooletich,J.B. Durand
Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: New insights based on clinical course and response to medical treatment
J Clin Oncol, 23 (2005), pp. 7820-7826 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.13.300
[17]
M.L. Telli,S.A. Hunt,R.W. Carlson
Trastuzumab-related cardiotoxicity: Calling into question the concept of reversibility
J Clin Oncol, 25 (2007), pp. 3525-3533 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2007.11.0106
[18]
M. Ryberg,D. Nielsen,T. Skovsgaard
Epirubicin cardiotoxicity: An analysis of 469 patients with metastatic breast cancer
J Clin Oncol, 16 (1998), pp. 3502-3508 http://dx.doi.org/10.1200/jco.1998.16.11.3502
[19]
S.E. Lipshultz,S.R. Lipsitz,S.E. Sallan
Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia
J Clin Oncol, 23 (2005), pp. 2629-2636 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.12.121
[20]
G.N. Hortobagyi,D. Frye,A.U. Buzdar
Decreased cardiac toxicity of doxorubicin administered by continuous intravenous infusion in combination chemotherapy for metastatic breast carcinoma
Cancer, 63 (1989), pp. 37-45
[21]
L.C. Kremer,E.C. van Dalen,M. Offringa
Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: Long-term follow-up study
J Clin Oncol, 19 (2001), pp. 191-196 http://dx.doi.org/10.1200/jco.2001.19.1.191
[22]
D.B. Sawyer,X. Peng,B. Chen
Mechanisms of anthracycline cardiac injury: Can we identify strategies for cardioprotection?
Prog Cardiovasc Dis, 53 (2010), pp. 105-113 http://dx.doi.org/10.1016/j.pcad.2010.06.007
[23]
R.D. Olson,P.S. Mushlin
Doxorubicin cardiotoxicity: Analysis of prevailing hypotheses
FASEB J, 4 (1990), pp. 3076-3086
[24]
H. Ito,S.C. Miller,M.E. Billingham
Doxorubicin selectively inhibits muscle gene expression in cardiac muscle cells in vivo and in vitro
Proc Natl Acad Sci U S A, 87 (1990), pp. 4275-4279
[25]
R. Jeyaseelan,C. Poizat,H.Y. Wu
Molecular mechanisms of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Selective suppression of Reiske iron-sulfur protein, ADP/ATP translocase, and phosphofructokinase genes is associated with ATP depletion in rat cardiomyocytes
J Biol Chem, 272 (1997), pp. 5828-5832
[26]
C.C. Lim,C. Zuppinger,X. Guo
Anthracyclines induce calpain-dependent titin proteolysis and necrosis in cardiomyocytes
J Biol Chem, 279 (2004), pp. 8290-8299 http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M308033200
[27]
S. Takahashi,M.A. Denvir,L. Harder
Effects of in vitro and in vivo exposure to doxorubicin (adriamycin) on caffeine-induced Ca2+ release from sarcoplasmic reticulum and contractile protein function in ‘chemically-skinned’ rabbit ventricular trabeculae
Jpn J Pharmacol, 76 (1998), pp. 405-413
[28]
D. Lebrecht,A. Kokkori,U.P. Ketelsen
Tissue-specific mtDNA lesions and radical-associated mitochondrial dysfunction in human hearts exposed to doxorubicin
J Pathol, 207 (2005), pp. 436-444 http://dx.doi.org/10.1002/path.1863
[29]
M. Fu,M. Matoba,Q.M. Liang
Properties of G-protein modulated receptor-adenylyl cyclase system in myocardium of spontaneously hypertensive rats treated with adriamycin
Int J Cardiol, 44 (1994), pp. 9-18
[30]
D.A. Dodd,J.B. Atkinson,R.D. Olson
Doxorubicin cardiomyopathy is associated with a decrease in calcium release channel of the sarcoplasmic reticulum in a chronic rabbit model
J Clin Invest, 91 (1993), pp. 1697-1705 http://dx.doi.org/10.1172/JCI116379
[31]
A. De Angelis,E. Piegari,D. Cappetta
Anthracycline cardiomyopathy is mediated by depletion of the cardiac stem cell pool and is rescued by restoration of progenitor cell function
[32]
A. Mordente,E. Meucci,A. Silvestrini
New developments in anthracycline-induced cardiotoxicity
Curr Med Chem, 16 (2009), pp. 1656-1672
[33]
F. Ganzina
4’-epi-doxorubicin, a new analogue of doxorubicin: A preliminary overview of preclinical and clinical data
Cancer Treat Rev, 10 (1983), pp. 1-22
[34]
F. Ganzina,M.A. Pacciarini,N. di Pietro
Idarubicin (4-demethoxydaunorubicin). A preliminary overview of preclinical and clinical studies
Invest New Drugs, 4 (1986), pp. 85-105
[35]
F. Kratz,A. Warnecke,B. Schmid
Prodrugs of anthracyclines in cancer chemotherapy
Curr Med Chem, 13 (2006), pp. 477-523
[36]
E.C. van Dalen,E.M. Michiels,H.N. Caron
Different anthracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients
Cochrane Database Syst Rev, (2010), pp. CD005006
[37]
H. Cortés-Funes,C. Coronado
Role of anthracyclines in the era of targeted therapy
Cardiovasc Toxicol, 7 (2007), pp. 56-60 http://dx.doi.org/10.1007/s12012-007-0015-3
[38]
M. Slingerland,H.J. Guchelaar,H. Gelderblom
Liposomal drug formulations in cancer therapy: 15 years along the road
Drug Discov Today, 17 (2012), pp. 160-166 http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2011.09.015
[39]
S.A. Abraham,D.N. Waterhouse,L.D. Mayer
The liposomal formulation of doxorubicin
Methods Enzymol, 391 (2005), pp. 71-97 http://dx.doi.org/10.1016/S0076-6879(05)91004-5
[40]
C. Sessa,O. Valota,C. Geroni
Ongoing phase I and II studies of novel anthracyclines
Cardiovasc Toxicol, 7 (2007), pp. 75-79 http://dx.doi.org/10.1007/s12012-007-0010-8
[41]
K.A. Wouters,L.C. Kremer,T.L. Miller
Protecting against anthracycline-induced myocardial damage: A review of the most promising strategies
Br J Haematol, 131 (2005), pp. 561-578 http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05759.x
[42]
C. Myers,R. Bonow,S. Palmeri
A randomized controlled trial assessing the prevention of doxorubicin cardiomyopathy by N-acetylcysteine
Semin Oncol, 10 (1983), pp. 53-55
[43]
E.J. Ladas,J.S. Jacobson,D.D. Kennedy
Antioxidants and cancer therapy: A systematic review
J Clin Oncol, 22 (2004), pp. 517-528 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2004.03.086
[44]
L.M. Schuchter,M.L. Hensley,N.J. Meropol
2002 update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology
J Clin Oncol, 20 (2002), pp. 2895-2903 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2002.04.178
[45]
S.M. Swain
Adult multicenter trials using dexrazoxane to protect against cardiac toxicity
Semin Oncol, 25 (1998), pp. 43-47
[46]
M. Martin,F.J. Esteva,E. Alba
Minimizing cardiotoxicity while optimizing treatment efficacy with trastuzumab: Review and expert recommendations
[47]
S.M. Swain,F.S. Whaley,M.C. Gerber
Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy
J Clin Oncol, 15 (1997), pp. 1333-1340 http://dx.doi.org/10.1200/jco.1997.15.4.1333
[48]
M.J. Piccart-Gebhart,M. Procter,B. Leyland-Jones
Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer
N Engl J Med, 353 (2005), pp. 1659-1672 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa052306
[49]
C. Serrano,J. Cortés,L. de Mattos-Arruda
Trastuzumab-related cardiotoxicity in the elderly: A role for cardiovascular risk factors
Ann Oncol, 23 (2011), pp. 897-902 http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdr348
[50]
K.F. Lee,H. Simon,H. Chen
Requirement for neuregulin receptor erbB2 in neural and cardiac development
Nature, 378 (1995), pp. 394-398 http://dx.doi.org/10.1038/378394a0
[51]
Y.Y. Zhao,D.R. Sawyer,R.R. Baliga
Neuregulins promote survival and growth of cardiac myocytes. Persistence of ErbB2 and ErbB4 expression in neonatal and adult ventricular myocytes
J Biol Chem, 273 (1998), pp. 10261-10269
[52]
C. Ozcelik,B. Erdmann,B. Pilz
Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy
Proc Natl Acad Sci U S A, 99 (2002), pp. 8880-8885 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.122249299
[53]
S.A. Crone,Y.Y. Zhao,L. Fan
ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy
Nat Med, 8 (2002), pp. 459-465 http://dx.doi.org/10.1038/nm0502-459
[54]
K. Lemmens,K. Doggen,G.W. de Keulenaer
Role of neuregulin-1/ErbB signaling in cardiovascular physiology and disease: Implications for therapy of heart failure
[55]
P.J. Perik,E.G. de Vries,J.A. Gietema
Serum HER2 levels are increased in patients with chronic heart failure
Eur J Heart Fail, 9 (2007), pp. 173-177 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejheart.2006.05.010
[56]
A. Jabbour,C.S. Hayward,A.M. Keogh
Parenteral administration of recombinant human neuregulin-1 to patients with stable chronic heart failure produces favourable acute and chronic haemodynamic responses
Eur J Heart Fail, 13 (2011), pp. 83-92 http://dx.doi.org/10.1093/eurjhf/hfq152
[57]
S. Di Cosimo
Heart to heart with trastuzumab: A review on cardiac toxicity
Target Oncol, 6 (2011), pp. 189-195 http://dx.doi.org/10.1007/s11523-011-0203-8
[58]
C.E. Geyer,J. Forster,D. Lindquist
Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer
N Engl J Med, 355 (2006), pp. 2733-2743 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa064320
[59]
M.X. Sliwkowski,J.A. Lofgren,G.D. Lewis
Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastuzumab (Herceptin)
Semin Oncol, 26 (1999), pp. 60-70
[60]
S.A. Shell,L. Lyass,P.B. Trusk
Activation of AMPK is necessary for killing cancer cells and sparing cardiac cells
Cell Cycle, 7 (2008), pp. 1769-1775 http://dx.doi.org/10.4161/cc.7.12.6016
[61]
N.L. Spector,Y. Yarden,B. Smith
Activation of AMP-activated protein kinase by human EGF receptor 2/EGF receptor tyrosine kinase inhibitor protects cardiac cells
Proc Natl Acad Sci U S A, 104 (2007), pp. 10607-10612 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0701286104
[62]
A. Albini,E. Cesana,F. Donatelli
Cardio-oncology in targeting the HER receptor family: The puzzle of different cardiotoxicities of HER2 inhibitors
Future Cardiol, 7 (2011), pp. 693-704 http://dx.doi.org/10.2217/fca.11.54
[63]
H. Nakagami,M. Takemoto,J.K. Liao
NADPH oxidase-derived superoxide anion mediates angiotensin II-induced cardiac hypertrophy
J Mol Cell Cardiol, 35 (2003), pp. 851-859
[64]
D. Cardinale,A. Colombo,M.T. Sandri
Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition
Circulation, 114 (2006), pp. 2474-2481 http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.635144
[65]
C.A. Lemarié,P. Paradis,E.L. Schiffrin
New insights on signaling cascades induced by cross-talk between angiotensin II and aldosterone
J Mol Med (Berl), 86 (2008), pp. 673-678
[66]
M. Zeglinski,A. Ludke,D.S. Jassal
Trastuzumab-induced cardiac dysfunction: A ‘dual-hit’
Exp Clin Cardiol, 16 (2011), pp. 70-74
[67]
N. Robert,B. Leyland-Jones,L. Asmar
Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer
J Clin Oncol, 24 (2006), pp. 2786-2792 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.04.1764
[68]
S. Glück,E.F. McKenna Jr.,M. Royce
XeNA: Capecitabine plus docetaxel, with or without trastuzumab, as preoperative therapy for early breast cancer
Int J Med Sci, 5 (2008), pp. 341-346
[69]
A.B. Castrellon,S. Glück
Adjuvant therapy for HER2 positive breast cancer: Are anthracyclines still necessary?
Clin Adv Hematol Oncol, 6 (2008), pp. 666-672
[70]
R.V. Chari
Targeted cancer therapy: Conferring specificity to cytotoxic drugs
Acc Chem Res, 41 (2008), pp. 98-107 http://dx.doi.org/10.1021/ar700108g
[71]
G.D. Lewis Phillips,G. Li,D.L. Dugger
Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate
Cancer Res, 68 (2008), pp. 9280-9290 http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1776
[72]
H.A. Burris 3rd,H.S. Rugo,S.J. Vukelja
Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy
J Clin Oncol, 29 (2011), pp. 398-405 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2010.29.5865
[73]
H. Joensuu,P.L. Kellokumpu-Lehtinen,P. Bono
Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer
N Engl J Med, 354 (2006), pp. 809-820 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa053028
[74]
H.B. Muss,A.D. Thor,D.A. Berry
C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer
N Engl J Med, 330 (1994), pp. 1260-1266 http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199405053301802
[75]
A. Di Leo,D. Gancberg,D. Larsimont
HER-2 amplification and topoisomerase IIalpha gene aberrations as predictive markers in node-positive breast cancer patients randomly treated either with an anthracycline-based therapy or with cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil
Clin Cancer Res, 8 (2002), pp. 1107-1116
[76]
K. Villman,J. Sjöström,R. Heikkilä
TOP2A and HER2 gene amplification as predictors of response to anthracycline treatment in breast cancer
Acta Oncol, 45 (2006), pp. 590-596 http://dx.doi.org/10.1080/02841860500543182
[77]
J.M. Bartlett,A. Munro,D.A. Cameron
Type 1 receptor tyrosine kinase profiles identify patients with enhanced benefit from anthracyclines in the BR9601 adjuvant breast cancer chemotherapy trial
J Clin Oncol, 26 (2008), pp. 5027-5035 http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2007.14.6597
[78]
J.L. Anderson,C.D. Adams,E.M. Antman
ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine
Circulation, 116 (2007), pp. e148-e304 http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.181940
[79]
E.T. Yeh,A.T. Tong,D.J. Lenihan
Cardiovascular complications of cancer therapy: Diagnosis, pathogenesis, and management
[80]
C. Kosmas,M.S. Kallistratos,P. Kopterides
Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules of administration: A prospective study
J Cancer Res Clin Oncol, 134 (2008), pp. 75-82 http://dx.doi.org/10.1007/s00432-007-0250-9
[81]
F.A. Scappaticci,J.R. Skillings,S.N. Holden
Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab
J Natl Cancer Inst, 99 (2007), pp. 1232-1239 http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djm086
[82]
A. Zambelli,M.G. della Porta,E. Eleuteri
Predicting and preventing cardiotoxicity in the era of breast cancer targeted therapies. Novel molecular tools for clinical issues
[83]
M. Guglin,M. Aljayeh,S. Saiyad
Introducing a new entity: Chemotherapy-induced arrhythmia
Europace, 11 (2009), pp. 1579-1586 http://dx.doi.org/10.1093/europace/eup300
[84]
M. Onaitis,T. D’Amico,Y. Zhao
Risk factors for atrial fibrillation after lung cancer surgery: Analysis of the Society of Thoracic Surgeons general thoracic surgery database
Ann Thorac Surg, 90 (2010), pp. 368-374 http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2010.03.100
[85]
H. Izzedine,S. Ederhy,F. Goldwasser
Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients
Ann Oncol, 20 (2009), pp. 807-815 http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdn713
[86]
M. Scartozzi,E. Galizia,S. Chiorrini
Arterial hypertension correlates with clinical outcome in colorectal cancer patients treated with first-line bevacizumab
Ann Oncol, 20 (2009), pp. 227-230 http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdn637
[87]
A.A. Khorana,C.W. Francis,E. Culakova
Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy
J Thromb Haemost, 5 (2007), pp. 632-634 http://dx.doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02374.x
[88]
F. Rodeghiero,F. Elice
Thalidomide and thrombosis
Pathophysiol Haemost Thromb, 33 (2003), pp. 15-18 http://dx.doi.org/73282
[89]
J. Hirsh
Risk of thrombosis with lenalidomide and its prevention with aspirin
Chest, 131 (2007), pp. 275-277 http://dx.doi.org/10.1378/chest.06-2360
[90]
S.R. Deitcher,M.P. Gomes
The risk of venous thromboembolic disease associated with adjuvant hormone therapy for breast carcinoma: a systematic review
Cancer, 101 (2004), pp. 439-449 http://dx.doi.org/10.1002/cncr.20347
[91]
M.S. Ewer,S. Glück
A woman's heart: the impact of adjuvant endocrine therapy on cardiovascular health
Cancer, 115 (2009), pp. 1813-1826 http://dx.doi.org/10.1002/cncr.24219
[92]
S.W. Yusuf,S. Sami,I.N. Daher
Radiation-induced heart disease: A clinical update
Cardiol Res Pract, 2011 (2011), pp. 317659 http://dx.doi.org/10.4061/2011/317659
[93]
J.P. Veinot,W.D. Edwards
Pathology of radiation-induced heart disease: A surgical and autopsy study of 27 cases
Hum Pathol, 27 (1996), pp. 766-773
[94]
S.L. Hancock,M.A. Tucker,R.T. Hoppe
Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease
JAMA, 270 (1993), pp. 1949-1955
[95]
R. Kettenhofen,H. Bohlen
Preclinical assessment of cardiac toxicity
Drug Discov Today, 13 (2008), pp. 702-707 http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.011
[96]
T.P. Barros,W.K. Alderton,H.M. Reynolds
Zebrafish: An emerging technology for in vivo pharmacological assessment to identify potential safety liabilities in early drug discovery
Br J Pharmacol, 154 (2008), pp. 1400-1413 http://dx.doi.org/10.1038/bjp.2008.249
[97]
S.M. Shankar,N. Marina,M.M. Hudson
Monitoring for cardiovascular disease in survivors of childhood cancer: Report from the Cardiovascular Disease Task Force of the Children's Oncology Group
Pediatrics, 121 (2008), pp. e387-e396 http://dx.doi.org/10.1542/peds.2007-0575
[98]
B.H. Trachtenberg,D.C. Landy,V.I. Franco
Anthracycline-associated cardiotoxicity in survivors of childhood cancer
Pediatr Cardiol, 32 (2011), pp. 342-353 http://dx.doi.org/10.1007/s00246-010-9878-3
[99]
R. Altena,P.J. Perik,D.J. van Veldhuisen
Cardiovascular toxicity caused by cancer treatment: Strategies for early detection
Lancet Oncol, 10 (2009), pp. 391-399 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70042-7
[100]
S.J. Lester,A.J. Tajik,R.A. Nishimura
Unlocking the mysteries of diastolic function: Deciphering the Rosetta Stone 10 years later
J Am Coll Cardiol, 51 (2008), pp. 679-689 http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2007.09.061
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